Coagulación sanguínea: Fisiopatología y clasificación de sus trastornos. Dr. Derlis E. González. R Hematólogo

Formación de Trombo Plaquetario HEMOSTASIA Vasoconstricción Formación de Trombo Plaquetario Formación de Fibrina Fibrinolisis Coagulación. Fisiopatología

Coagulación. Fisiopatología

Coagulación. Fisiopatología PLAQUETAS Coagulación. Fisiopatología

Coagulación. Fisiopatología Sistema hemostático Mecanismo de defensa del organismo con varios cometidos: 1.- Mantener permeable la luz vascular 2.- Establecer tapón hemostático en caso de lesión vascular 3.- Generar la lisis del coagulo de fibrina en caso de obstrucción vascular Coagulación. Fisiopatología

Mecanismos de la hemostasia 1.- La vasoconstricción capilar que reduce la perdida de la sangre y disminuye el flujo sanguíneo por el sitio de la lesión. 2.- La aglomeración (adhesión y agregación) de plaquetas en la pared del vaso lesionado, que constituye la hemostasia primaria. 3.- La activación de los factores de la coagulación que provoca la formación de una red estable de fibrina sobre el trombo plaquetario o hemostasia secundaria. * Es importante señalar que los vasos de menor calibre (capilares venosos y arteriales) sellan por vasoconstricción. Los de mediano calibre requieren de mecanismo hemostático y los de gran calibre necesitan de la sutura Coagulación. Fisiopatología

Coagulación. Fisiopatología Recuerdo Fisiológico Papel de los vasos: Plaquetas Factores coagulación Fibrinolisis Coagulación. Fisiopatología

Vasos sanguíneos: papel en coagulación Función soporte. Ante lesión constricción por Reflejo Serotonina Tromboxano A2 Endotelina Coagulación. Fisiopatología

Plaquetas: papel en coagulación Membrana con glicoproteinas Trombopoyesis estimulada por Il 1, 3,6; GM-CSF Función : construir coágulo provisional. Ante lesión Activadores plaquetarios Adhesión: von Willebrand, glicoproteina Ib Liberación: ADP,factor V, fibrinógeno,tromboxano A2 Agregación: Fibrinógeno fijado a glicoproteinaIIb y IIIA Adhesión del colágeno ADP Trombina Adrenalina Tromboxano A2

Factores de la coagulación Fibrinógeno Protrombina * Proacelerina Proconvertina * Factor antihemofílico A Factor antihemofílico B, f. de Christmas * Factor de Stuart-Prower * Factor antihemofílico C, de Rosenthal o PTA Factor de Hageman Factor estabilizador de la fibrina *Origen hepático Vitamina K dependiente Coagulación. Fisiopatología

Fibrinolisis: papel en coagulación - Eliminación del coágulo - Activación del plasminógeno (por factor XII) Plasminógeno Activadores Plasmina α 2- antiplasmina Fibrina Productos de degradación Coagulación. Fisiopatología

Hemostasia primaria Hemostasia primaria: bases moleculares de la adhesión y agregación plaquetaria Lesión vaso Adhesión Sanguíneo Agregación La adhesion de las plaquetas al subendotelio vascular está favorecida por el factor de von Willebran, el cual forma un puente entre las fibrinas de colágeno en las paredes de los vasos y los receptores de las glicoproteinas plaquetarias Ib/IX (GpIbIX). De manera similar , la agregación plaquetaria está mediada por el fibrinógeno el cual se une a las plaquetas por medio de los receptores de los receptores plaquetarios del complejo glicoproteina IIb y IIIa (GpIIb-IIIa).

Hemostasia primaria 2 3 1 Inicialmente se produce la ADHESION, al interactuar las plaquetas con superficies no plaquetarias como el subendotelio vascular. Esto se sigue de la ACTIVACION Y SECRECIÓN plaquetarias. Finalmente las plaquetas activadas se adhieren. PDGF: factor de crecimiento derivado de la plaqueta.

Aaron Fogelson. Universidad de Utah Adhesion plaquetaria, liberación de ADP, y agregación. Simulación en cámara de flujo Aaron Fogelson. Universidad de Utah Coagulación. Fisiopatología

Hemostasia secundaria Coagulación. Fisiopatología

Coagulación. Fisiopatología Vía Extrínseca: Es una vía rápida y entra en acción al lesionarse el tejido liberando el factor III (tromboplastina tisular), que reacciona con el factor VII (proconvertina) y produce la activación del factor X (Stuart-Power) lo cual da paso al inicio de la vía común. El complejo factor III y VIIa activan el factor IX. Este proceso es moderado por el factor inhibidor de la vía hística . Coagulación. Fisiopatología

Vía Intrínseca: - Fase de contacto: una superficie extraña al entrar en contacto con la sangre, forma en ese lugar un complejo formado por el factor XII (Factor Hageman), K-APM (Kininógeno de alto peso molecular) y Prekalicreína, este complejo es el responsable de la activación del factor XII, conformando un proceso circular de activación que produce la cantidad necesaria de Proteasa Serina (XIa) que va actuar en la siguiente fase: -Activación intrínseca del factor XI: la fase de contacto culmina con la activación del factor XI, de ésta manera el factor XIa, el factor VIII, fosfolípidos plaquetarios y Calcio fijan al factor IX y se forma un complejo (IXa + VIII + fosfolípidos + Ca++) que es capaz de ctivar el factor X.

Vía Común: -Al activarse el factor X (Stuart Power), que junto al factor V, Calcio y fosfolípidos plaquetarios, convierten la protrombina en trombina. Posteriormente la acción proteolítica de la trombina produce la transformación del fibrinógeno en fibrina. El polímero de fibrina establece enlaces cruzados con el factor XIII (factor estabilizador de la fibrina), originando un coágulo insoluble, y resistente hemostáticamente . La retroalimentación de la trombina activa los factores XI, V y XIII .

Hemostasia: vía fibrinolítica Después que se ha formado el coágulo de fibrina para reparar o detener la hemorragia en el vaso lesionado, debe ser destruido para restituir el flujo sanguíneo normal. Este proceso mediante el cual la fibrina es degradada enzimaticamente, se denomina Fibrinólisis. Se realiza mediante un sistema fisiológico mediante el cual un precursor denominado plasminógeno se transforma en plasmina el cual destruye el coágulo. Esquema de la via fibrinolítica. El activador del plasminógeno tisular (tPA) es liberado desde las cél. Endoteliales, entrando en el coagulo de de fibrina, y activa el paso de plasminógeno a plasmina.La fibrina es degradada en fragmentos de bajo peso molecular, productos de degradación de la fibrina FDPs. Coagulación. Fisiopatología

Hemostasia: valoración clínica 1.- Historia clínica Hemorragia después de agresiones Historia familiar 2.- Exploración física: Piel y mucosas...púrpuras petequias hematomas telangiectasisas ¡ Hemorragia en cavidades! Coagulación. Fisiopatología

Hemostasia: valoración clínica Hemartrosis Púrpura en trombocitopenia inmune Coagulación. Fisiopatología

Diferencia en manifestaciones de trastornos primarios y secundarios Hemostasia Primaria (defecto plaquetario) Hemostasia Secundaria (proteinas plasmáticas) Hemorragia tras traumatismo............. Sitios de sangrado.................................. Signos físicos........................................... Historia familiar..................................... Respuesta al tratamiento....................... Inmediata Superficiales-piel;mucosas;nariz; ap.digestivo y urinario. Petequias, equímosis Autosómico dominante Inmediata; medidas locales eficaces Diferida: horas o días Profundos: articulaciones; músculo; retroperitoneo Hematomas,hemartros Autosómico o ligadoa a cromosoma X, recesivo. Tto. Sistémico mantenido

Coagulación. Fisiopatología Púrpuras y petequias > = 3 mm. < = 2 mm. Extravasación de eritrocitos en la dermis No se blanquean al comprimirlas Coagulación. Fisiopatología

Púrpuras y petequias: causas 1.- Procesos cutáneos primarios No sistémicos Traumatismos No palpables Púrpura solar Capilaritis 2.- Enfermedades sistémicas No palpables Alt. Coagulación Fragilidad vascular Trombos Posibles inmunocomplejos Palpables Vasculitis Embolias

Exploración analítica de la Coagulación 1.- Prueba de Rumpel_Leede(o del lazo) 2.- Exploración directa de las plaquetas 3.- Tiempo de hemorragia 4.- Tiempo de retracción del coágulo 5.- Tiempo de coagulación 6.- Tiempo de tromboplastina parcial 7.- Tiempo de protrombina 8.- Tiempo de trombina 9.-Fibrinógeno y PDF Vía Intr.; protrombina; fibrinógeno Vía Extr.; protrombina; fibrinógeno Valora formación de fibrina Estudio de la fibrinolisis Dr. Derlis González

La cascada de la coagulación, y la inhibición directa de la trombina

Formación del trombo: la clave de la coagulación El producto final de la cascada de la coagulación es el trombo. Este está constituido por dos componentes: (1) haces de fibrina, que forman una malla similar a una red, la cual proporciona sostén estructural, y (2) células sanguíneas, que son retenidas dentro de la malla de fibrina y aumentan el volumen del coágulo. En ocasiones, los trombos arteriales son denominados “trombos blancos”, debido a que contienen elevada cantidad de plaquetas. Los trombos venosos son referidos como “trombos rojos”, dado que están compuestos predominantemente por globulos rojos o eritrocitos. Referencias: Kinlough-Rathbone RL, Packham MA, Mustard JF. Vessel injury, platelet adherence, and platelet survival. Arteriosclerosis. 1983;3:529-46. El trombo está constituido por fibrina y células sanguíneas Coagulación. Fisiopatología

La cascada de la coagulación La cascada de la coagulación puede considerarse como un intrincado proceso de regulación de la producción de trombina La coagulación consta de cuatro etapas: Fase de estimulación Fase de inicio Fase de amplificación Formación del trombo Si bien la cascada de la coagulación es compleja, es posible considerarla como un intrincado sistema de regulación que controla cuidadosamente la formación de trombina. Aunque los eventos que resultan en la formación del coágulo tienen lugar muy rápidamente, el proceso consta de 4 etapas: Fase de estimulación, Fase de inicio, Fase de amplificación y, Formación del trombo. Coagulación. Fisiopatología

Coagulación. Fisiopatología Estimulación 1 Trombina Protrombina El estímulo para la hemostasia es la lesión de la pared vascular. El factor tisular (FT) es una proteína de membrana localizada en las capas más profundas de la pared de los vasos sanguíneos, y es sintetizada por los fibroblastos del tejido de la adventicia y las células del músculo liso de los vasos. También se la identifica en los macrófagos presentes en las placas de ateroma, y puede ser expresada por los monocitos activados en el sitio de una lesión tisular. La falta de integridad del endotelio expone el FT a los factores de la coagulación, que circulan en el torrente sanguíneo. El FT actúa entonces como cofactor durante la conversión enzimática de los factores de la coagulación iniciales, necesarios para la formación de la trombina. Referencias: Mann KG. Thrombin formation. Chest. 2003;124(3 Suppl):4S-10S. Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make the perfect clot? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(1):41-8. Walker CP, Royston D. Thrombin generation and its inhibition: a review of the scientific basis and mechanism of action of anticoagulant therapies. Br J Anaesth. 2002;88(6):848-63. Factor Xa Factor VIIa Factor Tisular La lesión de la pared vascular actúa como estímulo para los mecanismos de hemostasia Coagulación. Fisiopatología

2 La trombina es el activador más potente de las plaquetas La activación de las plaquetas induce la liberación de factores procoagulantes Fase de Inicio a. Activación plaquetaria 2 La trombina es el más potente activador de las plaquetas. Sobre la superficie celular de las plaquetas activadas pueden ensamblarse los complejos de la coagulación, debido a que posee propiedades procoagulantes La activación de las plaquetas induce también la liberación de moléculas procoagulantes, como el factor V. Referencias: Bahou WF. Thrombin's faces revealed: cellular effects include induction of neoangiogenesis. J Thromb Haemost. 2003;1(10):2078-80. Coughlin SR. Thrombin signalling and protease-activated receptors. Nature. 2000;407(6801):258-64. Offermanns S. Activation of platelet function through G protein-coupled receptors. Circ Res. 2006;99(12):1293-304. Coagulación. Fisiopatología

Coagulación. Fisiopatología 2 Inicio de la formación de trombina b. Activación de los factores de la coagulación Activación Factor VIII Activación Factor XI Activación Factor V Una de las importantes funciones de la trombina es la amplificación de la coagulación, mediante la activación de los factores que son indispensables para su propia producción. Tales moléculas inluyen los factores V, VIII y IX. La trombina convierte: el factor V en Va, el factor VIII en VIIIa y, el factor XI en XIa Referencias: Lane DA, Philippou H, Huntington JA. Directing thrombin. Blood. 2005;106(8):2605-12. Mann KG. Thrombin formation. Chest. 2003;124(3 Suppl):4S-10S. Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make the perfect clot? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(1):41-8. Weitz JI, Hirsh J. New anticoagulant drugs. Chest. 2001;119(1 Suppl):95S-107S. La trombina activa los factores de la coagulación necesarios para su propia producción Coagulación. Fisiopatología

Amplificación de la trombina 3 La superficie celular de las plaquetas activadas expone fosofolípidos con carga negativa, sobre los cuales pueden ensamblarse los factores de la coagulación. Los factores VIIIa y Va se comportan como cofactores activados, que señalizan la localización de los complejos. Tales complejos, integrados por los factores de la coagulación, intervienen de manera secuencial para generar más trombina. Referencias: Mann KG. Thrombin formation. Chest. 2003;124(3 Suppl):4S-10S. Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make the perfect clot? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(1):41-8. Sobre la superficie de las plaquetas activadas tiene lugar la generación a gran escala de trombina Los complejos formados por los factores de la coagulación estimulan la síntesis de más trombina Coagulación. Fisiopatología

Amplificación de la trombina La generación de trombina produce activación adicional de plaquetas y factores de la coagulación, lo cual resulta en la amplificación de la producción de trombina Amplificación de la trombina 3 Activación Factor XI Factor VIII Factor V La generación de trombina produce activación adicional de plaquetas y factores de la coagulación, con la consiguiente amplificación de la producción de trombina. La formación de trombina a gran escala, sobre la superficie fosfolipídica de las plaquetas activadas, es mencionada frecuentemente como explosión de la generación de trombina. Referencias: Mann KG. Thrombin formation. Chest. 2003;124(3 Suppl):4S-10S. Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make the perfect clot? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(1):41-8. Coagulación. Fisiopatología

Este paso es esencial para la estabilización del coágulo Formación del trombo 4 Se requieren grandes cantidades de trombina para la conversión del fibrinógeno en fibrina. Este paso es fundamental para la estabilización del coágulo. Referencias: Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make the perfect clot? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(1):41-8. Se requieren grandes cantidades de trombina para la conversión del fibrinógeno en fibrina Este paso es esencial para la estabilización del coágulo Coagulación. Fisiopatología

Formación del trombo 4 La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina mediante la separación enzimática de fibrinopéptidos. Este paso permite que los monómeros de fibrina establezcan enlaces cruzados para formar oligómeros. La malla de fibrina, junto con las plaquetas activadas y los eritrocitos, constituyen el coágulo insoluble. Referencias: Di Cera E. Thrombin interactions. Chest. 2003;124(3 Suppl):11S-7S. Kinlough-Rathbone RL, Packham MA, Mustard JF. Vessel injury, platelet adherence, and platelet survival. Arteriosclerosis. 1983;3(6):529-46. La trombina desdobla los péptidos del fibrinógeno para obtener fibrina Los haces de fibrina proporcionan integridad estructural al trombo La fibrina, junto con las plaquetas activadas y los glóbulos rojos, constituye el coágulo insoluble Coagulación. Fisiopatología

Sistema fibrinolítico 36

ANTIFIBRINOLÍTICOS Acido epsilon aminocaproico Acido tranexamico 37

ANTIFIBRINOLÍTICOS Coadyuvante hemostasia Cavidad oral Epistaxis Hemorragias uterinas Hemorragias digestivas CONTRAINDICADO EN HEMATURIAS COAGULOPATÍAS DE CONSUMO Precaución en pacientes Elevado riesgo trombótico 38

ANTIFIBRINOLÍTICOS Cirugía cardiaca Trasplante hepático Reducción transfusión 29% con ác. tranexámico (Cochrane, 2004) Trasplante hepático No reducción transfusión Cirugía ortopédica Posible utilidad artroplastia cadera, rodilla 39

ANTIFIBRINOLÍTICOS-DOSIS Ácido tranexámico: 3-10 g (dosis total). 2-7-g dosis carga en inducción anestésica + 20-250 mg/h durante cirugía Ácido épsilon amino caproico: Dosis total 10-30 g. Dosis carga 1-15 + 1-2 g /h durante cirugía 40

ANTIFIBRINOLÍTICOS-EFECTOS ADVERSOS Riesgo trombótico EACA: Hipotensión Náuseas, vómitos Miopatía, rabdomiolisis Ajuste de dosis en I. renal (EACA) 41

Acido Tranexamico ACCIÓN FARMACOLÓGICA Mecanismos de acción/Efectos: El ácido tranexámico inhibe competitivamente la activación de plasminógeno, reduciendo con ello la conversión de plasminógeno a plasmina (fibrinolisina), una enzima que degrada el coágulo de fibrina, el fibrinógeno y otras proteínas del plasma incluyendo los factores de procoagulación V y VIII. El ácido tranexámico también inhibe directamente la actividad de la plasmina pero altas dosis son requeridas para reducir la formación de plasmina. In vitro, la potencia fibrinolítica del ácido tranexámico es aproximadamente 5 a 10 veces la del ácido aminocaproico.

Coagulación. Fisiopatología Acido Tranexamico Absorción: • Oral: 33 a 35% de la dosis es absorbida del tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad no es alterada por la ingesta de alimentos. Distribución: En la leche materna, las concentraciones son aproximadamente del 1% de la concentración sérica de la madre. Unión a proteínas: Muy baja (menor del 3%), primariamente a plasminógeno a concentraciones terapéuticas en plasma. El ácido tranexámico no se une a albúmina sérica. Biotransformación: Menos de 5% de la dosis es metabolizada. Coagulación. Fisiopatología

Coagulación. Fisiopatología Acido Tranexamico Vida media • Eliminación: Aproximadamente 2 horas (seguida a la administración intravenosa de 1 gramo de dosis). Tiempo para el pico de concentración • Oral: Aproximadamente 3 horas. Eliminación • Renal: Vía filtración glomerular; mayor de 95% de la dosis es excretada como ácido tranexámico sin cambio. • Oral: 39% de la dosis (cerca de 78% de la cantidad absorbida) es excretada dentro de las 24 horas después de la administración de 10 a 15 mg/kg. • Intravenoso: 90% de la dosis es excretada dentro de las 2 horas después de la administración de 10 mg/kg. Coagulación. Fisiopatología

Coagulación. Fisiopatología Acido Tranexamico DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Información general de dosificación: Puede requerirse una reducción de la dosis en pacientes con daño de la función renal o si ocurre náusea, vómitos o diarrea.. Se recomienda que la terapia sea descontinuada si complicaciones tromboembólicas ocurren o si los cambios en los resultados de los exámenes oftalmológicos son notados. Sólo para formas de dosaje parenteral. La inyección de ácido tranexámico debe ser administrado a un nivel que no exceda 100 mg (1 mL) por minuto, para evitar la inducción de hipotensión. Coagulación. Fisiopatología

Coagulación. Fisiopatología Acido Tranexamico Dosis usual en adultos y adolescentes: • Hemorragia seguida a la cirugía dental en hemofílicos. – Prequirúrgica: Intravenoso, 10 mg por kg de peso corporal, administrado inmediatamente previo a la cirugía. Factores de coagulación (Factor VIII o Factor IX) deberían también ser administrados al mismo tiempo. – Posquirúrgica (para pacientes imposibilitados de tomar la medicación oralmente): Intravenoso, 10 mg por kg de peso corporal cada 6 a 8 horas por 7 a 10 días. Coagulación. Fisiopatología

Coagulación. Fisiopatología Acido Tranexamico Hemorragia posquirúrgica (seguida a prostatectomía o cirugía de vejiga). – Intravenoso, 1 gramo administrado durante la cirugía, inicialmente, luego cada 8 horas por 3 días. La terapia es luego continuada, usando ácido tranexámico oralmente hasta que la hematuria macroscópica no está más presente. • Hemorragia, hiperfibrinólisis inducida. – Intravenoso, 15 mg por kg de peso corporal o 1 gramo cada 6 a 8 horas. La terapia debería ser continuada hasta que hay evidencia de sensación de sangrado o las determinaciones de laboratorio de fibrinólisis indican que el tratamiento no es más necesario. Coagulación. Fisiopatología

Coagulación. Fisiopatología Acido Tranexamico Por el riesgo de acumulación de ácido tranexámico, el siguiente régimen de dosis es recomendado para pacientes con moderado a severo daño de la función renal: Creatinina sérica (Micromoles/L) Dosisº 120–250 (1,36-2,83 mg/dL) 10 mg/kg 2 veces al día 250–500 (2,83-5,66 mg/dL) 10 mg/kg al día >500 (>5,66 mg/dL) 10 mg/kg cada 48 horas  5 mg/kg cada 24 horas Coagulación. Fisiopatología