INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS Dra, Nilda Villalba – Real Cátedra de Toxicología

Drogas causantes de Coma Depresores del SNC Anticolinérgicos Antihistamínicos Barbitúricos Antidepresivos tricíclicos Etanol y otros alcoholes Simpaticolíticos Clonidina Metildopa Opiáceos Hipoxia Celular Monóxido de carbono Cianuros Metahemoglobinemia Otros Bromuros Diquat Disulfiram Hipoglicemiantes Salicilatos Litio

Drogas causantes de agitación, delirio o confusión Confusión / delirio predominante Anticolinérgicos Antihistamínicos Monóxido de carbono Cimetidina Disulfiram Levodopa Litio Salicilatos Plomo y otros metales pesados Agitación predominante Anfetaminas y derivados Cafeína Cocaína Marihuana Fenilpropanolamina Procaína Teofilina LSD Fenciclidina Cicloserina

Distonías – Diskinesias - Rigidez Haloperidol Metoclopramida Fenotiazinas Rigidez Litio IMAO Fenciclidina Estricnina Hipertermia maligna Diskinesias Anfetaminas Anticolinérgicos Antihistamínicos Cafeína Cocaína Antidepresivos tricíclicos Levodopa Litio

Sedantes y anticonvulsivantes Difenilhidantoína Agente efectivo para la mayoría de las convulsiones, excepto crisis de ausencia. Existen presentaciones IV y oral, y esto marca la diferencia muy importante en la toxicidad. Además se usa en el manejo de arritmias cardíacas.

Difenilhidantoína Mecanismo de toxicidad: Estabiliza membrana neuronal y disminuye actividad de convulsiones por ↑ de salida y ↓ entrada de sodio en membrana celular de corteza motora durante generación de impulsos nerviosos. ↑ concentración de GABA cerebral

Difenilhidantoína Cuadro Clínico: Síntomas muy variables, únicos o mixtos. Principalmente ataxia, nistagmus, disartria; también GI náuseas, vómitos. Diplopía, hiperglicemia, agitación e irritabilidad. Arritmias e hipotensión por vía rápida IV. Niveles altos de DFH en pacientes crónicos pueden desarrollar encefalopatías. Cardiotoxicidad en sobredosis agudas por VO

Difenilhidantoína Dosis Tóxica: Niveles séricos son útiles y se correlacionan muy bien de acuerdo a los síntomas. Nivel terapéutico: 10-12 mg/Kg >20 mg/Kg: nistagmus común >30 mg/Kg: ataxia, confusión y temblores >40 mg/Kg: letargia. Sobrevida con niveles de 100 mg/L. Ingestiones de 20 mg/Kg pueden causar toxicidad.

Difenilhidantoína Laboratorio: Niveles plasmáticos son útiles. Además solicitar glicemia, electrolitos, urea, creatinina, albúmina. ECG en infusiones IV Funcionalidad hepática

Difenilhidantoína Tratamiento: ABC de reanimación Prevención de la absorción: lavado gástrico, carbón activado a dosis múltiples Tratamiento de las convulsiones, hipotensión Aumento de la eliminación: diuresis facilitada, hemodiálisis. Hemoperfusión tiene poco valor. Antídoto: no existe antídoto específico.

BARBITÚRICOS Primeros anticonvulsivantes utilizados. Actualmente reducido notablemente, y sustituidos por fármacos de menor toxicidad como BZP hipnóticas, o se han limitado a indicaciones muy específicas, sobre todo en el área de la anestesia (tiopental sódico) y de la terapia anticonvulsivante.

BARBITÚRICOS Disyuntivas de diagnóstico diferencial con otras patologías: comas de otras etiologías, enfermedades cerebrovasculares, accidentes de otro tipo como traumatismos, etc

BARBITÚRICOS Mecanismo de toxicidad: Deprimen, en forma reversible, actividad de todo tejido excitable, SNC es muy sensible. Inhiben sistema GABA, potencia efectos sobre conductancia al cloro, además acciones gabamiméticas y ↓ liberación de neurotransmisores calcio dependientes. Se ha sugerido un sitio de fijación para barbitúricos en el complejo GABA.

BARBITÚRICOS Cuadro Clínico: Intoxicación grave: coma con depresión respiratoria, falla hemodinámica y trastornos en la piel. Coma proporcional a dosis ingerida, aunque en pacientes con tratamiento crónico (o adictos) la inducción enzimática hepática reduce los efectos

BARBITÚRICOS Estado de ebriedad, confusión o excitación, que da paso posteriormente a la depresión progresiva del SNC. Inicialmente: alteración de coordinación, dicción arrastrada, torpeza y confusión, progresa hasta la pérdida de conciencia, coma y muerte en casos graves. Paciente presenta un coma plácido y calmo (parece dormir), con hipotonía, tendencia a hipotermia y discreta hipotensión arterial.

BARBITÚRICOS Peligrosidad radica en complicaciones que sobrevienen al coma prolongado, sobre todo aquellas de tipo respiratorio, como las neumonías por aspiración, atelectasias, sobreinfección respiratoria y además rabdomiolisis y falla renal. Muerte se produce inicialmente por apnea y/o falla hemodinámica, o tardíamente por complicaciones respiratorias infecciosas, insuficiencia renal o sepsis.

BARBITÚRICOS Dosis letal: 6 a 10 g para el fenobarbital 2 a 3 g para los de acción intermedia o corta.

BARBITÚRICOS Laboratorio: Mayor interés toxicológico: dosaje de barbitúricos en sangre. Fenobarbital: 40 a 60 mg/l (coma grado 2), 80 a 100 mg/l (coma grado 3) y 100 a 150 mg/l (coma grado 4). Estos niveles son mayores cuando existe una inducción enzimática por barbitúricos. Además: rutina completa, electrolitos, gases arteriales seriados, ECG seriado y Rx. de tórax. Electroencefalograma (EEG) muestra anomalías bilaterales y simétricas, de tipo inespecífico. EEG diario tiene valor pronóstico ya que reaparición de actividad eléctrica precede los primeros síntomas de recuperación.

BARBITÚRICOS Tratamiento: Sobre todo sintomático y de rescate del tóxico. No existe antídoto ni antagonista. Eliminación es favorecida por la diuresis alcalina y también por la diálisis extrarrenal (incluida la hemoperfusión).

BARBITÚRICOS Tratamiento sintomático: paciente en coma debe estar intubado y en ARM Importante el monitoreo hemodinámico. Controlar estrictamente complicaciones respiratorias y posibles sobreinfecciones. Prevención de lesiones de piel (escaras) y también de lesiones vesiculares características.

BARBITÚRICOS Rescate del tóxico: paciente lúcido e ingestión reciente, puede inducirse el vómito. Realizar el lavado gástrico, previa intubación. Hasta inclusive 24 0 48 horas pos ingestión de fenobarbital puesto que el tránsito GI se retarda. Administración de carbón activado es efectiva y dosis repetidas ↓ notoriamente vida media del barbitúrico.

Tratamiento de eliminación: administración de 6 a 8 litros/24 horas de fluidos alternando suero glucosado al 10% y bicarbonato al 14 por mil, con el agregado de 1,5 g de cloruro de potasio en c/ 500 ml. Depende del estado clínico del paciente, del EEG y alteraciones del laboratorio, pero son imperativas si existe falla renal importante.

CARBAMAZEPINA Potente anticonvulsivante usado también en la neuralgia del trigémino y en desórdenes afectivos bipolares.

Carbamazepina Mecanismo de toxicidad: Debido a acción anticolinérgica. Causa de convulsiones y posibles alteraciones cardíacas podría ser por estructura similar a los antidepresivos tricíclicos. Deprime actividad en núcleo central del tálamo o ↓ transmisión sináptica o ↓sensación temporal de estímulos limitando el refuerzo de sodio a través de la membrana celular. Además tiene propiedades antidiuréticas, antineurálgicas, relajante muscular y antieméticas.

Carbamazepina: cuadro clínico Principal toxicidad sobre SNC, produce ataxia, mareos, distonía, midriasis y alucinaciones, variantes según dosis ingerida, coma y convulsiones con encefalopatías en casos severos. CVC puede dar taquicardia sinusal, hta, prolongación QRS y QTC. Adicionalmente: náuseas, vómitos, hipotermia, pancreatitis, depresión respiratoria, y síndrome de Steven Jonson y serotoninérgico.

Carbamazepina Dosis tóxica: Rango terapéutico: 4 – 12 mg/ml. Ataxia y nistagmus con niveles > 10 mg/ml. Dosis fatal con niveles de 54 μg/l. Riesgo vital se describe en ingestas de 5,8 a 10 g en adultos.

Carbamazepina Laboratorio: niveles plasmáticos de carbamazepina. Hemograma, electrolitos, glicemia, gases arteriales y ECG.

Carbamazepina Tratamiento: Antídoto: no existe un antídoto específico. ABC de reanimación Prevenir absorción: uso de carbón activado en dosis múltiples interrumpe circulación enterohepática. Lavado gástrico. Tratamiento sintomático: convulsiones, hta, reacciones distónicas, arritmias. Aumento de eliminación: hemoperfusión con carbón activado es muy útil, hemodiálisis ni diálisis peritoneal no son efectivas. Antídoto: no existe un antídoto específico.

ACIDO VALPROICO Anticonvulsivante usado en crisis de ausencia, convulsiones tónico clónicas y mioclónicas, también como estabilizante del estado anímico. Mecanismo de toxicidad: actúa incrementando los niveles del GABA, un neurotransmisor inhibitorio.

ACIDO VALPROICO Cuadro Clínico: Genera trastornos GI, depresión del SNC como confusión, desorientación, edema cerebral, coma, y en área CVC hipotensión y taquicardia. Pupilas pueden estar mióticas. Elevación de transaminasas hepáticas transitoria. Hiperamonemia con encefalopatía en niveles mayores a 1.000 mg/ml. Otros efectos: extrapiramidalismo, hipotiroidismo, fotofobia, acidosis metabólica, hipocalcemia, hipertermia, LES a largo plazo

ACIDO VALPROICO Dosis tóxica: Nivel tóxico > 100 mg/ml. Ingestiones > 200 mg/Kg se asocian a compromiso neurológico. Dosis letal más baja descrita es de 15 gramos (750 mg/Kg) y la dosis más alta de sobrevida es de 75 g.

ACIDO VALPROICO Laboratorio: Dosaje plasmático de ácido valproico, pruebas de función hepática, hemograma, TP, gases arteriales, urea, creatinina, electrolitos y glicemia.

ACIDO VALPROICO Tratamiento: ABC de reanimación Prevenir absorción: uso de carbón activado a dosis múltiples, lavado gástrico Tratamiento sintomático de las convulsiones, edema cerebral, coma, hipocalcemia, hipernatremia y acidosis. Aumento de eliminación: hemodiálisis y hemoperfusión pueden ser útiles. Antídoto: no existen antídotos específicos, algunos reportes anecdóticos usaron naloxona con buena respuesta, pero su uso es aún controversial.

BENZODIAZEPINAS Generalmente de bajo grado de toxicidad, a menos que sean ingeridas con otros depresores del SNC como antidepresivos, etanol o barbitúricos.

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de toxicidad: Aumentan acción inhibitoria del neurotransmisor GABA (principal neurotransmisor inhibitorio) en SNC.

BENZODIAZEPINAS Cuadro Clínico: Puede presentar ataxia, letargia, somnolencia y hablar confuso, en ingestas puras se puede ver midirasis, nistagmus y parálisis divergente, a nivel CVC bradicardia o taquicardia e hipotensión. Además puede ocurrir hipotermia. Depresión del SNC y respiratoria son complicaciones más serias en casos de sobredosis, sólo 12% de pacientes intoxicados graves internados en cuidados intensivos requieren ARM.

BENZODIAZEPINAS Dosis tóxica: muertes por sobredosis de benzodiazepinas son muy raras. Sobredosis de flunitrazepam tiene riesgo particular de paro respiratorio.

BENZODIAZEPINAS Laboratorio: Niveles plasmáticos de benzodiazepinas no tienen utilidad clínica. Se debe realizar monitoreo de función respiratoria, pruebas de laboratorio no específicas: hemograma, función renal, gases arteriales, glicemia y electrolitos.

BENZODIAZEPINAS Tratamiento de las intoxicaciones: ABC de la reanimación Prevención de absorción: lavado gástrico y carbón activado. Tratamiento de hta, deshidratación, hipoglicemia y coma. Aumento de eliminación: hemodiálisis o diuresis forzada no son efectivas

BENZODIAZEPINAS Antídoto: flumazenil es el antídoto específico. Actúa como inhibidor competitivo en receptores benzodiazepínicos del SNC. Dosis: 0,2 a 0,3 mg pasar en 15 segundos. Puede inyectarse igual dosis luego de un minuto, dosis que pueden repetirse con intervalos de 1 hora hasta un máximo de 1 mg. No administrar si existe sospecha de asociación con antidepresivos tricíclicos u otros estimulantes del SNC porque su uso puede precipitar aparición de convulsiones frenadas por BZP.

ANTIDEPRESIVOS Fármacos para el tto. de la depresión y otras patologías del SNC. Ejemplos: Amitriptilina, Clormipramina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina

ANTIDEPRESIVOS: mecanismos de acción Deprimen membrana miocárdica por inhibición de canales de sodio, ↓ velocidad de conducción y ↑ umbral de excitabilidad. Bloquean canales de potasio prolongando duración de potenciales de acción en células cardíacas. Bloquean recaptación de norepinefrina, dopamina, y serotonina ↑ concentraciones de neurotransmisores en espacio sináptico. Antagonistas competitivos de receptores colinérgicos muscarínicos, α adrenérgicos,serotoninérgicos, histamínicos H1 y H2 y receptores GABA.

Toxicocinética Droga Absorción Unión proteica Vida Media (hs) Metabolitos Activos Amitriptilina 30-60 96 3-40 Si Clomipramina 33-70 97 19-84 Imipramina 22-75 76-96 9-29 Nortriptilina 30-80 88-95 18-93

Cuadro clínico Signos y síntomas aparecen entre 4 y 12 hs. Toxicidad principal sobre miocardio, SNC y vasculatura periférica. Leve: sequedad de boca, visión borrosa, midriasis, confusión, somnolencia, retención urinaria, agitación, hipertermia, hiperreflexia. Moderada a grave: arritmias graves, hta, convulsiones, shock y coma. Anormalidades en la conducción: prolongación PR y QT, ensanchamiento QRS. Aparecen en primeras 6 hs. pos ingesta.

Tratamiento Dosis tóxica: 10-20 mg/Kg VO Niños: 15 mg/Kg es letal ABC de reanimación Prevención de absorción (LG y carbón activado) Tratar arritmias con bicarbonato de sodio Combatir hta con aporte de volumen Aumentar eliminación con HD o diuresis forzada no son efectivas. NO HAY ANTIDOTO!!!! No usar flumazenil por la acción anticonvulsiva de BZP

ANTIHISTAMINICOS Astemizol Cetirizina Cinarizina Clorfeniramina Difenhidramina Ebastina Flunarizina Hidroxizina Loratadina Prometazina Terfenadina

Mecanismos de toxicidad Actividad anticolinérgica (antimuscarínica) Excepción: loratadina, terfenadina y astemizol. Acción de acetilcolina es bloqueada en receptores muscarínicos.

Cuadro Clínico Puede provocar depresión o estimulación de SNC, en niños predomina estimulación. Midriasis, eritema facial, sequedad de mucosas, excitación, alucinaciones y convulsiones. Adultos: mareo o coma seguido de excitación, convulsiones y coma pos ictal. Toxicidad severa: coma profundo, colapso cardio respiratorio y muerte. Inicio de síntomas antes de 30 min a 2 hs pos ingesta. Muerte hasta días después del inicio de síntomas

Tratamiento Dosis tóxica: hasta 3 veces dosis máxima diaria Prevención de absorción (emesis, lavado, carbón activado, irrigación intestinal) Tratar arritmias, convulsiones, distonías, rabdomiolisis, HTA/hta, hipertermia. Aumento de eliminación: no es útil ANTIDOTO NO EXISTE!!!!!

ACIDO ACETILSALICILICO Uso masivo e intoxicación de carácter grave Aparición de otros antipiréticos y analgésicos Asociación de salicílicos y Sx. de Reye Mecanismos de toxicidad: Estimulación directa del centro respiratorio Desacople de fosforilación oxidativa Edema cerebral y SDRA Alteración de función plaquetaria

Cuadro Clínico Compromiso del estado de conciencia (coma o convulsiones), deshidratación, hipertermia, respiración acidótica, sangrado de boca o sitios de punción. Síntomas más frecuentes: náuseas, vómitos, desorientación, hiperpnea, oliguria, coma y convulsiones. Menos frecuentes: sangrados, depresión respiratoria, edema pulmonar, daño hepático, broncoespasmo y secreción inadecuada de hormona antidiurética.

Toxicocinética A dosis tóxica se absorbe más lentamente Se metaboliza rápidamente a ácido salicílico en el hígado. La transformación hepática del ácido salicílico en salicilúrico y fenol glucurónido es saturable. Esto aumenta la vida media en el caso de las intoxicaciones hasta 15 o 30 hs. Dosis tóxica: > 150 mg/Kg p/ intox. moderadas > 300 mg/Kg p/intox. graves

Fig. Nº 1 Nomograma de Salicilatos (Vía oral)

Laboratorio Dosaje de AAS en sangre (Nomograma de Done) Gases arteriales y electrolitos Glicemia y Urea TP y tiempo de sangría Enzimas hepáticas Controlar débito y pH urinario

Tratamiento ABC de reanimación Prevenir absorción (lavado y carbón) Dos metas importantes: Recuperar volemia con SF y luego SG + NaCl y K Aportar bicarbonato a 1-2 mEq/Kg cada 1 ó 2 hs para obtener pH urinario entre 7,5 a 8 y favorecer la eliminación del ácido salicílico.

Otras Medidas Protección del tubo digestivo Aportar vitamina K Controlar convulsiones con diazepan y fenitoína Aporte de glucosa para corregir hipoglicemia HD, diálisis peritoneal y exanguinotransfusión remueven el ácido salicílico. ANTIDOTO NO TIENE!!!!

PARACETAMOL Amplio uso actual como antipirético y AA Ocupa el segundo lugar después de BZP Mecanismo de toxicidad: Metabolito tóxico es bloqueado por glutatión y eliminado por riñón como ácido mercaptúrico. Pero glutatión es agotable y si cantidad de metabolito tóxico es muy alta produce daño al hepatocito.

Cuadro Clínico: Etapa 1: náuseas, vómitos, malestar gral. Etapa 2: ausencia de síntomas hasta 48 a 96 hs. Si el pcte. no es tratado en esta etapa sufrirá daño irreversible. Etapa 3: elevación de enzimas hepáticas, sobre todo GOT hasta 30.000 UI/l. Etapa 4: después de 7 a 8 días se resuelve el daño hepático si el pcte. Sobrevive. Puede presentarse daño renal. Dosis tóxica: Adulto: 150 a 160 mg/Kg Niños < 6 años: 200 mg/Kg

Fig. Nº 2: Nomograma del paracetamol (Rumack-Matthew)

Tratamiento Laboratorio: Dosaje de paracetamol en plasma después de 4 hs de ingestión (Nomograma de RumacK-Matthew) p/ decidir conducta a seguir. Otros: electrolitos, glicemia, BUN, creatinina, enzimas hepáticas y TP. ABC de reanimación Prevención de absorción: emesis, lavado gástrico antes de 60 min, carbón activado. Aumento de eliminación con hemoperfusión pero se prefiere administrar antídoto.

Antídoto N- acetilcisteína: aporta radicales sulfidrilos y suplementa déficit del sistema del glutatión. Éxito del tto. entre 8 y 10 hs pos ingesta aunque puede iniciarse dentro de las 24 hs. Inicio: 140 mg&Kg por vía oral y continuar con 70 mg/Kg cada 4 hs hasta completar 17 dosis

Medicación CVC Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina Dosis tóxica: 440 mg de enalapril o niveles séricos 2,8 mg/dl a las 15 horas Cuadro Clínico: moderada hta, que responde a fluidoterapia. Bradicardia. Hiperkalemia en pacientes con falla renal. Tos persistente. Angioedema agudo Tto: Posición supina. Fluidoterapia. Vasopresores rara vez se usan. No hay antídoto. Descontaminación: CA y LG. Es removido po HD

Calcioantagonistas Amlodipina, Diltiazen, Nicardipina, Nifedipina Dosis tóxica cercana a dosis terapéutica Cuadro Clínico: hipotensión y bradicardia. Estupor, confusión, acidosis metabólica, hipeglicemia, náuseas y vómitos. Tratamiento: ABC de reanimación Antídoto: Gluconato de calcio 10% 20 ml (0.3–0.4 ml/Kg) IV. Glucagón, epinefrina e inotrópicos para corregir hta refractaria. Descontaminación: LG + CA. HD no es efectiva

Beta bloqueantes Propranolol: efecto depresor de membrana, contractilidad y conducción, liposoluble, ingresa a SNC y puede ocasionar coma Pindolol: agente con actividad beta agonista puede ocasionar HTA Sotalol: prolonga intervalo QT y dosis dependiente origina torsadas de Pointes y FV

Cuadro Clínico Disturbios CVC: hta, bradicardia, bloqueo AV, shock cardiogénico y asistolia. Toxicidad SNC: convulsiones, coma, depresión respiratoria (propranol) Broncoespasmo Hipoglicemia e hiperkalemia

Tratamiento ABC de reanimación Tratar complicaciones. Coma, convulsiones, arritmias, hipotensión, hiperkalemia e hipoglicemia Antídotos: Glucagon: 5-10 mg en bolo IV Epinefrina: 1-4 ug/min en infusión continua Bicarbonato de sodio: 1-2 meq/Kg Isoproterenol, magnesio y marcapasos transitorio Descontaminación

HIPOGLUCEMIANTES ORALES Grupo de fármacos que corrigen trastornos metabólicos de DM no insulino dependiente o tipo II Actúan a nivel de la secreción de insulina por las células beta. Interactúan con receptores de insulina a nivel del hígado, músculo y tejido graso. Actúan en la absorción intestinal de glucosa

Clasificación según mecanismos de acción Inhibidores de la absorción de glúcidos Acarbose , miglitol Insulino secretores Meglitinidas: repaglinida Derivados de D fenilalanina: nateglinida Sulfonilureas: tolbutamida, glibenclamida, glicazida, glimepirida Insulino sensibilizadores Biguanidas: Metformina Tiazolidinedionas: pioglitazona, rosiglitazona

Clorpropamida Vida media: 32 hs Reacciones de hipoglucemia más frecuentes, hiponatremia dilucional, efecto antidiurético, toxicidad hematológica (leuco y trombocitopenia

GLIBENCLAMIDA Vida media plasmática breve, pero efectos biológicos persisten 24 hs después de una sola dosis Potencial efecto hipoglicemiante. Náuseas, vómitos, anorexia, , diarrea, intolerancia al alcohol. Leucopenia, trombocitopenia, anemia aplásica. Ictericia colestásica intrahepáctica Contraindicado en pacientes con falla hepática o renal.

Tratamiento Aplicar ABC de reanimación Drogas específicas y antídoto Glucosa hipertónica 50% 1-2 ml/Kg Descontaminación Alcalinización de la orina aumenta eliminación renal de sulfonilureas Metformina es removida por HD y también es efectiva para corregir acidosis láctica