Elena Rámila S. Hematología Gener de 2013 LA LEUCÈMIA AGUDA Elena Rámila S. Hematología Gener de 2013

Introducció i concepte Clínica Diagnòstic ESQUEMA Introducció i concepte Clínica Diagnòstic Maneig del pacient amb Leucèmia aguda Inicial Quimioteràpic: Profilaxi Sd lisi tumoral Elecció tractament QT Durant l`aplàsia: Infeccions: febre neutropènica Risc d'hemorràgia Altres aspectes

Introducció i concepte Clínica Diagnòstic Maneig del pacient amb Leucèmia aguda Inicial Quimioteràpic: Profilaxi Sd lisi tumoral Elecció tractament QT Durant l`aplàsia: Infeccions: febre neutropènica Risc d'hemorràgia Altres aspectes

HEMATOPOIÈSI Linfocito T Linfoc. pre-T Linfocito B Cél. plasmática Progenitora linfoide común Linfoc. pre-B B/UFC-E Eritrocito Megacariocito Plaquetas UFC-Meg/E Célula madre repobladora UFC-Meg Basófilo Mastocito UFC-Mast Progenitora mieloide común Eosinófilo UFC-Eos Neutrófilo Esta diapositiva representa el sistema hematopoyético. El proceso hematopoyético se desarrolla mayormente en los puntos donde se halla la médula ósea como la cresta ilíaca posterior, el esternón, el cráneo y, en menor medida, los huesos largos como el fémur. El proceso hematopoyético puede ser controlado por factores estimulantes de colonias (FEC). Estos FEC son proteínas producidas endógenamente. La trombopoyetina endógena (TPOe) actúa sobre la unidad formadora de colonias (UFC) y el linaje de megacariocitos para aumentar los recuentos de plaquetas. UFC-GM Autorrenovación Monocito Macrófago UFC-Ost Osteoclasto Células madre Progenitoras comprometidas Células maduras Confidencial. No distribuir.

Frotis sang perifèrica normal Aspirat de moll d'ós normal

Proliferació neoplàsica de cèl·lules immadures (BLASTES) que procedeixen d'un progenitor hematopoètic lesionat amb capacitat de maduració alterada; el seu creixement excessiu desplaçarà les cèl·lules normals del moll de l ós. LEUCÈMIA AGUDA MIELOBLÀSTICA (LAM): Progenitor d'estirp mieloide 1.5 casos/100000 hab/any Pot ser 1ària o 2ària (desprès d'altres malalties hematològiques o tractaments QT o RTP) LEUCÈMIA AGUDA LIMFOBLÀSTICA (LAL): Cèl·lula immadura de la limfopoiesis (LIMFOBLASTE) 3 cassos/100000 hab/any Més freqüent en adults joves

Frotis sang perifèrica: blastes Tinció de moll d'ós: Leucèmia aguda limfoblàstica Tinció de moll d'ós: Leucèmia aguda mieloide

Introducció i concepte Clínica Diagnòstic Maneig del pacient amb Leucèmia aguda Inicial Quimioteràpic: Profilaxi Sd lisi tumoral Elecció tractament QT Durant l`aplàsia: Infeccions: febre neutropènica Risc d'hemorràgia Altres aspectes

Insuficiència medul·lar: Anèmia: intensitat variable Neutropènia. infeccions (30-50% AL DIAGNÒSTIC). Més freqüents: orofaringe, pulmó i zona perianal Trombopènia: risc hemorràgic (sobre tot si plaquetes <20x109/l). Púrpura, hematomes, epistaxi, gingivorràgies… Infiltració extra-medul.lar: SNC: meninges (5-7%) Hepatosplenomegàlia, adenopaties (LAL: 30%) Pell, Cloromes (LAM d'estirp monocítica) Mucosa oral, hipertrofia gingival (LAM d'estirp monocítica) Eixamplament mediastínic (LAL) (1/3 amb Sd VCS) Ulls, gònades, altres

Clínica per hipercelularitat i alliberació de substàncies: Alteracions metabòliques: hiperuricèmia, acidosi làctica, alteració del metabolisme del K... Síndrome de lisi tumoral: conjunt d'alteracions metabòliques degut a la lisi massiva de cèl·lules tumorals espontàniament o al iniciar la QT, amb alliberació ràpida al torrent sanguini de potassi, urats i fosfats i altres productes del catabolisme dels àcids nuclèics. Leucostasis i hiperviscositat (en leucèmies molt hipercelulars) amb alentiment i alteració de la microcirculació. Afectació del SNC (mal de cap, confusió, coma) i pulmó (insuficiència respiratòria) - Per alliberació de substàncies intracelulars: CID→ sagnat

CID: Més freqüent en el subtipus LAM3: Bastons d´Auer o astelles en una Leucèmia aguda mieloide M3 Símptomes inespecífics: Anorèxia, dolors ossis (ossos llargs,costelles, esternó) És una malaltia AGUDA, no acostuma a haver-hi pèrdua de pes

Introducció i concepte Clínica Diagnòstic Maneig del pacient amb Leucèmia aguda Inicial Quimioteràpic: Profilaxi Sd lisi tumoral Elecció tractament QT Durant l`aplàsia: Infeccions: febre neutropènica Risc d'hemorràgia Altres aspectes

Clínica: Variable Neoplàsia AGUDA I AMB RÀPÌD TURN-OVER CEL·LULAR: possibilitat de pacient afectat i greu d´entrada Hemograma: Variable. El més habitual: Leucocitosi i Blastosi perifèrica, Anèmia i Trombopènia Aspirat de moll d'ós (a esternó o cresta ilíaca): Dx de confirmació: > 20% blastes Citoquímica: diferencia LAM/LAL Inmunofenotip: diferencia si és limfoide o mieloide Anàlisi citogenètica i estudis moleculars: defineixen el pronòstic

Bioquímica, Coagulació, Rx tórax, serologies hepàtiques, VIH, grup sanguini, ECG..... Punció lumbar per anàlisi del líquid cefaloraquidi en limfoblàstiques i alguns subtipus de mieloblàstiques

CLASIFICACIÓ LEUCÈMIA MIELOIDE AGUDA FAB

CLASIFICACIÓ LEUCÈMIA MIELOIDE AGUDA OMS 2008

FACTORS PRONÒSTICS EN LA MIELOIDE Döhner. Blood 2010

CLASIFICACIÓ IMMUNOFENOTÍPICA LEUCÈMIA LIMFOBLÀSTICA cCD22 CD19 CD79a CD34 CD10 TdT sCD22 CD20 CD38 CD45 Cµ SIg Pro-B +  - ++ Común Pre-B - /  B madura ESTIRP B citCD3 sCD3 CD7 CD1a TdT CD2 CD5 CD4/CD8 Pro-T + - + o  -/- Pre-T  -/- o +/+ Tímica cortical  /  Tímica madura  o - +/- o -/+ ESTIRP T

Introducció i concepte Clínica Diagnòstic Maneig del pacient amb Leucèmia aguda Inicial Quimioteràpic: Profilaxi Sd lisi tumoral Elecció tractament QT Durant l`aplàsia: Infeccions: febre neutropènica Risc d'hemorràgia Altres aspectes

Valoració inicial Valoració clínica exhaustiva: presentació variable. De vegades pacient afectat amb aspecte de gravetat Està anèmic? Si Hb <80 g/l, transfusió hematies Està trombopènic o sagna? Si plaquetes <10 x109/l (sense sagnat) o segons tipus de sagnat (clínica!!): transfusió 1 pool de plaquetes Està o sembla infectat? Febre, hipoTA, Rx amb pneumònia: cultius i antibiòtics d'ampli espectre (Tazocel). Inici urgent. Hi ha Sd Sd lisi tumoral espontània?: demanar creatinina, ions, àcid úric: hidratació abundant i al·lopurinol Té una coagulació intravascular disseminada (CID)? (valorar la coagulació inicial: TP, TTPA i fibrinogen)?: Transfusió de plasma Informació: considerar-los sempre com a pacients greus. Si joves son potencialment curables

Abans d'iniciar la quimioteràpia: Profilaxi de la Sd de lisi tumoral Sd lisi tumoral aguda: alteracions metabòliques 2àries a la lisi massiva de cèl·lules tumorals espontàniament o al iniciar la QT; alliberació ràpida al torrent sanguini de potassi, urats, fosfats i altres productes del catabolisme dels àcids nuclèics. Factors predisposants: Neoplàsies amb alta activitat proliferativa Massa tumoral elevada (LA amb hiperleucocitosi) Tipus de tractament: intensiu, citostàtics nefrotóxics (Metrotexato, Cis-platí) Factors del pacient: insuficiència renal prerrenal (deshidratació, hiper Ca), I cardíaca Clínica: molt variable Hiper K: nàusees, vòmits, diarrea, parestèsies, alt. ritme cardíac Hipo Ca: hipoTA, parestèsies, tetània, alt ritme cardíac, confusió....coma Hiperuricèmia: anorèxia, nàusees, vòmits, debilitat.....anúria

Tractament: El millor: LA PREVENCIÓ!!!! Identificar els pacients de risc Hidratació abundant (2 litres/m2/dia) Al·lopurinol Alcalinització orina (Sèrum bicarbonatat 1/3M 1l/dia) Pacients d'alt risc: Rasburicasa Control funció renal, ions, eq àcid-base/12 hores Balanç líquids; evitar fàrmacs nefrotóxics Un cop instaurada: És una emergència mèdica Tractament hiperuricèmia: RASBURICASA 0,2 mg/Kg/dia 5-7 dies Correcció dels ions: tractament hiper K (furosemida, ResinCalcio, insulina.. segons intensitat), hiperfosfatèmia (hidróxid d´alumini..), hipo Ca (gluconat càlcic), hiperuricèmia Control ECG (arítmies), control estat neurològic Contacte amb Nefrologia i DIÀLISI precoç si s'escau

Quimioteràpia Leucèmies agudes: tumors quimiosensibles amb creixement tumoral de vegades molt ràpid Els tractaments amb INTENCIÓ CURATIVA consisteixen en quimioteràpies INTENSIVES, amb complexitat i risc de complicacions importants El tractament consisteix: 1-2 cicles d´INDUCCIÓ a la remissió CONSOLIDACIÓ. De vegades, MANTENIMENT de la resposta Inducció: pitjor tolerància (pacient de debut, infiltració moll d ós). Ingrés mínim 30 dies.

De què depèn l'elecció del tractament: És una leucèmia mieloide o limfoide?: els fàrmacs son diferents És un pacient jove (<70 anys) i sense patologies greus?: candidat a tractament intensiu +/- transplantament al·logènic de moll d'ós (depenent del risc de la leucèmia) És un pacient gran (>70 anys) o amb patologies greus de base?: tractament menys intensius i No transplantament De la decisió del pacient

L. MIELOBLÀSTICA: Fins a 70 anys: protocol LAM-2012 CETLAM >70 anys: protocol CETLAM11LAM70 LAM secundària < 75 anys: CETLAM2009 LMA3 (promielocítica): protocol LPA 2005 PETHEMA/HOVON Relatiu bon pronòstic Risc de CID Poca QT i ús de ÀCIDO HOLOTRANSRETINOICO (ATRA), que promou la maduració dels promielòcits atípics

L. LIMFOBLÀSTICA EN ADULTS: Risc stándard (< 30 anys, leucòcits < 25x109/l, no alteracions citogenètiques de mal pronòstic (t(9;22), alt 11q23, alt MLL): PETHEMA LAL-RI/2008 Alt risc: PETHEMA LAL-AR-2011 LAL B madura i Limfoma de Burkitt: PETHEMA BURKIMAB 08 Majors de 55 anys: PETHEMA LAL-07OLD Majors de 55 i fràgils: PETHEMA-07FRAIL LAL Ph+ (bcr-abl) < 55 anys: GETH LAL Ph 2008 Imatinib + QT + transplantament LAL Ph + (bcr-abl) >55 anys: PETHEMA LAL-07 OPh (sense transplantament)

IC + G-CSF (1 ó 2 ciclos para RC) Dosis altas de Ara-C + G-CSF LAM de novo <70 años Inducción: IC + G-CSF (1 ó 2 ciclos para RC) RC Consolidación: Dosis altas de Ara-C + G-CSF Pronóstico desfavorable Buen pronóstico Pronóstico intermedio No hermano HLA idéntico Hermano HLA idéntico IL<20 IL>20 Anti-CD33 <50 años: alo-TPH >50: mini-alo Auto-TPH Ara-C 3 g/m2 Auto-TPH

Idarrubicina 12 mg/m2 días 1-3 IV Ara-C 200 mg/m2/12 h días 1-7 TRATAMIENTO INDUCCIÓN: IC Idarrubicina 12 mg/m2 días 1-3 IV Ara-C 200 mg/m2/12 h días 1-7 G-CSF (Neupogen) 150 microgr/m2 SC desde el día 0 hasta finalizar la inducción. No si la cifra de leucocitos es >30x109/l al diagnóstico. Medidas complementarias: hidratación, alcalinización, alopurinol, antieméticos, soporte hemoterápico, profilaxis antiinfecciosa, colirio DXM y vitamina B6 (durante Ara-C) Profilaxis SNC (Triple quimioterapia intratecal): si leucocitosis >50x109/l o LAM4 y LAM5 FAB. El día 1 de la inducción.

LAM >70 años 1ª inducción FAG RC/RP ER Consolidación IAG Alguna respuesta. Blastos >30% RC/RP (<30%blastos) FAG ó IAG Refractariedad absoluta Mantenimiento Azacitidina x 12 M RC/RP (<30% blastos) Seguimiento

Fludarabina (Beneflur) 25 mg/m2 dias 2-3-4-5 VO INDUCCIÓN FAG: Fludarabina (Beneflur) 25 mg/m2 dias 2-3-4-5 VO Ara-C 100 mg/m2 dias 2 a 8 SC G-CSF (Neupogen)1 vial SC días 1-8 Tratamiento de soporte: Antieméticos Fiebre por Ara-C Antihistamínicos si rash Profilaxis antinfecciosa a criterio de cada centro INDUCCIÓN-CONSOLIDACIÓN IAG: Idarrubicina (Zavedos) 20 mg/m2 dias 2-3-4 VO G-CSF 1 vial Sc dias 1 a 8 Tratamiento de soporte: idem TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: AZACITIDINA 75 mg/m2 dias 1 a 5 SC. Ciclos de 28 días x 12 ciclos.

L AGUDA LIMFOBLÀSTICA D´ALT RISC INDUCCIÓN : Vincristina: 1.5 mg/m2 IV dies 1 i 8, 15 i 22 Daunorrubicina: 60 mg/m2 Iv dies 1 i 8, 15 i 22 Ciclofosfamida: 1000 mg/m2 el dia 35 Prednisona: 60 mg/m2/dia IV dies 1al 27; 30 mg/m2 VO els dies 28 al 31; 15 mg/m2 els dies 32 al 35 QT intratecal triple els dies 1 i 22 CONSOLIDACIÓ BLOC 1: Vincristina 1,5 mg/m2 Iv els dies 1 i 8 Metrotexato 3000 mg/m2 IV en 24 hores el dia 1 Ara-C 2000 mg/12 h IV el dia 5 6-mercaptopurina 100 mg/dia VO els dies 1-5 Dexametasona 20 mg/dia els dies 1-5; 10 mg/dia els dies 6-7; 2.5 mg/dia els dies 8 Triple intratecal el dia 1 Rescat folínic

BLOC 2: Vincristina 1,5 mg/m2 Iv els dies 1 i 8 Metrotexato 3000 mg/m2 IV en 24 hores el dia 1 Ciclofosfamida 150 mg/dia Iv els dies 1 al 5 Mitoxantrona 12 mg/m2 IV el dia 5 Dexametasona 20 mg/dia els dies 1-5; 10 mg/dia els dies 6-7; 2.5 mg/dia els dies 8 Triple intratecal el dia 1 Rescat folínic BLOC 3: Ara-C 2000 mg712 h Iv els dies 1 i 2 VM-26 150 mg/m2 IV els dies 3 i 4 MANTENIMENT: 6-mercaptopurina 50 mg/m2/dia VO Metrotexato 20 mg/IM/setmanal

dia 30: REMISSIÓ COMPLETA QT INDUCCIÓ dia 15: APLÀSIA LAM dia 1 dia 30: REMISSIÓ COMPLETA

Tractament durant l`aplàsia Aplàsia és el temps que el pacient estarà sota els efectes de la quimioteràpia amb neutropènia (neutròfils < 0.5) i plaquetopènia severa. Serà una aplàsia llarga, de 21-30 dies. Son quimioteràpies intensives

Infeccions: febre neutropènica Definició: combinació de recompte absolut de neutròfils < 0.5x109/l i Tª > 38 ºC durant més d´una hora. També si Tª > 37.8ºC en 2 determinacions en 6 hores La majoria de pacients tindran una infecció bacteriana oculta malgrat manquin signes clínics o símptomes d'infecció (no neutròfils=no pus). La mortalitat sense antibiòtics pot ser de fins al 70%. És una emergència mèdica En Leucèmia aguda fem servir antibiòtics (quinolona) i antifúngics profilàctics (fluconazol/posaconazol)

Pell, pulmó i tracte gastrointestinal Gèrmens més freqüents: Gram + (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus) Bacils Gram – (E. coli, Klebsiella spp, Pseudomona aeruginosa) A mesura que augmenten els dies de neutropènia, augmentaran les infeccions per fongs (Aspergillus, Candida) Virus (herpes virus) Aspergillus

Hemograma, funció renal, hepàtica, coagulació, làctic HEMOCULTIUS Clínica i exploració física. Especial èmfasi: punt inserció catèter, pulmó, pell (zona perianal) REPERCUSIÓ HEMODINÀMICA DE LA FEBRE: Control de constants vitals: TA, FC, FR SHOCK SÈPTIC: evidència d'infecció (febre, calfreds) en pacient amb hipotensió (TA sistòlica<90 mmHg o reducció en 40 mmHg a la basal) que no respon a líquids i evidència d´hipoperfusió o alteració de l'estat mental. Considerar també en neutropènics encara que no tinguin febre si hi ha aquesta clínica. “Un pacient neutropènic hipotens està infectat mentre no es demostri el contrari” Hemograma, funció renal, hepàtica, coagulació, làctic HEMOCULTIUS 1 de sang perifèrica y 1 de cada llum de la via central o dos de via perifèrica Rx de tòrax Urinocultiu Cultiu d´esput, copro o de qualsevol exudat sospitós

Administració d'antibiòtics empírics d'ampli espectre. Piperacil.lina-tazobactam (Tazocel) (afegir glucopèptid (vancomicina) si sospita d'infecció de catèter o hipotensió greu) (Afegir glucopèptid i aminoglucòsid (amikacina) si Shock sèptic o sepsi greu Serumteràpia Antitèrmics La PRECOCITAT I RAPIDESA del inici del antibiòtic millora la supervivència)

Ajust antibiòtics segons cultius (en els casos +) Si persisteix la febre als 3-5 dies amb cultius negatius, considerarem valorar l'estat de la via central, repetició de proves d'imatge, afegir nous antibiòtics Si persisteix amb febre als 5-7 dies amb cultius negatius, afegirem antifúngics Mantindrem antibiòtics fins que els neutròfils siguin >0.5x109/l

Hemorragia Plaquetes < 10x9/l comporten un risc augmentat d'hemorràgia Exploració diària. Atenció a símptomes com mal de cap o clínica neurològica o sagnat gastro intestinal Hemograma diari Transfusió plaquetes si <10x109/ (sense sagnat) o amb xifres superiors si sagnat o exploració agressiva (ex: intratecal) Per un pes normal: 1 pool de plaquetes ( plaquetes 25-45 x109/l)

Altres aspectes Via central Ambient (habitació) Millor si aïllament Mesures d'higiene del personal sanitari: El rentat de mans és la mesura més important per evitar la transmissió d'infeccions nosocomials (única mesura amb grau de recomanació A1). Mesures d'higiene del pacient/barreres mucocutànies: Intentar evitar lesions i agressions de mucoses i pell: tactes rectals, enemes (també un micralax!), sondes urinàries, nasogàstriques…manicura Dieta Suport Psicològic

Presència física resident i adjunt: COBERTURA SERVEI D´HEMATOLOGIA Presència física resident i adjunt: Dimarts i dimecres de 17 a 21 hores Presència física resident i localitzable adjunt: 2 festius /mes de 9 a 21 hores (dies penjats a la intranet) Busca Hematologia: 720204(Ucies) 721955 (Planta)

Conclusions Les leucèmies agudes són neoplàsies amb alta capacitat proliferativa La seva presentació clínica pot ser variable. Cal considerar al pacient com a potencialment greu Son quimiosensibles i en pacients joves es poden curar L'abordatge inicial a Urgències (dx de sospita) és de suport i és fonamental

Valoració clínica exhaustiva: presentació variable Valoració clínica exhaustiva: presentació variable. De vegades pacient afectat amb aspecte de gravetat Està anèmic? Si Hb <80 g/l, transfusió hematies Està trombopènic o sagna? Si plaquetes <10 x109/l (sense sagnat) o segons tipus de sagnat (clínica!!): transfusió 1 pool de plaquetes Està o sembla infectat? Febre, hipoTA, Rx amb pneumònia: cultius i antibiòtics d'ampli espectre (Tazocel). Inici urgent. Hi ha Sd Sd lisi tumoral espontània?: demanar creatinina, ions, àcid úric: hidratació abundant i al·lopurinol Té una coagulació intravascular disseminada (CID)? (valorar la coagulació inicial: TP, TTPA i fibrinogen)?: Transfusió de plasma Informació: considerar-los sempre com a pacients greus. Si joves son potencialment curables