MIELOMA MULTIPLE EN RECAIDA Esperanza Romero Picos CHUF La Toja, 24 de Septiembre 2014

INTRODUCCION Avances conocimiento en la biología de la enfermedad (GEP, SNP arrays) Mejoras en los tratamientos Tratamientos de soporte … Todo ello se traduce en un aumento de la supervivencia global tanto en pacientes jóvenes como en mayores de 65 años The Oncologist: encuentro europeo de expertos con el objetivo de dar sugerencias claras y relevantes para la práctica clínica diaria basadas en las mejores evidencias actuales disponibles: Segundo AutoTPH, AloTPH, combinaciones IMIDs con inhibidores de proteasomas y quimioterapia clásica (antraciclinas, alquilantes,….)

MM: patrón de comportamiento Asintomático Sintomático Recaída Refractario Duración remisión disminuye con cada línea de tto CM (gr/dL) MM activo Recaída GMSI o MM Indolente Remisión MM se caracteriza por recaídas sucesivas en el tiempo con disminución progresiva de los períodos de remisión Tto 1ª línea Tto 2ª /3ª línea Tiempo Durie. Concise Review of the Disease and Treatment Options: Multiple Myeloma. International Myeloma Foundation; 2011/2012 edition; Kumar. Mayo Clin Proc. 2004;79:867

MM: definiciones de recaída/ refractariedad Recaída y refractariedad Recaída Refractario Primario EP en pacientes que han recibido ≥ 1 tto previo Y No criterios para RP o RyR Nunca adquirieron RM con ningún tto *Progresiva: criterios EP *No respondedores -no progresiva: menor que RM pero no EP Conseguir RM o mejor con el tto previo y: *No respondedores al tto rescate o *EP dentro de los 60 días del último tto EP: Enfermedad Progresiva. RM: Respuesta Mínima Rajkumar. Blood ; 117:4691

Comienzo del tratamiento a la recaída “Recaída Clínica” Salvo …. Duplicación del CM en ≤ 2 meses incluso en ausencia de CRAB

Recaída: Retratamiento vs cambio de terapia Factores que influyen en las decisiones de tratamiento: Calidad 1ª respuesta, duración de la misma, edad, PS, comorbilidades, calidad de vida, toxicidad asociada a tratamientos previos (IR, ETEV, Polineuropatía..) El tratamiento ha de adaptarse a la situación individual del paciente

Retratamiento: siempre que el intervalo libre de tto. sea > 1 año Opciones en 1ª recaída: 2º AutoTPH: pacientes que han estado en remisión > 2 años tras 1º Auto AloTPH: pacientes de alto riesgo, no recomendado fuera de ensayo clínico Talidomida, Bortezomib, Lenalidomida: fundamentales en el tto de enfermedad en recaída, en regímenes combinados muy efectivos (antraciclinas, alquilantes, esteroides) Ensayos clínicos con nuevos fármacos Retratamiento: siempre que el intervalo libre de tto. sea > 1 año

Algoritmo de tratamiento MM en recaída fuera de e.c. Considerar TPH si paciente candidato 2º AutoTPH en pacientes en remisión tras TPH en 1ª línea AloTPH en pacientes concretos con enfd. quimiosensible (ensayo clínico) Tto con nuevos agentes en 1ª línea* ? SI NO *1ª línea: - Regímenes basados en IMiD: MPT,CTD, RD o Rd - Regímenes basados en Bortezomib: VMP, VD

Retratamiento o cambio de fármacos ? SI** Retratamiento o cambio de fármacos ? Retratamiento si: * Remisión > 1 año * No toxicidad relevante con la 1ª línea de tto Cambio de fármacos si: * Remisión corta * Toxicidad en relación con 1ª línea

NO IMiDs: Lena/Dexa Bortezomib Bortezomib + IMiD Tali +/- Dexa CTD Bortezomib B+/- Dexa BCD Bortezomib + IMiD VMP VTD

Tratamiento prolongado en la recaída: Duración? Papel del Mantenimiento? Estudios en fase II demostraron beneficio para los ttos prolongados tras la recaída. Paciente con t(4;14) se pueden beneficiar de tto continuado para retrasar la progresión. Sin embargo consenso reciente IMWG concluye que no hay un nivel de evidencia actual que ayude a decidir si pacientes de un grupo de riesgo específico se beneficiarán del tto de mantenimiento

CASO CLINICO Varón 72 años Sin antecedentes clínicos de interés Clínica: Dolores óseos y astenia Hb 9,1 gr/dL; Creat 1,5; Ca 8,9 Hipogammaglobulinemia sin componente M en suero Proteinuria Bence-Jones: Kappa 23 mg/24 h * BMO: infiltración por células plasmáticas monoclonales (40%) Serie ósea: Osteoporosis y lesiones líticas múltiples en esqueleto axial RMN: fractura pertrocantérea fémur izquierdo MIELOMA MÚLTIPLE DE CADENAS LIGERAS KAPPA*, ESTADÍO III-A *Oligosecretor

ESQUEMA VISTA + Bifosfonatos (ácido zoledrónico) 2º ciclo: reducción Bortezomib a 0,7 mg/m2 por parestesias distales Cambio a Esquema alternante PETHEMA x 2 ciclos por persistencia de la clínica neurológica ENMG: 1/ Polineuropatía sensitivo motora axonal subaguda MMII. 2/ Multineuritis leve en MMSS. JD: En posible relación con MM Bortezomib iv, en aquel momento

Zoledrónico hasta completar 2 años Se reinicia esquema VISTA . Dosis crecientes progresivas de Bortezomib con buena tolerancia Tras 6 ciclos VISTA + 2 PETHEMA se documenta RC y se suspende el tratamiento Zoledrónico hasta completar 2 años A los 28 meses de haber finalizado el tramiento quimioterápico: clínica de dolor columna dorso-lumbar y empeoramiento función renal Actitud a seguir ? (AMO, CLL) Bortezomib: 0,7- 1- 1,3 mg/m2 AMO: < 5%

MM cadenas ligeras K oligosecretor en progresión/recaída Proteinograma sin monoclonalidad, PBJ negativa AMO: 60 % células plasmáticas Cariotipo normal FISH MO: t (11;14) positiva en 80% p53 positiva en 40% IGH positiva en 80% t(4;14) y t(14;16) negativas CLLs: Ratio K/L > 6.312 MM cadenas ligeras K oligosecretor en progresión/recaída Mal pronóstico: t (4;14), del 17p, 1q-ganancia.

Tratamiento ?

Retratamiento con VISTA + Zoledrónico Evaluación tras 6 ciclos VISTA Hb 15,9 gr/dL; Creat 0,97 CLLs: Ratio K/L 40,67 (VN: 0,26-1,65) Se completó tratamiento hasta 8 ciclos Dg: MM cadenas ligeras K oligosecretor en VGPR* Bortezomib subcutáneo

Recaída bioquímica y clínica simultánea ?? A los 5 meses de finalizado el retratamiento: dolor abdominal y lumbar (Eco Abd sin alteraciones, Rx columna sin cambios significativos) Hb 13 gr/dL; Creat 1,58 mg/dL Reflexión: PBJ negativa desde poco después del diagnóstico inicial. Ratio CLLs alterada Recaída bioquímica y clínica simultánea ??

AMO: 36 % células plasmáticas Cariotipo: un clon celular con alteraciones numéricas y estructurales 46,X-Y,+7, t(11;14) (q13;q32), t(13??;22)(q14;q12) [9] / 46 XY [11] FISH: 95% células con t(11;14) 40% células con pérdida p53 Dg: MM cadenas ligeras K oligosecretor en 2ª recaída/progresión ¿Qué tratamiento se propone ? Cualquier anomalía detectada por cariotipo convencional o bien la presencia de t(4;14), del 17p, 1q-ganancia por FISH confieren mal pronóstico

Tratamiento: Rd / 4 semanas Lenalidomida 25 mg/día x 21 días Dexametasona 40 mg/día x 4 días Buena respuesta clínica y analítica tras 6 ciclos: Hb 14,2 gr/dL, Creat 1,10 mg/dL

Tras 8 ciclos Lenalidomida/Dexametasona: Hb 12,3 gr/dL; Creat 1,32 Clínicamente: astenia, anorexia de dos semanas de evolución CLLs: Ratio K/L 2.174 Pérdida de respuesta a Lenalidomida.

Paciente de 77 años MM cadenas ligeras K oligosecretor diagnosticado hace 5 años Tratamiento con 6 ciclos VISTA + 2 esquema alternante PETHEMA  RC Retratamiento con VISTA a los 28 m. por recaída/progresión. 8 ciclos  VGPR 2ª Progresión a los 5 meses: Tratamiento con 8 ciclos de Rd Enfermedad progresiva durante tratamiento ¿Que tratamiento proponéis?

Tratamiento con Ciclofosfamida iv / Prednisona oral Enfermedad estable tras 3 ciclos de tto: Hb 12 gr/dL, Creat 1,4 mg/dL

Pérdida respuesta a Ciclofosfamida tras 4 ciclos Hb 11,7 gr/L; Creat 1,69 mg/dL CLLs: Ratio K/L 8.599 ¿Tratamiento? Talidomida Bendamustina Carfilzomib Pomalidomida

Bendamustina (solicitud pendiente de autorización) Mientras….. Dexametasona 40 mg/dia, días 1-4, 9-12, 17-20 Hb 13,4 gr/dL; Creat 1,55 mg/dL

Al inicio del 2º ciclo Dexametasona Mal estado general, deshidratación cutáneo-mucosa Hb 12,4 gr/dL; Plaquetas 37.000/mcL; LUC 2.100/mcL; Creat 1.86 mg/dL Frotis SP: Cuadro leucoeritroblástico con presencia de 7% células plasmáticas. ¿Qué hacer?

Programamos 1º ciclo Bendamustina 90 mg/m2 Pero…… Grave deterioro general, oligoanuria, situación preagónica. Exitus

Perspectivas Futuras Pacientes resistentes/refractarios a “nuevos” fármacos (Bortezomib/Lenalidomida): mediana SLE: 5 meses mediana SG: 9 meses GEP, SNP arrays  entender mejor la biología de la enfermedad Nueva generación de fármacos, más efectivos, inducen respuestas más profundas y duraderas : IMiDs de 3ª generación: Pomalidomida Inhibidores Proteasoma 2ª generación: Calfilzomib, Marizomib Ac Monoclonales: Elotuzumab, Siltuximab Inhibidores de HDAC: Vorinostat, Panobinostat Inhibidores m-TOR: Tensirolimus

Carfilzomib Inhibidor de Proteasoma de 2ª generación, administración iv Aprobación por FDA (julio 2012) basada en un estudio en fase 2, multicéntrico de brazo único (n=266), estudio 003-A1, demostrando actividad en monoterapia en cuanto a Tasas de Respuesta en MM en recaída tras tto previo con Bortezomib + un IMiD Tasa de respuestas globales: 24% Duración respuesta: 8 meses Mediana de SG: 15 meses (incluso en pacientes resistentes a Bortezomib) Unión IRREVERSIBLE al proteasoma, ESPECIFICIDAD con la consiguiente facilidad para ‘saltarse’ la resistencia al Bortezomib Su buen perfil de tolerancia ha permitido la administración prolongada 15% pacientes completaron 12 ciclos de tto 12% discontinuaron por efectos adversos (fatiga 49%, anemia 46%, nauseas 45%, trombopenia 39%) Neuropatía periférica: infrecuente, 1%, grado 1-2 Todo esto sugiere que es un fármaco con gran potencial para su uso en conjunto con otros fármacos antimieloma

Carfilzomib Estudio europeo – FOCUS – es un comparativo con el mejor tratamiento actual (que incluye ciclofosfamida/esteroides) y, por el momento, no ha conseguido superioridad frente a éste en cuanto a términos de SUPERVIVENCIA Uso Compasivo / Ficha Técnica Americana Otros estudios fase 3 en marcha: ASPIRE, ENDEAVOR, CLARION (en primera línea)...

Pomalidomida Análogo de la Talidomida, fármaco oral Aprobación por FDA (febrero 2013) con un estudio en fase 2 , MM-002, n=221 en pacientes con MM en recaída/refractario al menos a dos líneas previas que incluyerab Lenalidomida y Bortezomib. Comparaba: Pomalidomida vs. Pomalidomida/Dexa a bajas dosis Poma Poma/Dex TRG 31% 45% SLPm 2,6 m 4,2 m SGm 13,6 m 16,5 m

Pomalidomida Aprobada por la EMA (agosto 2013) tras los resultados del estudio fase 3 MM-003 en donde se compara: Pomalidomida +Dexa a dosis bajas vs. Dexametasona altas dosis Poma/Dexa Dexa altas dosis SLPm 4 m 1,9 m SGm 13 m 8,1 m