Epidemiología y demografía sanitaria Estudios experimentales o Bloque de epidemiología Tema 12 Estudios experimentales o de intervención Dr. Esteve Fernández

¿Qué queremos aprender? El concepto y tipos de estudios de intervención. Las características del diseño de los estudios de intervención: selección de participantes, aleatorización, aplicación de la intervención (enmascaramiento) y seguimiento de los participantes La aplicación de las medidas de asociación e impacto en los estudios de intervención. Las aplicaciones, ventajas y limitaciones de los estudios de intervención.

Estructura de la sesión Concepto, uso y tipos. Pasos en la realización de un ensayo clínico. Selección de los participantes. Medida de las variables basales. Aleatorización. Aplicación de la intervención y seguimiento Medida de variables de resultado Análisis de datos. Ventajas y limitaciones. Principios éticos La declaración CONSORT

Materiales para el aprendizaje 0. (Diapositivas de la lección) Lectura recomendada Capítulo 12 libro Piédrola Gil y capítulo6 libro Gordis Lecturas complementarias Capítulos 14 de Martínez-Navarro y artículos Aula Global

Concepto, uso y tipos

¿Cómo estudiamos en personas… … si un nuevo fármaco es eficaz? … si una técnica quirúrgica es mejor que otra? … si vacunar previene la enfermedad? … si detectar precozmente una enfermedad salva vidas?

Observacionales Experimentales Cohortes Ensayo clínico Ensayo de campo Analíticos Híbridos Ensayo comunitario Casos y controles Estudios ecológicos antes-después Transversal Descriptivos Serie de casos Ecológicos

Definición Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar. Los estudios de intervención son estudios de cohortes prospectivos (la exposición se estudia desde el inicio) y experimentales

Ensayo del MRC (1948): estreptomicina y reposo en cama vs Ensayo del MRC (1948): estreptomicina y reposo en cama vs. reposo en cama en enfermos con TBC pulmonar. Asignación aleatoria. 107 pacientes: 52 grupo “reposo” y 55 grupo “estreptomicina”

Estudio experimental o de intervención Población diana elegible Tratados Mejoran No mejoran Sujetos de estudio Aleatorización No tratados

Tipos de estudios de intervención según el ámbito en que se realizan ensayo clínico Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones (procedimientos terapéuticos: medicamentos, técnicas….) ensayo de campo o preventivo preventivas aplicadas individualmente estudio de intervención comunitaria preventivas aplicadas a grupos o poblaciones

Ensayo clínico (terapéutico) [clinical trial] ensayo fase I: comportamiento del fármaco en voluntarios sanos (farmacocinética, farmacodinámica, tolerancia,…) ensayo fase II: eficacia del fármaco en pacientes, sin grupo control ensayo fase III: eficacia del fármaco en un grupo de pacientes en comparación con otro tratamiento en un grupo control ensayo fase IV: en pacientes que toman el fármaco (postcomercialización) para evaluar su seguridad y efectividad

Tipos de estudios de intervención según la asignación de la intervención Asignación aleatoria: estudios experimentales paralelos: dos o más grupos seguidos a lo largo del tiempo, en el que uno actúa como control cruzados: con dos ramas, los grupos experimental y control se intercambian tras una fase de descanso Asignación no aleatoria: estudios cuasiexperimentales sin grupo control con grupo control – paralelos – pre-post – control histórico Mariscal y Delgado, 2005

Pasos en la realización de un ensayo clínico aleatorizado

Pasos en la realización de un ensayo clínico aleatorizado Selección de los participantes. Medida de las variables basales. Aleatorización. Aplicación de la intervención. Medida de variables de resultado Análisis de datos.

Estudio experimental o de intervención Selección participantes Aleatorización Intervención Medidas basales Medida variables de resultado Análisis de datos Tratados No tratados Sujetos de estudio Aleatorización Mejoran No mejoran

Selección de los participantes

Criterios de inclusión características clínicas o personales Objetivo: seleccionar los pacientes más adecuados para responder la pregunta de investigación Pacientes del estudio diana elegibles Criterios de inclusión características clínicas o personales equilibrio entre generabilidad y validez interna Criterios de exclusión contraindicaciones con el tratamiento, con el cumplimiento (aumentar viabilidad del estudio)

Medida de variables basales

1º: Medida de variables  elegibilidad Criterios de inclusión y exclusión 2º: Otras medidas para – establecer sujetos a quien generalizar – verificar la eficacia de la aleatorización – descartar que el desenlace esperado al inicio del estudio – registrar otros predictores u otras variables relacionadas PACIENTES VARIABLES

Aleatorización

Aleatorización – Asignación al azar Randomization – Random allocation Proceso de asignación al azar del tratamiento a recibir por los pacientes, configurando dos grupos: – pacientes que reciben el nuevo tratamiento o nueva intervención (grupo tratamiento) – pacientes que reciben un tratamiento conocido o placebo

¿Por qué aleatorizamos? Para conseguir una distribución homogénea de los predicotres, conocidos o no, de la variable de resultado (y prevenir sesgos y confusión). Si tras la intervención (tratamiento) los grupos difieren en el resultado (curación) la única variable explicativa será el tipo de tratamiento, ya que el resto de variables se distribuye por igual en ambos grupos.

Borràs et al. BMJ. 2001

Tipos de aleatorización - Aleatorización simple (números aleatorios) - Aleatorización por bloques - Aleatorización estratificada Características de una correcta aleatorización Lista de asignación realmente aleatoria Aleatorización según el protocolo, sin interferencias

Aplicación de la intervención Enmascaramiento Placebo Cumplimiento

Enmascaramiento Proceso por el que se oculta el tipo de tratamiento que el participante recibe en el ensayo Enmascaramiento Abierto Simple Doble Triple ciego ciego ciego Paciente Investigador Analista de datos

Utilidad del enmascaramiento dificulta “cointervenciones” del paciente e investigadores previene factores de confusión tras la aleatorización previene sesgos de información (de medida) en la variable de resultado pero el enmascaramiento no es siempre posible…

¿Qué intervención hacemos en el grupo control? Opción 1: tratamiento habitual aceptado Opción 2: fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar (= placebo)

¿Qué intervención hacemos en el grupo control? Opción 1: tratamiento habitual aceptado EFICACIA RELATIVA DEL FÁRMACO Opción 2: fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar (= placebo) EFICACIA ABSOLUTA DEL FÁRMACO

Cumplimiento terapéutico Objetivo: asegurar el cumplimiento tratamiento de administración sencilla seleccionar participantes motivados incluir “períodos de prueba” prealeatorización informar de la importancia del cumplimiento monitorizarlo analíticamente La eficacia del fármaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio

Seguimiento de las cohortes

Seguimiento Objetivo: evitar pérdidas de participantes Las pérdidas son frecuentes en: ensayos de larga duración ensayos con tratamientos crónicos ensayos sobre eventos poco frecuentes Se pueden prevenir pérdidas: recoger información para localizar al paciente procurar contactos frecuentes usar poblaciones “cerradas” (poca movilidad)

Medida de las variables de resultado

Variables de resultado Características de los participantes adecuadas para describir la eficacia del fármaco o intervención a evaluar. Podemos tener: variable resultado principal variables resultado secundarias Ej.: EC nuevo hipotensor (vs. fármaco conocido) var result principal: TA var result secundaria: morbilidad, efectos adversos

Análisis de los datos

Análisis de datos Similar a un estudio de cohortes Potenciales problemas: ¿y las pérdidas?, ¿y los cambios de grupo? Análisis “por intención de tratamiento” Análisis “por protocolo”

Análisis “por intención de tratar” (“aproximación pragmática”) Analizar los datos con los participantes en el grupo en que fueron asignados en la aleatorización, aunque no cumplieran con el tratamiento o cambiaran de grupo Infraestima la eficacia del tratamiento Acerca la evaluación a las condiciones habituales Preserva los beneficios de la aleatorización

Análisis “por protocolo” (“aproximación explicativa o de eficacia”) Analizar los datos con los participantes cumplidores y en el grupo en que han acabado el ensayo utilidad sólo para conocer la eficacia en pacientes que no han presentado efectos adversos puede conducir a resultados erróneos (por confusión)

Medida de la asociación Recordatorio Medida de la asociación Riesgo relativo (RR) RR = Incid curación fármaco / Incid curación control con proporciones de incidencia con densidades de incidencia Odds ratio (OR) OR = odds curación fármaco / odds curación control

pero… La medida relativa (RR) no informa de la magnitud del efecto de la intervención 20% / 10%  RR=2 2% / 1%  RR=2 Informa mejor del efecto de la intevención la diferencia de riesgos: 10% – 20%  DR= - 10% 1% – 2%  DR= - 1%

Incidencia en el grupo de estudio (Ie) Estimación del efecto en los ensayos clínicos Incidencia en el grupo de estudio (Ie) Incidencia en el grupo control (Ic) Riesgo relativo: Ie / Ic Reducción absoluta del riesgo (RAR): Ic - Ie Reducción relativa del riesgo (RRR): (Ic - Ie) / Ic Nº personas a tratar para curar (evitar) un caso (Number Needed to Treat) = NNT= 1 / (Ic - Ie)

Ejemplo ECC para valorar si una atención intensiva previene los episodios de neuropatía en pacientes diabéticos (en comparación con el régimen de atención habitual) Incidencia (%) de episodios de neuropatía en pacientes diabéticos: asignados a tratamiento intensivo: 2,8% asignados a la atención habitual (control): 9,6%

Reducción Absoluta del Riesgo RAR= 9,6 - 2,8 = 6,8 El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropatía en 6,8 puntos de % Reducción Relativa del Riesgo RRR= (9,6 - 2,8) / 9,6 = 71% El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropatía en un 71 % Número de Pacientes a Tratar NNT = 1 / RAR = 1 / 0,068 = 14,7 Se necesita tratar a 15 diabéticos para evitar un caso de neuropatía.

Una pregunta: ¿Cuál es la relación entre el RR y la RRR?

Limitaciones y ventajas

Limitaciones Relativamente costoso en tiempo y dinero Poco útil para algunas preguntas de investigación (motivos éticos o de viabilidad) Miden eficacia en condiciones más o menos ideales, con generalización limitada en muchas ocasiones Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su ejecución

Potenciales sesgos en la realización de un EC Pasos en la realización de un EC Selección de la cohorte Aplicación de la intervención Segui- miento de la cohorte Medida de las variables resultado Posibles sesgos Sesgo de selección Sesgo de co-intervención Sesgo por pérdidas Sesgo de información Medidas para evitarlos Ocultar la secuencia de aleatorización Enmasca-ramiento de la intervención Análisis “según intención de tratar” Rodríguez Artalejo et al. 2001

Ventajas Prueba más sólida en que basar inferencias causales entre dos variables, gracias a la aleatorización …. siempre y cuando sean de calidad y estén bien publicados  declaración CONSORT

Principios éticos

Los 4 principios éticos Autonomía Reconocimiento y respeto de la capacidad de cada persona a ser informado y a decidir si desea participar. Beneficencia Velar por el bienestar del paciente y que siempre sea superior el beneficio al riesgo Justicia Distribución equitativa de los riesgos y beneficios, sin discriminaciones No maleficiencia La investigación no debe causar daño (primum non nocere)

Aspectos éticos Consentimiento informado Documento en el que el paciente accede a participar (por escrito) tras haber recibido suficiente in formacóon sobre el estudio Autorización por un CEIC Los EC (y todos los estudios en humanos) deben ser revisados y aprobados por el Comité Ético de Investigación Clínica de la Institución en que se desarrolla Privacidad, intimidad, confidencialidad y anonimato

La declaración CONSORT Consolidated Standards of Reporting Trials Es una guía de 22 puntos (y un diagrama de flujo), que pueden utilizar autores, editores, revisores y lectores para la redacción de artículos sobre EC y para su valoración Disponible en Aula Global

Diagrama de la declaración CONSORT

Borràs et al. BMJ. 2001;322:826

Recapitulación Concepto y tipos Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar. Analíticos Experimentales Tratados No tratados Sujetos de estudio Aleatorización Mejoran No mejoran

Selección participantes Medida variables de resultado Recapitulación Pasos en la realización Selección participantes Medidas basales Aleatorización Intervención Medida variables de resultado Análisis de datos

Recapitulación Aleatorización Proceso de asignación al azar del tratamiento a recibir por los pacientes, configurando dos grupos (intervención y control) Aleatorizamos para conseguir una distribución homogénea de los predicotres, conocidos o no, de la variable de resultado (y prevenir sesgos y confusión).

Aplicación de la intervención Recapitulación Aplicación de la intervención Enmascaramiento Abierto, simple ciego, doble ciego, triple ciego Placebo Fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar La eficacia del fármaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio

Recapitulación Análisis de datos RR medidas de impacto Reducción absoluta del riesgo (RAR) Reducción relativa del riesgo (RRR) Nº Personas a tratar para curar (evitar) un caso (Number Needed to Treat, NNT)

Limitaciones y ventajas Recapitulación Limitaciones y ventajas Limitaciones Relativamente costoso en tiempo y dinero Poco útil para algunas preguntas de investigación (motivos éticos o de viabilidad) Miden eficacia en condiciones más o menos ideales, con generabilidad limitada en muchas ocasiones Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su ejecución Ventajas Prueba más sólida en que basar inferencias causales entre dos variables, gracias a la aleatorización

Recapitulación Principios éticos Autonomía Beneficiencia Justicia No maleficiencia Autorización por CEIC Privacidad y confidencialidad

Epidemiología y demografía sanitaria Estudios experimentales o Bloque de epidemiología Tema 12 Estudios experimentales o de intervención Dr. Esteve Fernández