Tumores pulmonares en pacientes pediátricos J. Carlos Manivel Universidad de Minnesota

Biopsias y resecciones pulmonares en pacientes pediátricos, Univ MN Neumonía crónica inespecífica 32% Tumores/pseudotumores 15% Neumonía por pneumocistis 8% Sin cambios patológicos 8% Daño alveolar difuso 7% Neumonía micótica/CMV 6% Bronquiectasias 5% Displasia broncopulmonar 3.5%

Tumores pulmonares en pacientes pediátricos 230 casos - Hartman 83 Benignos 1/3 (n=79) Pseudot inflamat 45 Hamartoma 15 Tumor neurogen 9 Leiomioma 6 Adenoma mucoso 2 Tum cels granular 2 Malignos 2/3 (n=151) “Adenoma bronq” 65 Carcinoma bronc 47 Blastoma pulmon 14 Leiomiosarcoma 9 Rabdomiosarcoma 6 Hemangiopericit 3 Linfoma 3 Teratoma/otro 4

(Mal llamados) “Adenomas bronquiales” Carcinoide Carcinoma mucoepidermoide Carcinoma adenoideo quístico

Pseudotumor inflamatorio Granuloma de células plasmáticas Tumor inflamatorio miofibroblástico Hemangioma esclerosante Fibroxantoma Histiocitoma Granuloma hialinizante Tumor post-inflamatorio Pseudotumor xantomatoso

Pseudotumor inflamatorio Berardi 1983 (n=181): 8.1% en la primera década; mayor frecuencia en la tercera década. 1/3 antes de los 15 a (7a), sin preferencia por sitio ó sexo 57-84%de tumores benignos (20% de todos los tumores pulmonares) Etiol y patog no bien definidas

Pseudotumor inflamatorio Rx: Masa periférica 2-12 cm (endobronq) Macro: Bien definida, pálida, firme, mixoide, fibrinoide

Pseudotumor inflamatorio

Pseudotumor inflamatorio Micro: (mio)fibroblastos, colágena, céls plasm, histiocitos, linfocitos, macróf espumosos, calcificaciones

Pseudotumor inflamatorio

Fibrosarcoma inflamatorio

Pseudotumor inflamatorio Comportamiento biológico: Pronóstico en general es bueno; crecimiento lentamente progresivo con tendencia a invasión local Raramente recurren ó se extienden más allá del pulmón. Raros casos han causado la muerte por compresión traqueal ó extensión a estructuras mediastinales. Potencial metastásico en un porcentaje pequeño. Tratamiento: Resección local conservadora

Pseudotumor inflamatorio Entidad única ó múltiples entidades? Proceso reactivo postinfeccioso-postinflamatorio ó neoplasia miofibroblástica con componente inflamatorio reactivo? pseudotumor inflamatorio y fibrosarcoma inflamatorio: son parte de un espectro proliferativo, son dos "caras de una misma moneda" ó son la misma entidad?

Pseudotumor inflamatorio Sitios anatómicos: pulmón, mesenterio, tracto gastrointestinal, vejiga urinaria Manifestaciones clínicas: Síntomas respiratorios. En 5-25% fiebre de orígen desconocido, ↓peso, anemia hipocrómica normocítica ó microcítica, hipergamaglobulinemia policlonal, trombocitosis, plasmocitosis. (IL-6, IL-1ß, ciclina D1) Enfermedad pre-existente 5-37%

Pseudotumor inflamatorio - Patogenia Citogenética: anomalía específica en el cromosoma 2 (p23) - locus del receptor de la cinasa de tirosina Proporción variable (75% en vejiga) muestra translocación (2;5)(p23;q35), que resulta en fusión del gene ALK con el gene de nucleofosmina

Pseudotumor inflamatorio - Patogenia Translocación confirmada con FISH y IHQ (ALK). Casos positivos y negativos no difieren en sus características patológicas. Otros procesos miofibroblásticos reactivos y neoplásicos no muestran esta translocación, ni esta proteína

Pseudotumor inflamatorio - Patogenia Fusiones quiméricas del 2p23 con genes alternativos observadas en linfomas anaplásicos de células grandes [e.g.: cadena pesada de clatrina t(2;17); con tropomiosina 4 y tropomiosina 3 t(1;2) con sintetasa de cisteinil t-RNA y con proteína 2 fijadora de Ran] también han sido identificadas en casos de pseudotumor inflamatorio

Pseudotumor inflamatorio - Patogenia La expresión de P53 en esta lesión también apoya su naturaleza neoplásica Un caso de tumor muscular hepático post- transplante (EBV+) en un niño, también tenía rearreglos del locus del gene ALK

Pseudotumor inflamatorio Patogenia Gómez Roman: DNA de herpes virus 8 en varios casos pulmonares, con proteínas virales homólogas a IL-6 y ciclina D1 Modelos experimentales?

Sarcoma Felino Asociado a Vacuna

Condroma y hamartoma Raros a esta edad; puden ocurrir en forma aislada, ó en niñas: Carney (condroma pulmonar, GIST gástrico, paraganglioma) Citogenética: Rupturas cromosoma 6p21, semejantes a otros tumores de tej blandos Genética molecular: Rearreglo de un grupo de genes de alta movilidad (HMG-1)

Condroma y hamartoma Macro: solit/multipl, nodulares, firmes ó blandos Micros: Cartílago maduro, metapl ósea, músculo liso, tejido fibroso, adiposo y vascular; ± cambios mixoides. Hendeduras con epitelio ± ciliado

Condroma y hamartoma

Otros tumores raros Leiomioma Tumor de células claras (“PEComa”) T. vasculares: Hemangioendotelioma epitelioide (IVBAT), hemangioma(tosis), linfangioma(tosis), linfangio(leio)miomatosis Neurogénicos: Schwannoma, neurofibr, tumor de células granulares

Tumor de células claras (“PEComa”)

Hemangioendotelioma epitelioide (IVBAT)

Hemangioendotelioma epitelioide (IVBAT)

LLM

Neurilemmoma y T Cél granulares

Neumocitoma (papilar) (“hemangioma esclerosante”). Aunque predomina en mujeres adultas, también ocurre en adolescentes. Generalmente asintomático

Neumocitoma (papilar) Masa solitaria, bien delimitada, 0.4-8 cm

Neumocitoma (papilar) Patrón sólido, papilar, esclerosado, hemorrágico. Células redondeadas con abundante citoplasma eosinófilo pálido que crecen en mantos, nidos, entre espacios vasculares ó en el tallo de estructuras vasculares

Neumocitoma (papilar) IHC: Células que revisten las papilas + Cq, EMA, CD15, apoproteína tensioact; células de áreas sólidas (“estroma”) + EMA. Ambos componentes + TTF-1

Papilomatosis juvenil Tumores benignos, principalmente en larínge; 5%→tráquea; 0.5% →bronquios y parénquima Incidencia anual en EUA 2,000 casos Etiología: Virus del papiloma humano tipo 6 (VPH-6c lesiones más extensas) Muy raramente transformación maligna

Papilomatosis juvenil Clínica: Ronquera, estridor inspiratorio, obstrucción Tx: Resección, criocirugía, laser (radiación, interferón, terapia fotodinámica) Curso: Recurrencias múltiples; puede haber regresión cuando el paciente crece

Papilomatosis broncopulmonar Macro: Estructuras papilares/sésiles en la mucosa; en parénquima pueden ser sólidas ó cavitadas

Papilomatosis broncopulmonar Micro: Epitelio escamoso estratificado con maduración y coilocitosis, recubre tallos conjuntivo vasculares, ocupa espacios alveolares

Tumores malignos Los más comunes son metastásicos: Osteosarc, Ewing, Wilms, hepatoblast rabdomiosarcoma, tumor germinal, linfoepitelioma; 10-40% se presentan con metástasis; su resección puede prolongar la sobrevida a 5 a hasta en un 25-40%. El primario puede ser oculto 1/3 “lesiones” pulmonares en pacientes con tumores malignos, son benignas

Rabdo, Ewing, Osteo, Ca Embr

Hepatobl, Cordoma, Wilms

Carcinoide Tumor maligno primario más común (35%) en pacientes pediátricos (50% tumores epiteliales) Clínica: Tos (80%), neumonía (60%), hemoptisis (33%), sínd carcinoide/Cushing (raros) Macro: Masa (central) bronquial polipoide, cubierta por mucosa intacta, puede infiltrar la pared

Carcinoide Micro: Nidos, trabéc células uniformes, citopl abundante claro ó eosinófilo; núcleos centrales uniformes; septos fibrovasc delicados. Patrón fusocelular/atípico raro

Carcinoide IHQ: cromogr, sinapto, NSE (CQ, NF, CD57, S100, neuropéptidos) TX: Quirúrgico Prx: sobrevida >90%; metastatizan ~10%

Carcinomas de orígen en glándulas mucosas Carcinoma mucoepidermoide Carcinoma adenoideo quístico Carcinoma de células acinares

Carcinoma mucoepidermoide Variedad más común (20% “adenomas bronquiales”) Clínica: síntomas obstructivos La mayoría son de bajo grado Tx: quirúrico conservador Prx: excelente

Carcinoma mucoepidermoide Macro: Masa polipoide en bronquio principal

Carcinoma mucoepidermoide Micro: Sólido/quístico; glándulas y nidos con células mucoproductoras, epidermoides e intermedias; mitosis raras

Carcinoma adenoideo quístico Representa <5% “adenomas bronquiales” Clínica: síntomas obstructivos Macro: engrosamiento de la pared síntomas obstructivos Invasión perineural frecuente Tx: quirúrgico Prx: pueden metastatizar; en general bueno, pero depende del estadio

Carcinoma adenoideo quístico Micro: patrón cribiforme (cilindromatoso), tubular ó sólido.

Carcinoma adenoideo quístico Nidos y cordones de células de aspecto semejante al tumor homónimo en glándulas salivales; material hialino/mucinoso

Carcinoma de células acinares Tumor de bajo grado Poco frecuente Aspecto histológico semejante al homónimo en glándula salival Prx: Bueno; metastatiza muy raramente

Carcinoma broncogénico Adenocarcinoma y carcinoma epidermoide 25% de tumores pulmonares malignos <1% de ca broncogénicos ocurren <40a

Carcinoma broncoalveolar variante de adenocarcinoma. Tos, dolor torácico/óseo, ↓peso; periféricos pueden ser asintomát. Pueden representar tumores malignos secundarios Macro: masa solitaria/múltiple; firme, mucoide, ± necrosis

Carcinoma broncoalveolar Micro: Células columnares en estructuras papilares que revisten paredes alveolares

Carcinoma broncoalveolar Material mucinoso apical ó distendiendo la luz alveolar; puede extenderse a alvéolos vecinos Tx: Quirúrgico Prx: Según el estadio; si la resección es completa y no hay mets, es favorable

Adenocarcinoma bien diferenciado que semeja al pulmón fetal “Tumor endodérmico pulmonar, blastoma epitelial puro” Semeja la fase pseudoglandular del pulmón fetal (semanas 16-20) Macro: masa gris-blanquecina, bien delimitada, 3-6 cm Micro: túbulos y glándulas que se ramifican, de aspecto “endometrioide”; áreas sólidas (mórulas), células con glucógeno abundante, núcleos redondeados claros

Adenocarcinoma bien diferenciado que semeja al pulmón fetal

Adenocarcinoma bien diferenciado que semeja al pulmón fetal Puede haber pleomorfismo y células neuroendócrinas, diferenciación intestinal y hacia saco vitelino. El estroma es escaso e inespecífico; pero puede ser prominente y sarcomatoso. Estos casos se sobreponen con el blastoma pulmonar de tipo adulto; no se deben confundir con el blastoma pleuropulmonar

Carcinoma epidermoide Proporcionalmente menos frecuente en niños que en adultos Incidencia semejante en ambos sexos Clínica: Tos, hemoptisis, dolor torácico, mets. Importante distinguir de extensión pulmonar de papilomatosis laríngea Tx: Quirúrgico, quimio, radio Prx: Malo

Carcinoma epidermoide Macro: Masa central/periférica; puede afectar todo un lóbulo ó pulmón Micro: Mantos de células de tamaño y queratinización variables

Carcinomas de la línea media en niños y adultos jóvenes (NUT) Frecuencia: 7-10% Sitios: Pulmón, senos paranasales, órbita, nasofarínge, tráquea, timo, mediastino, vejiga Incidencia por sexos es igual Edad promedio: 17.6 a (3 a) Citogenética: cariotipo simple t(15;19) (NUT-BRD4) ó (15;variantes)

Carcinomas de la línea media en niños y adultos jóvenes (NUT) NUT: oncogene promotor ubícuo BDR4: fijación consitutiva a cromatina 8 de 11 casos en un estudio tenían rearreglos NUT-BRD4; 3 Nut-variantes Prx: Todos, menos uno, murieron; aquéllos con variantes tuvieron sobrevida 4 veces mayor (96 vs 28 semanas)

Carcinomas de la línea media en niños y adultos jóvenes (NUT) Micro: diferenciación epidermoide en 82%; ausencia de diferenciación glandular. Los casos NUT-BRD4 son menos diferenciados; las variantes muestran mayor diferenciación epidermoide y diseminación linfática 2/3 + CD34 Unicos carcinomas definidos por una alteración genética y molecular

Sarcomas pulmonares Fibrosarcoma broncopulmonar Leiomiosarcoma Liposarcoma rabdomiosarcoma Blastoma pleuropulmonar

Fibrosarcoma broncopulmonar Contraparte pulmonar del fibrosarcoma congénito/infantil Edad: Período neonatal (congénitos) hasta los 18 a Clínica: en neonatos insuf respiratoria; en niños mayores tos, fiebre, dolor torácico Tx: quirúrgico; si la resección es completa, el prx es excelente

Fibrosarcoma broncopulmonar Macro: endobronquial ó parenquimatosa, de tamaño variable (1-7.5 cm) firme, gris-amarillo; ±necrosis, hemorragia y degeneración quística

Fibrosarcoma broncopulmonar Micro: celular; células fusiformes; haces que se entrecruzan, crecimiento infiltrativo. Menos mitosis en tumores bronquiales (0-3 mitosis/10CSF) que en parenquimatosos (8-12). IHC: vim

Fibrosarcoma broncopulmonar

Otros sarcomas Leiomiosarcoma: La mayor parte probablemente son ejemplos de fibrosarcoma broncopulmonar Rabdomiosarcoma, liposarcoma: muy raros como tumores puros; más frecuentemente representan componentes de un blastoma pleuropulmonar

Blastoma pleuropulmonar “Sarcoma mesenquimatoso, rabdomiosarcoma quístico u originado en quistes pulmonares, Wilms intratorácico, blastoma pulmonar pediátrico” Tumor “disontogenético” originado en pulmón, pleura, mediastino Incidencia por sexos es igual

Blastoma pleuropulmonar Clínica: Semeja neumonía, fiebre, tos, dolor torácico ó abdominal, anorexia, malestar general, insuficiencia respiratoria, neumotórax (recurrente) Rx: opacidad ó lesión quística intratorácica intra/extrapulmonar, frecuentemente con afección de pared torácica ó mediastino; predomina en hemitórax derecho; lóbulos inferiores. Puede causar derrame pleural

Blastoma pleuropulmonar Frecuentemente hay evidencia radiológica de lesiones quísticas pre-existentes por semanas, meses ó años (38%) Existen tres tipos: I (quísticos) es el menos común, ocurre a edad más temprana (neonatos-10 meses); tipo II (sólidos y quísticos) es el más común, edad promedio de 34 meses; tipo III (sólidos) edad promedio de 44 meses

Blastoma pleuropulmonar Macro: tamaño variable (2-28 cm), hasta 1100 gm. Masas lobuladas, firmes ó friables; sólidas con grados variables de degeneración quística con engrosamientos, nódulos y estructuras polipoides; aspecto y consistencia “encefaloide”; necrosis y hemorragia frecuentes; grados variables de invasión de estructuras vecinas

Blastoma pleuropulmonar Frecuentemente es difícil precisar el sitio de orígen en pulmón, pleura, mediastino ó pared torácica. La afección pleural ó mediastinal empeora el pronóstico

Blastoma pleuropulmonar Micro: células pequeñas inmaduras de aspecto “blastomatoso” con grados variables de diferenciación rabdo- condro- lipo- leio- fibrosarcomatosa. Frecuentemente hay anaplasia con células gigantes y pleomórficas y cambios mixoides; componentes epiteliales (mesoteliales) son pre-existentes, benignos y atrapados

Blastoma pleuropulmonar

Blastoma pleuropulmonar

Blastoma pleuropulmonar

Blastoma pleuropulmonar Prx: Sobrevida a 5a: 83% para el tipo I, que es el más facilmente resecable; 42% para los tipos II y III http://www.ppbregistry.org/

Blastoma pleuropulmonar Patogenia: 25% los pacientes u otros niños de su familia padecen procesos neoplásicos ó displásicos (nefroma quístico, quistes pulmonares y malformación quística adenomatoide, meduloblastoma, neuroblastoma, sarcomas, displasia-neoplasia de tiroides, tumores de células germinales, Sertoli-Leydig, pólipos intestinales, Hodgkin, leucemia, hist-X)

Blastoma pleuropulmonar Citogenética: anormalidades clonales complejas numéricas y estructurales (trisomías de cromosomas 2, 7 y 8) Seguimiento debe ser prolongado; pueden recurrir hasta 5 a después Neoplasia que ilustra el multipotencial de diferenciación del mesodermo torácico esplacnopleural o somatopleural

Blastoma pleuropulmonar Es importante distinguir este tumor del blastoma pulmonar que además de componentes mesenquimatosos, también incluye elementos epiteliales malignos, ocurre en adultos

Resúmen de avances recientes Pseudotumor inflamatorio Fibrosarcoma broncopulmonar Carcinomas de la línea media (NUT) Blastoma pleuropulmonar