Agustí Barnadas Molins ¿Siguen siendo las antraciclinas necesarias para el tratamiento del cáncer de mama? CONCLUSIONES Agustí Barnadas Molins Barcelona

Las antraciclinas como…………

Las antraciclinas como generadoras de…

Efectos positivos de las antraciclinas Beneficio global: Reducción riesgo recidiva respecto CMF: 3% Reducción riesgo de muerte respecto CMF:4,3% Mayor beneficio en mujeres < 50a EBCTCG Lancet 2005; 365:1687

Efectos negativos de las antraciclinas Toxicidad cardiaca: Aguda Tardía Mielotoxicidad Anemia Neutropenia Toxicidad emetógena Mucositis Riesgo inducción segundas neoplasias: Leucemias Síndromes mielodisplásicos

Aspectos cuestionables de los estudios con antaciclinas EBCTCG Lancet 2005; 365:1687

Aspectos cuestionables de los estudios con antraciclinas Estudios incluidos en el meta-análisis no son homogéneos Dosis Número de ciclos ¿Cuál de los esquemas es el estándar? Reducciones de dosis – intensidad de dosis ¿Cuáles son las pacientes que más se benefician? ¿Disponemos de variables predictivas de respuesta/efecto?

¿Evidencias para poder obviar las antraciclinas? Estudios aleatorizados con taxanos sin antraciclinas HER2 +/- US Oncology 9735 Adriamicina-ciclofosfamida (AC) x 4 Docetaxel-ciclofosfamida (AT) x 4 HER2 positivos BCIRG 006 Adriamicina-ciclofosfamida x 4 ---- docetaxel x 4 (AC-T) Adriamicina-ciclofosfamida x 4 ---- docetaxel x 4 + trastuzumab (AC-TH) Docetaxel-sales de platino x 6 + trastuzumab (TCH)

US Oncology 9735 Objetivo primario: ILE Objetivo secundario: SV Jones S, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1177-1183

Year From Randomization BCIRG 006 HER-2+: adyuvancia con trastuzumab Efecto rama TCH 1.0 93% 0.9 87% 92% 83% TCH 87% 86% 0.8 82% 81% Disease Free (%) 77% 0.7 Patients Events 0.6 1073 192 AC → T 1074 128 AC → TH HR (AC → TH vs AC → T): 0.61 (0.48;0.76; P < .0001) 1075 142 TCH HR (TCH vs AC → T): 0.67 (0.54;0.83; P = .0003) 0.5 1 2 3 4 5 Year From Randomization Slamon D, et al. SABCS 2006. Abstract 52.

Reflexiones referentes al estudio US Oncology 9735 ¿Se puede considerar un esquema estándar y óptimo 4 ciclos de AC? El esquema AC demostró ser equivalente a CMF x 6 estudio NSABP B-15 Los esquemas FEC/FAC o secuenciales ADR—CMF han demostrado superioridad a CMF Los esquemas secuenciales de antraciclinas y taxanos han mostrado ser superiores a ACx 4 en el tratamiento primario y en la adyuvancia ¿Tenemos bien definida la dosis óptima de adriamicina? ¿Son suficientes 4 ciclos de AT?

Estudios pendientes de publicación….. BIG 02-98 Tratamiento secuencial Dox (75 mg/m2) Docetaxel (100 mg/m2) Concomitante Dox (50 mg/m2) Docetaxel (75 mg/m2) BCIRG-005 TAC vs AC Docetaxel Población G+ HER-2 negativo

Papel de la Topoisomerasa II-alfa ¿otros? ¿Disponemos de Marcadores moleculares para la selección de tratamiento? Papel del HER-2 Papel de la Topoisomerasa II-alfa ¿otros?

Estudio MA.5- Impacto amplificación HER-2 HER-2 amplificado DFS SV Pritchard K, NEJM 2006

Estudio MA.5- Impacto amplificación HER-2 HER-2 amplificado HER-2 NO amplificado DFS SV Pritchard K, NEJM 2006

Metaanálisis impacto HER-2 adyuvancia Riesgo de muerte Gennari A, et al JNCI, 2008

HER-2 predicción efecto de la dosis de antraciclinas Estudio CALGB 8541 Harris L, et al. J Clin Oncol 2009; 3430-3436

Papel de paclitaxel en adyuvancia: Estudio CALGB 9344 Pacientes con cáncer de mama con afectación ganglionar Ciclofosfamida 600/m2 Adriamicina 60,75,90 mg/m2 Paclitaxel 175 mg/m2 Objetivo primario: Intervalo libre de enfermedad

Her-2 y taxanos Estudio CALG 9344 HER2- RH+ HER-2+ HER-2+ RH- RH+ Hayes D, et al. NEJM 2007;357:1946

Estudio GEICAM 9906 Pacientes con afectación ganglionar + TMX en RH+ Fluorouracilo 500 mg/m2 Epirubicina 90 mg/m2 Ciclofosfamida 500 mg/m2 + TMX en RH+ Paclitaxel 100 mg/m2/sem x8 Inclusión de 1850 pacientes Martin M, et al JNCI, 2008

Estudio GEICAM 9906 – impacto de HER-2 HER2-positive, N=188 HER2-negative, N=740 Máximo beneficio en Tumores triple negativo Martin M, et al JNCI, 2008

Estudio PACS 01 + TMX en RH+ Fluorouracilo 500 mg/m2 Epirubicina 100 mg/m2 Ciclofosfamida 500 mg/m2 Docetaxel 100 mg/m2 + TMX en RH+ Inclusión de 1999 pacientes Roche H, et al J Clin Oncol 2006; 24: 5381-5387

Estudio PACS-01 análisis retrospectivo variables predictivas Penault-LLorca F, et al J Clin Oncol 2009; 27:2809-2815

Topoisomerasa-II alfa

HER2 and Topo IIα in BCIRG 006 2990 of 3222 patients analyzed 17 q 12 17 q 21.1 17 q 21.2 HER2 Core region Topo IIα region N = 2990 Topo IIα non- coamplified 1788 pts (60%) 145 pts (5%) Coamplified 1057 pts (35%) Most recent analysis Normal Amplified Deletion Slamon D, et al. SABCS 2006. Abstract 52.

Year From Randomization DFS Non-coamplified Topo IIα by Arm: BCIRG 006 Second Interim Analysis 83% 91% 90% 78% 85% 84% 71% 81% Disease Free (%) 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1 2 3 4 5 Year From Randomization Patients Events 643 146 642 87 618 92 AC → T AC → TH P < .001 TCH P < .001 Slamon D, et al. SABCS 2006. Abstract 52.

Year From Randomization DFS Coamplified Topo IIα by Arm: BCIRG 006 Second Interim Analysis 95% 87% 89% 85% 83% 92% 94% Disease Free (%) 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1 2 3 4 5 Year From Randomization Patients Events 328 42 357 35 359 AC → T AC → TH P < .336 TCH P < .648 Slamon D, et al. SABCS 2006. Abstract 52.

Alteraciones Topo-II alfa y HER-2 Estudio CALGB 8541 Amplificación Deleción HER-2 n=141 117 (19%) 18 (3%) Topo-II n=110 41 (7%) 69 (11%) Harris L, et al J Clin Oncol 2009; 27: 3430-3436.

Coincidencias Topo-II/HER-2 Estudio CALGB 8541 n= 624 HER-2 amplificado HER-2 no amplificado HER-2 deleción Topo-II amplificada N=41 39 2 Topo-II deleccionada n=61 30 22 17 33% de todos los casos HER-2 + Harris L, et al J Clin Oncol 2009; 27: 3430-3436.

Correlación Topo-II y HER-2 Estudio SWOG S9313 n=1729 Amplificación Deleción Total HER-2 N=1483 279 (18,8%) 24 (1,6%) 303 (20,4%) Topo-II N=1626 65* (4%) 88 (5,4%) 153 (9,4%) *Todos los casos menos uno tenían amplificación de HER-2 Tubbs R, et al. J Clin Oncol 2009; 27:

Estudio CALGB 8541 Efecto Topo-II en DFS Harris L, et al J Clin Oncol 2009; 27: 3430-3436.

Estudio S9313 – Efecto Topo-II Tubbs R, et al. J Clin Oncol 2009; 27:

Relación HER-2/Topo-II A pesar de hallarse en el mismo cromosoma, la amplificación de Topo-II se asocia con amplificación de HER-2 en un 30% de casos. La amplificación de Topo-II no permite distinguir un mayor beneficio de la administración de antraciclinas, ni del incremento de la dosis de las mismas En los casos HER-2, la presencia de amplificación de Topo-II sugiere que el beneficio podría obtenerse, únicamente con antraciclinas sin trastuzumab, o por el contrario con trastuzumab sin antraciclinas No existen estudios prospectivos que estratifiquen a las pacientes según estas variables No disponemos de un marcador molecular que permita individualizar el tratamiento con antraciclinas

¿Siguen siendo las antraciclinas necesarias para el tratamiento del cáncer de mama? A la espera de los estudios que están en marcha, en especial US Oncology TCx6 vs TAC x 6, se deberá continuar recomendando la administración de antraciclinas en la adyuvancia En casos seleccionados y para minimizar el riesgo de toxicidad cardiaca es posible evitar las antraciclinas, utilizando esquemas como el TC pero hasta el momento solo se dispone de evidencia con la administración de 4 ciclos Segundas neoplasias FEVI en el límite inferior de la normalidad RDT previa Pacientes con edad superior a 65 años? En los casos HER-2 positivo y sin amplificación de Topo-II se podría evitar la antraciclina, y utilizar el esquema TCH con igual eficacia. En este esquema el trastuzumab se administra desde el principio del tratamiento. No obstante, el estudio BCIRG006 no planteó la comparación AC-TH vs TCH No se dispone de ningún marcador predictivo de respuesta para seleccionar de forma conveniente a las enfermas

Duelo de Titanes

¿ANTRACICLINAS SI? ¿ANTRACICLINAS NO? En las pacientes en las que estén justificadas deberemos continuar administrándolas ¿ANTRACICLINAS NO?