Carbapenémicos Antimicrobianos

Historia Derivan de la tienamicina que es producida por el hongo streptomyces cattleya. La tienamicina era muy inestable químicamente por lo que se desarrolló un derivado estable que conservase las buenas caracteristicas antibacterianas y así surgió la N – formimidoiltienamicina o imipenem en 1985. Posteriormente en 1994 surge el meropenem, ertapenem en 2001 y doripenem en 2008.

Historia (2) Todos son antibióticos beta lactámicos sintéticos biocíclicos que poseen un núcleo común llamado carbapenem.

Estructura quimíca El anillo carbapenem está formado por la condensación de un anillo beta lactámico y otro pirrolídinico de 5 miembros e insaturado. Poseen en posición 1 un átomo de carbono y un enlace no saturado entre 2 y 3. En posición 6 trans tienen un grupo hidroxietilo que protege al anillo beta lactámico de muchas beta lactamasas.

Estructura química (2) En posición 3 tiene un radical carboxilo que es importante para que el anillo pirrolídinico active al beta lactámico. Los diferentes carbapenes son el resultado de sustituciones en 1 y 2. Imipenem, meropenen y doripenem tienen menor peso molecular, son hidrofilícos y de estructura compacta y zwiterónica lo que les permite una rápida penetración a través de las porinas de los gram negativos.

Estructura quimíca (3) Doripenem es el de menor alcalinidad lo que lo hace el más activo frente a pseudomona aeruginosa. Ertapenem tiene mayor peso molecular, es lipófilo, carácter aniónico lo que le dificulta el paso a través de las porinas OprD por lo que no es activo frente a pseudomonas y acinetobacter. Además su elevado peso molecular facilitaría su eliminación por las bombas de eflujo.

Mecanismo de acción (1) Similar al de las penicilinas. Interfieren en la última fase de la síntesis de peptidoglicano al unirse a la transpeptidasa PBP responsable de la producción de enlaces cruzados entre las cadenas de péptidos confiriendo mayor rigidez a la pared celular. Para ejercer su acción ellos deben atravesar la pared celular para acceder a las PBP , esto es fácil en las bacterias gram positivas pero no

Mecanismo de acción (2) en las gram negativas donde deben atravesar las porinas de la membrana externa. Son altamente estables frente a la mayor parte de betalactamasas como penicilinasas y cefalosporinasas. Ellos muestran elevada afinidad por múltiples PBP fundamentalmente de gram negativos. a) Imipenem se fija a PBP 1, 2 de pseudomona aeruginosa,tiene alta afinidad por las PBP 1, 2, 4 de estafilococo aureus y baja por la 3 aunque es el de mayor afinidad por esta PBP.

Mecanismo de acción (3) b) Meropenem se fija a las PBP 3, 4, 6 de E. Coli y 2, 3 de pseudomona aeruginosa. Tiene baja afinidad por las PBP 1.2, 4 y casi ninguna por la 3 de estafilococos aureus. c) Ertapenem se fija a PBP 3,4 5 de E. Coli. d) Doripenem se fija a PBP 2, 3, 4 de pseudomona y 4 de E. Coli. Tiene alta afinidad por la PBP 1a, 2b, 2x del estreptococo neumoniae.

Mecanismo de acción (4) Tiene menor afinidad sonre PBP 1, 2 4 del estafilococo aureus y casi ninguna por la 3. Todos muestran elevada afinidad por PBP 4 y afinidad preferente por PBP 2 de E. Coli y pseudomona aeruginosa así como baja afinidad por la PBP 5 de enterococos. Estas diferencias avalan la menor actividad sobre estafilococos aureus y la no actividad frente a enterococos.

Mecanismos de resistencia (1) La resistencia a los carbapenes es infrecuente y mucho menor que la de otros beta lactámicos. Dentro de los mecanismos de resistencia tenemos: Hidrólisis de la droga por enzimas producidas por algunas bacterias las carbapenemasas. Sobreexposición de bombas de eflujo sobre todo en la pseudomona aeruginosa o sea expulsión del fármaco a través de la membrana de las bacterias gram negativas.

Mecanismos de resistencia (2) 3. Disminución de la permeabilidad por ausencia de OprD en las bacterias gram negativas. 4. Modificaciones en las dianas ( producción de PBP alteradas o con menor afinidad). Los 3 primeros mecanismos son responsables de resistencia bacteriana a gram negativos y el último a gram positivos y de casos puntuales de gram negativos.

Farmacocinética (1) Se absorben mal por vía oral por lo que se administran por vía parenteral. Tienen buena penetración en tejidos y líquidos corporales como líquido peritoneal, bilis, líquido sinovial, hueso, esputo, orina, tejido dérmico y LCR cuando las meninges están inflamadas. Se excretan por vía renal por lo que hay que ajustar dosis si IR, no en insuficiencia hepática.

Farmacocinética (2) 4. La vida media de imipenem, meropenem y doripenen es de aproximadamente 1 hora por lo que se adminsitran cada 6 – 8 horas mientras que la del ertapenem es de 4 horas por lo que este se administra cada 24 horas. 5. Fijación variable a proteínas, el que más se une es el ertapenem. 6. Impipenem es metabolizado por la enzima dihidropeptidasa renal ( DHD) por lo que se une a la cilastatina que lo protege de esta enzima.

Farmacocinética (3) Meropenen no se metaboliza. 7. Todos se eliminan por hemodiálisis aunque la cilastatina no completamente. 8. Doripenen es más estable que imipenem y meropenem por lo que su infusión puede demorarse más. 9. Su eficacia terapeútica puede mejorar aumentando las dosis, disminuyendo el intervalo terapeútico o prolongando el tiempo de infusión sin aumentar las dosis. 10. Se excretan por la leche materna.

Clasificación (1) Se dividen en orales y parenterales. Orales: Feropenem Ritipenem Sanfetrimen Tebipenem

Clasificación (2) b) Parenterales: Imipenem Meropenem Doripenem Ertapenem Biapenem Ritapenem Sanfetrimen Sudopenem Lamepenem

Clasificación (3) Otra clasificación las divide en: Las que no tienen actividad frente a bacterias gram negativas no fermentadores (BGNNF) aquí se incluye el ertapenem. Las que tienen actividad frente a BGNNF aquí se incluyen imipenem, meropenem y doripenem, Con actividad frente a estafilococos meticillín resistentes.

Clasificación (4) Los carbapenémicos con actividad frente a estafilococos aureus meticillin resistente son los que tiene alta afinidad por la PBP 2a, entre ellos se encuentra el L695.256 el cual está pendiente de validación por ensayos clínicos.

Espectro antibacteriano Los carbapenémicos son los betalactámicos de más amplio espectro. Actúan frente a gram positivos y negativos con mayor efecto sobre estos últimosy también sobre los mciroorganismos productores de BLEE ( betalactamasas de espectro extendido).

Espectro antibacteriano (2) Gram positivos aerobios y facultativos: Estafilococo coagulasa negativo meticillin sensible. Estreptococo neumoniae. Estreptococo pyogenes. Enterococos faecalis Listeria monocytogenes.

Espectro antibacteriano (3) Rhodococus equis. Corynebacterium spp. Erisypelothrixrhusiopathiae Bacilus spp. Nocardia asteroides. Tsukamurella paurometábola Actinomadura madurae. Streptomyces griseus. Gardnarella vaginalis

Espectro antibacteriano ( 4) b) Gram negativos aerobios y facultativos: Enterobacterias. Acinetobacter spp. Pseudomona aeruginosa. ( sensibilidad variable) Pseudomona spp. Achromobacter spp. Roseomonas spp. Pasteurella multocida. Aeromonas. Vibrio cholerae. Brucela spp. Neisseria spp

Espectro antibacteriano (5) Hemophilus influenzae. Moraxella spp. Bordetella broncheséptica. Legionela neumófila. Campilobacter jejuni. C. fetus. Helicobacter pilory. Capnocyyophaga spp. Bacteroides fragilis.

Espectro antibacteriano (6) Prevotella/ Porphyromonas. F. nucleatum. Veillonella spp c) Anaerobios: Cocos gram positivos. Clostridium spp. Clostridium difficile.( poca actividad) Clostridium perfringens. Actynomyces spp.

Espectro antibacteriano (7) Lactobacillus spp. Propionibacterium spp Eribacterium spp. d) Bacterias resistentes a ellos: Enterococus faecium y otros enterococos resistentes a vancomicina. Estafilococos aureus meticillin resistente. Estreptococo epidermidis. Corynebacterium spp. Stenotrophomona malthophila.

Espectro antibacteriano (8) Butkhoidina cepacea. Aeromonas C. jeikeium. C. urealyticum Flavobacterium spp. Myroides odoratum. Chryseobacterium spp. Elizabethkingia meningoseptica. Sphingobacterium multivorum

Espectro antibacteriano (9) Legionella gormanni. Bacillus cereus. Janthinobacterium lividum Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasmas.

Usos clínicos (1) Se usan como monoterapia en el tratamiento empírico de numerosas infecciones nosocomiales graves e incluso de origen comunitario y en la terapeútica dirigida de infecciones producidas por bacterias gram negativas multirresistentes.

Usos clínicos (2) Bacteriemias de gérmenes desconocidos o intrahospitalarias de gérmenes multirresistentes. Neumonías comunitarias severas o intrahospitalarias. Infecciones urinarias complicadas ( pielonefritis o abcesos renales por bacterias multirresistentes). Como tratamiento empírico en el paciente neutropénico febril.

Usos clínicos (3) 5. Infecciones intrabdominales mixtas ( aerobios y anaerobios). 6. Osteomielitis. 7. Meningitis por patógenos resistentes. 8. Infecciones de piel y tejidos blandos graves causadas por flora microbiana. 9. Infecciones graves polimicrobianas. 10. Infecciones por microorganismos productores de BLEE.

Imipenem Es ligeramente superior a meropenem sobre los gram positivos y ligeramente inferior a gram negativos excepto acinetobacter. Se usa en el tratamiento empírico y activo de gram positivos y negativos productores de penicilinasa, anaerobios y pseudomona aeruginosa. Es el tratamiento de elección en infecciones nosocomiales graves, infecciones por cepas multirresistentes e infecciones polimicrobianas mixtas ( aerobios y anaerobios).

Meropenem Iguales usos que el imipenem. Es menos activo que el imipenem frente a gram positivos y más frente a enterobacterias. Es el antibiótico de elección en las complicaciones infecciosas intrabdominales de la pancreatitis, fibrosis quística y pacientes neutrópenicos febriles por su actividad frente a pseudomonas spp. También se usa en la meningitis por pseudomonas spp y estreptococo neumoniae resistente a penicilina y cefalosporinas de tercera generación.

Ertapenem No se usa en infecciones intrahospitalarias por la gran resistencia bacterian que ya existe. Es poco activo frente a pseudomona aeruginosa, acinetobactery otros bacilos gram negativos no fermentadores (BGNNF). Tiene mayor actividad frente a entrobacterias y bacteroides del grupo fragilis.

Ertapenem (2) Usos: Infecciones adquiridas en la comunidad leves o moderadas que necesitan ingreso hospitalario como neumonía, infecciones intrabdominales. Infecciones ginecológicas agudas. Infecciones de pie diabético que afecte piel y tejidos blandos. Profilaxis de herida quirúrgica después de cirugía colorrectal en adultos.

Ertapenem (3) No se usa en: Neumonía adquirida en la comunidad por estreptococos neumoniae resistentes a la penicilina. Infecciones de pie diabético asociadas a osteomielitis. Profilaxis en intervenciones quirúrgicas que duren más de 4 horas.

Doripenem Es el más activo frente a pseudomona aeruginosa y acinetobacter, otros gérmenes no fermentadores y anaerobios. Es superior frente a clostridium dificile y spp. Es similar o ligeramente superior a meropenem frente a gram negativos y equivalente a imipenem frente a gram positivos.

Doripenem (2) Usos: Infecciones intrabdominales complicadas. Infecciones urinarias complicadas. Neumonías nosocomiales graves. Los 4 son activos frente a anaerobios.

Presentación , vías y dosis Nombre Presentación Vías Dois en adultos Dosis en niños Imipenem Bb de 250 - 500 mg y 1 gramo IM - EV 0,5 – 1 g cada 6 – 8 horas 40 – 60 mg/kg/dia divididos cada 6 horas. Meropenem Bb de 500 mg y 1 g EV > 50 KG igual al antrior ,<50 kg: 10 – 20mg/kg/ cada 6 – 8 horas. Ertapenem 1 g / día No Doripenem Bb de 1 g 1 g cada 8 horas Panipenem Bb de 500 mg y 1 gramo 500 mg cada 12 horas NO

Reacciones adversas (1) Exantema Prurito Urticaria Síndrome de stevens jhonson/necrolisis tóxica epidérmica. Naúseas y vómitos. Diarreas. Cefalea. Crisis epiléptica ( imipenem)

Reacciones adversas (2) 9. Flebitis. 10. Alteraciones de laboratorio: leucopenia, eosinofilia, trombocitosis , aumento de las transaminasas y/o fosfatasa alcalina, prueba de combs positiva

Interacciones medicamentosas Tienen sinergismo con aminoglucósidos, glucopéptidos y rifampicina. No se recomienda su uso conjuntamente con otros beta lactámicos. El probenecid aumenta sus niveles séricos. No administrar imipenem junto a ácido valproico porque este disminuye sus valores terapeúticos y tampoco junto a ciclosporina, teofilina o ganciclovir.