XII Congreso de la SEOM Barcelona, 21-23 de Octubre de 2009 Características y evolución clínica de los pacientes con CPNM portadores de la mutación de EGFR en progresión tras respuesta inicial a erlotinib Teresa Morán Bueno1, Manuel Dómine2, RamónPalmero3, Adelaida García Velasco4, Guillermo Alonso5, Pilar Lianes6, Montserrat Domenech7, Andrés F Cardona1, Mónica Boitia1, Rafael Rosell1 1 Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona. 2Fundación Jiménez Díaz, Madrid. 3Hospital Duran i Reynalds, Barcelona. 4Hospital Dr Trueta, Gerona. 5Hospital Juan Canalejo, La Coruña 6Hospital de Mataró, Barcelona. 7Althaia, Manresa (*)En esta sesión presentaré, en nombre del GECP y de todos los investigadores que han incluido casos en la Base de Datos Nacional para el despistaje de las mutaciones de EGFR, los datos del subanálisis de características y evolución clínica de los pacientes portadores de las mutaciones en progresión tras respuesta inicial a erlotinib. XII Congreso de la SEOM Barcelona, 21-23 de Octubre de 2009

Introducción (I) 2004: Tres grupos identifican la presencia de mutaciones somáticas en el dominio tirosín-quinasa de EGFR en pacientes con CPNM Mayor incidencia de estas mutaciones en Asia (40%) respecto a EEUU y Europa (10-20%) Quimioterapia: TR 20-35% y SG 10-12 meses en pacientes con CPNM avanzado. ITQ en pacientes portadores de mutaciones de EGFR: TR 25-83% y SG 15-27 meses. Diferencias en resultados entre los diferentes estudios son atribiubles a: Análisis restrospectivo Diferencias en las características de los pacientes Método de detección de las mutaciones Condiciones de las muestras de tumores Recordar que en 2004 se publicaron tres estudios seminales en que se identifican la presencia de las mutaciones en el dominio TQ de EGFR en pacientes con CPNM como marcador de respuesta a ITQ Estas mutaciones se presentan con mayor incidencia en población asiática, en sexo femenino, en histología de no escamoso y en ausencia de tabaquismo previo. -En pacientes con CPNM avanzado las expectativas del tratamiento con QT convencional son una TR de entre 20-35% y una medaina de SG de 10 a 12 meses -Sin embargo, en pacientes con CP avanzado portadores de las mutaciones de EGFR están reportados datos de respuesta a ITQ de entre 25-83% con una mediana de SG que superan los 20 meses. Las diferencias en los resultados de los diferentes análisis pueden ser atribuibles : -al carácter retrospectivo de los mismos - A la variabilidad en las características de los pacientes -al método de detección de las mutaciones -o a las condiciones de conservación de las muestras de los tumores

Introducción (II) Análisis de mutaciones de EGFR y respuesta a ITQ como tratamiento inicial en pacientes con CNMP avanzado Los estudios prospectivos en pacientes portadores de la mutaciones de EGFR tratados con ITQ muestran los siguientes resultados: Una Tasa de Respuesta de entre el 63 y el 80% Una Tasa de Respuesta superior en pacientes portadores de la del 19 Una SLP que oscila entre 8 y 14 meses y una SG entre los 15 y los 27 meses

Mecanismos de resistencia adquirida a ITQ EGFR T790M (~50% de casos) Amplificación de MET (10-20% de casos) Sensibilidad a ITQ Resistencia a ITQ Resistencia a ITQ EGFR EGFR T790M EGFR MET ITQ ITQ ITQ X X PI-3K ERK STAT ERK STAT ERK STAT PI-3K PI-3K A pesar de estos resultados prometedores, los pacientes acaban desarrollando resistencia a los ITQ de primera generación. La presencia de la mutación secundaria en el exon 20 (posición 790) se ha detectado en aproximadamente el 50% de los casos con resistencia adquirida a ITQ. Esta mutación se detecta en una % menor desde el inicio y es responsable de la resistencia primaria a ITQ de primera generación. Existen mecanismos adicionales que justifican la resistencia adquirida a ITQ como la amplificación del protonocogen MET, que ocurre en 10-20% de los casos y que induce una activación de la supervivencia tumoral mediada por la activación de PI3K-AKT (fosfatidilinositol 3K-AKT) Se han involucrado otros mecanismos en la resistencia a ITQ como la presencia de nuevas mutaciones, la implicación de la vía de receptor tipo 1 de la Insulina y la sobreexpresión de IL6 entre otros. Muerte celular p-AKT p-AKT Otros mecanismos de resistencia Nuevas mutaciones (D761Y) Vía de IGFR-1 IL-6 Erb3 HSP90 SMO/ GLI1 HEF1 Supervivencia células tumorales

Potenciales implicaciones terapéuticas T790M: Inhibidor irreversible de TQ T790M y MET combinación de fármacos Amplificación de MET: inhibidor de MET Otras causas de resistencia: Inhibidor de HSP90 más ITQ Dasatinib más ITQ Quimioterapia más ITQ Cetuximab más ITQ Inhibidor de IGFR1 más ITQ El mejor conocimiento de los diferentes mecanismos de resistencia a ITQ en la población de pacientes mutados tiene potenciales implicaciones terapéuticas. De este modo en pacientes portadores de la mutación de resistencia en la posición T790M del exón 20 pueden ser de especial utilidad los inhibidores irreversibles de TQ; si el mecanismo es la amplificación de MET los inhibidores de MET deben ser considerados. Hay que contemplar la opción de combinación de fármacos en caso de resistencia por mecanismos combinados (pe con combinación de ITQ irreversibles + Inhibidores de MET) Para revertir otros posibles mecanismos de resistencia hay que considerar potenciales estrategias terapéuticas, como son la combinación de ITQ con: Inhibidor de HSP90 Dasatinib Quimioterapia Cetuximab Inhibidor de IGFR1

Pacientes y Métodos Población total (Cribado de las mutaciones de EGFR) N=2105 Pacientes con mutaciones de EGFR N=350 138 iniciaron tratamiento sin esperar resultado del análisis 18 fallecidos antes de iniciar tratamiento con erlotinib 23 por decisión de médico/ paciente Pacientes no elegibles para tratamiento con erlotinib* N=54 Pacientes elegibles para tratamiento con erlotinib N=296 *datos incompletos Pacientes con suero disponible para análisis de mutaciones gen EGFR en suero N=164 Patientes que no recibieron tratamiento con erlotinib1 N=79 Pacientes tratados con erlotinib N=217 Como se ha presentado en una sesión previa, de 2105 casos evaluados en la base de datos nacional para el despistaje de las mutaciones de EGFR, 350 resultaron mutados, de ellos 217 pacientes recibieron tratamiento con erlotinib y fueron evaluables para el análisis de SLP y SG. El objetivo de este subanálisis es describir las características y la evolución clínica de 55 pacientes de los que se tienen los datos de seguimiento completo de los tratamientos adicionales tras progresión a erlotinib. Pacientes con mutación de EGFR en suero N=97 Pacientes evaluablespara respuesta N=197 Pacientes evaluables para SLP y SG N=217 Objetivo del subanálisis: Describir las carácterísticas clínicas y la evolución a tratamientos adicionales en 55 pacientes portadores de mutaciones de EGFR tras progresión a erlotinib. Pacientes evaluables tras progresión a Erlotinib N= 55

Características de los pacientes La mediana de edad de los 55 pacientes incluidos en el análisis fue de 59 años El 66% fueron mujeres y el 34% varones El total de los pacientes fue de raza caucásica El 94% fueron nunca fumadores y un 6% ex fumadores El 64% de los pacientes tenía un estado general igual o menor a 2 en la escala del ECOG Respecto a la histología: 54 pacientes fueron portadores de adenocarcinoma y 1 paciente de CCG La del de exón 19 fue la mutación más frecuente; detectada en el 65% de los casos en tejido y 41% en suero. La mutación puntual en el exon 21 se encontró en un 35% de los casos en tejido y en un 30% en suero. Las localizaciones más frecuentes de metástasis fueron en pulmón, hueso e hígado (71%, 38% y 18% respectivamente) 20 pts ( El 36%) recibió tratamiento con erlotinib en primera línea 35 pts (El 64%) recibió tratamiento con erlotinib en segunda línea. La TR a erlotinib fue del 78% y la mediana de SLP de 11.2 meses independientemente de la línea de tratamiento en que los pacientes recibieron el tratamiento con erlotinib Respecto a los tratamientos adicionales tras progresión a erlotinib 27 pts (El 49%) recibió QT basada en platino 8 pts (El 14.5%) recibió erlotinib en combinación con otro agente tal como BVZ, fulvestrán y vorinostat 14 pts (El 25.5%) recibió quimioterapia monoagente 6 pts (Un 11%) recibió tratamiento con un inhibidor irreversible de TQ (HKI-272) en régimen de ensayo clínico. Los resultados globales de estos tratamientos sucesivos a erlotinib fueron los siguientes: TRG 33% (1RC+ 9 RP) Tasa de beneficio clínico 58% (1RC+9 RP + 22 EE)

Resultados: Evolución clínica en pacientes portadores de mutaciones de EGFR con progresión tras respuesta inicial a erlotinib (SLADB) Tiempo a la progresión Supervivencia Mediana de SLP desde la progresión a erlotinib y con tratamiento posterior fue de 8 meses. La mediana de SG desde el momento de inclusión en la base de datos fue de 27 meses Mediana 8 meses (4.1-11.8) Tiempo a la progresión (tras progresión a erlotinib) Mediana 27 meses (22.9-31.1) Supervivencia desde inclusión en el estudio (SLADB)

Resultados: Evolución clínica en pacientes portadores de mutaciones de EGFR con progresión tras respuesta inicial a erlotinib (SLADB) de acuerdo al tipo de mutación Tiempo a la progresión Supervivencia No se encontraron diferencias en las medianas de SLP y SG de acuerdo al tipo de mutación N Mediana IC 95% p 19 35 8 5.2-10.8 0.63 21 18 11 3.7-18.3 N Mediana IC 95% p 19 35 26 21.8-30.2 0.58 21 18 29 21.8-36.2

Resultados: Evolución clínica en pacientes portadores de mutaciones de EGFR con progresión tras respuesta inicial a erlotinib (SLADB) de acuerdo al sexo Tiempo a la progresión Supervivencia No se encontraron diferencias en las medianas de SLP de acuerdo al sexo de los pacientes. Las mujeres presentaron una tendencia a una mediana de SG superior a los varones de 29 frente a 23 meses, respectivamente. N Mediana IC 95% p Mujeres 35 11 5.8-16.2 0.10 Varones 18 6 2.5-9.4 N Mediana IC 95% p Mujeres 35 29 26.2-31.8 0.05 Varones 18 23 16.4-29.6

Resultados: Evolución clínica en pacientes portadores de mutaciones de EGFR con progresión tras respuesta inicial a erlotinib (SLADB) de acuerdo a la toxicidad cutánea Tiempo a la progresión Supervivencia No se encontraron diferencias en las medianas de SLP y SG de acuerdo al grado de toxicidad cutánea que presentaron los pacientes durante el tratamiento con erlotinib. N Mediana IC 95% p <2 25 11 5.7-16.3 0.16 2 28 6 1.1-10.9 N Mediana IC 95% p <2 25 27 - 0.12 2 28 26 14.8-37.2

Conclusiones Los pacientes portadores de mutaciones de EGFR tienen una enfermedad con un comportamiento biológico diferente tras progresión a erlotinib Selección de estrategia terapéutica de acuerdo a mecanismo de resistencia Estudios clínicos específicos (QT; Terapias dirigidas…) son esenciales en esta población de pacientes Los inhibidores irreversibles de TQ constituyen un grupo terapéutico prometedor en estos pacientes El GECP ha diseñado estudios específicos de combinación de terapias dirigidas tras progresión a erlotinib en pacientes con CPNM portadores de las mutaciones de EGFR ESTUDIO TARZO (TARCEVA y VORINOSTAT) ESTUDIO BI 1200.71 (TOVOK y SIROLIMUS) Este subanálisis subraya el comportamiento biológicamente diferente de los pacientes con CPNM portadores de las mutaciones de EGFR con una tasa de respuesta en primera, segunda y líneas sucesivas de tratamiento y unas mediana de SLP y SG claramente diferenciada de los pacientes no mutados. Los resultados de respuesta y supervivencia no parecen influenciados por diferentes variables clínicas a exc de una tendencia favorable del sexo femenino en la SG El mejor conocimiento de los mecanismos de resistencia a los ITQ de primera generación tiene implicaciones en la selección de estrategias terapéuticas posteriores en este subgrupo de pacientes Son necesarios estudios clínicos (de quimioterapia y terapias dirigidas) específicamente diseñados para esta población de pts Los Inhibidores irreversibles TQ constituyen una grupo terapéutico prometedor Para concluir, recordar que El GECP ha diseñado y están en marcha en la actualidad estudios específicos de combinación de fármacos tras progresión a erlotinib en pacientes con CNMP portadores de las mutaciones de EGFR: El Estudio TARZO (estudio fase I/ II de combinación de tarceva y vorinostat) y el estudio BI 1200. 71 (estudio fase IB de combinación de TOVOK y sirolimus) GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN.