Dra. Berenice Cruz Brito Mieloma Multiple Presenta: Dra. Berenice Cruz Brito Dra. Melissa Mayorga Dra. Beatriz Rodriguez GPC Diagnóstico y Tratamiento de Mieloma Múltiple.México: Secretaria de Salud ,2010 .

Célula la madre linfoide Mieloma Multiple Célula con capacidad de división Célula madre mieloide Célula la madre linfoide Célula madre pluripotencial Célula T Célula B Eosinófilo CFCmix Basófilo Neutrófilo Monocito Macrófago Plaquetas Megacariocito Eritrocito CFC-E Mastocito Célula asesina (NK) Alvarado-Ibarra M, Álvarez-Vera JL, Anaya-Cuéllar I, De la Peña-Celaya A y col. Primer Consenso Nacional de Mieloma Múltiple por Hematólogos del ISSSTE. Rev Hematol Mex 2015;16:306-332.

activación de linfocitos b y th2

Síntesis de inmunoglobulinas Líquido Extracelular Vesícula secretora o de Russell Cadena H R.E.R. Péptido Adicional ARNm NÚCLEO ARNm Hemimolécula Carbohidratos Ribosoma Cadena L Aparato de Golgi Célula Plasmática

Ω Ω Ω Ω Ω Ω estructura de la IgG g μ a ε d k l Cadenas pesadas (H) N terminal Ω Ω Cadenas pesadas (H) Ω Ω g μ a ε d Ω “Bucle” Ω Cadenas livianas (L) Puentes disulfuro k l Región en bisagra C terminal

Vías digestivas y respiratorias Vías digestivas y respiratorias CLASES DE INMUNOGLOBULINAS : CARACTERISTICAS Ig G Ig M Ig A Ig E Ig D dímero (monómero, trímero) monómero pentámero monómero monómero Estructura Bazo G. linfáticos Bazo G. linfáticos Méd. ósea Bazo G. linfáticos Méd. ósea Vías digestivas y respiratorias Vías digestivas y respiratorias Principal lugar de síntesis Movimiento electroforético g b g-b g-b g

]{´ñ´ñ \ n0¿n0 Descripta 1 era vez 1844-1845 Neoplasia maligna Proliferación anormal Células plasmáticas Existencia de plasmocitosis (MO) Producción de proteínas MONOCLONALES Lesiones osteoliticas 80% Insuficiencia Renal Anemia Hipercalcemia Inmunodeficiencia Descripta 1 era vez 1844-1845 GPC Diagnóstico y Tratamiento de Mieloma Múltiple.México: Secretaria de Salud ,2010 . Alvarado-Ibarra M, Álvarez-Vera JL, Anaya-Cuéllar I, De la Peña-Celaya A y col. Primer Consenso Nacional de Mieloma Múltiple por Hematólogos del ISSSTE. Rev Hematol Mex 2015;16:306-332.

Condición premaligna: Mieloma Multiple - OMS 1% neoplasia maligna 10-15% neoplasias hematológicas 90% >50 años Rara vez < 30 años Riesgo es 3.7 veces mayor en caso de tener Ant. Familiar de MM Condición premaligna: Gammapatia monoclonal de importancia incierta INCURABLE GPC Diagnóstico y Tratamiento de Mieloma Múltiple. México: Secretaria de Salud ,2010 . Tx Elección : combinaciones o tripletas= 3 a 7 años (< 50 años), es inevitable recaída o resistencia

FISIOPATOLOGIA

Definición enfermedad de Kahler El mieloma múltiple es una enfermedad neoplásica que se caracteriza por la proliferación de células plasmáticas multifocal en la médula ósea y por la sobreproducción de inmunoglobulina monoclonal completa, que puede ser IgG, IgA, IgD o IgE, o de cadenas ligeras kappa o lambda. GPC Diagnóstico y Tratamiento de Mieloma Múltiple.México: Secretaria de Salud ,2010 . Alvarado-Ibarra M, Álvarez-Vera JL, Anaya-Cuéllar I, De la Peña-Celaya A y col. Primer Consenso Nacional de Mieloma Múltiple por Hematólogos del ISSSTE. Rev Hematol Mex 2015;16:306-332.

Definición enfermedad de Kahler Proteína monoclonal sérica (Proteína M) o Paraproteina >30 g/L IgG (57%) IgD 1% >25g/L IgA (21%) IgE e IgM >1g/24 horas cadenas ligeras en orina *no existe concentración especifica -OMS

Mieloma Multiple La etiología actualmente se desconoce. (14q32) (11q33) (4p16) (16q23),etc. Trastornos del sistema inmunitario relacionados con la edad, dado que el envejecimiento produce un desequilibrio del sistema hematopoyético y del control de los elementos que integran el sistema inmunitario. Afecta principalmente a personas de edad avanzada, mayores de 50 años, aumentando la incidencia con la edad ,siendo más frecuente en la raza negra y de predominio en el género masculino.

Manifestaciones clínicas “Bence Jones” Células Plasmáticas clonales MO= > 10 %

Mieloma Multiple

Mieloma Multiple

Variantes clínicas MM Leucemia de células plasmáticas Plasmocitoma solitario (óseo y extra óseo) Mieloma asintomático o indolente Mieloma sintomático Mieloma no secretor Leucemia de células plasmáticas Variantes clínicas MM GPC Diagnóstico y Tratamiento de Mieloma Múltiple.México: Secretaria de Salud ,2010 .

Plasmocitoma Mieloma asintomático Mieloma sintomático Infiltración cels. Plasmáticas delimitadas: tejido óseo o tejidos blandos Biometría hemática anormal *urgencia Tipo hemorrágico Manifestaciones de daño a órgano blanco Neumonía Neumococica: 1 era infección clásica Otros patógenos: Streptococcus, Staphylococcus,Haemophilus. Lesión única “solitario” VSG alta Anemia 40-73%(<12g/dl) crónica normo-normo Amiloidosis= aumenta RIESGO de toxicidad (mal pronostico) IC/IR/Neuropatia/esteroides/talidomina Sin datos de enfermedad Alteración en la concentración de proteínas o globulinas séricas Hipercalcemia18.30% (11mg/dl) Confusión,sed,nausea, Estreñimiento, fatiga. El exceso de calcio= precipita en túbulos renales ,exacerba daño renal. Evaluación exhaustiva: No MM Daño renal 25% (creatinina >2mg/dl) Oliguria, síndrome urémico, fatiga, anemia 5% compresión medular Lesiones osteoliticas Dolor óseo 2/3 Compresión de nervios raquídeos 5%=urgencia Estudios radiológicos: lesiones líticas, osteoporosis o fracturas 70% Debilidad o parestesias de MI (URGENCIA) Hiperviscosidad Sanguínea <7% cefalea, hemorragias retinianas,epixtasis,purpura,SGI,IC,visión borrosa. >8= URGENCIA Someter a recambio plasmático

Los criterios diagnósticos de mieloma múltiple no secretor incluyen: a) Ausencia de proteína monoclonal sérica o urinaria en la inmunofijación; sin embargo, dos terceras partes de los pacientes tienen elevación de cadenas ligeras libres séricas, relación anormal de cadenas ligeras libres (1.25) o ambas, lo que indica que al menos son mínimamente secretores. b) 10% de células plasmáticas clonales en la médula ósea. c) Daño a órgano o tejido blanco (menor incidencia de insuficiencia renal, hipercalcemia y supresión de las inmunoglobulinas no implicadas).

Los criterios diagnósticos de leucemia de células plasmáticas son: a) Células plasmáticas clonales en sangre periférica >2 x 109 /L o >20% de la cuenta diferencial. b) Puede existir infiltración extramedular en el bazo, el hígado, las pleuras, el peritoneo o el sistema nervioso central.

Manejo de hipercalcemia Lesiones óseas Bifosfonatos(1-2 años) Infusión de pamidronato 90 mg en 2 h (reducirse dosis en IR) Acido zoledrónico 4 mg en 15 min c/3 a 4 semanas (contraindicado en falla renal grave) Complicación asociada: OSTEONECROSIS MANDIBULAR Valoración dental previa Evitar procedimientos invasivos HIPERCALCEMIA Manifiesta: deshidratación Nauseas, vomito. Confusión y estupor. Hidratación adecuada y uso de corticoesteroides reduce niveles de calcio Asociada a cáncer= Desarrollo de trastornos metabólicos. Urgencias: Deshidratación Bradicardia Convulsiones Pancreatitis Coma Hipercalcemia crónica: Anorexia,constipación Poliuria,polidipsia Perdida de la memoria Manejo de hipercalcemia Hipercalcemia moderada Hidratación: SS al 0.9% Diurético asa (furosemide) 25 mg prednisona 4 veces al dia hasta desaparición de síntomas Hipercalcemia Grave (Ca corregido > 12.5) Dexametasona 40 mgc/24h Por 4 días Resistente a tratamiento con hidratación 4mg acido zoledrónico IV en 15 minutos Insuficiencia renal= Hemodiálisis GPC Diagnóstico y Tratamiento de Mieloma Múltiple.México: Secretaria de Salud ,2010 .

Factores desencadenante: Deshidratación Hipercalcemia Insuficiencia Renal Factores desencadenante: Deshidratación Hipercalcemia Deposito de cadenas ligeras Manejo: Hidratación en fase inicial al tratamiento Gasto urinario 3 lts al dia (Proteinuria Bence Jones) Manejo de IR IRA Exceso de cadenas ligeras Dexametasona 40 mg/dia por 4 días Plasmaferesis: en urgencia para evitar daño renal irreversible ANEMIA Deficiencia de hierro, folatos o B12 SINTOMATICA Eritropoyetina 40 000 SC semanales (trombosis /talidomina) Darbopoietina 200 microgramos SC cada 2 semanas < 10 g/dl y descontinuarse en 11 g/dl GPC Diagnóstico y Tratamiento de Mieloma Múltiple.México: Secretaria de Salud ,2010 .

SINDROME DE HIPERVISCOSIDAD INFECCIONES Reducción inmunidad humoral y celular Neutropenia por quimioterapia Manejo: Vacunas contra influenza (no virus vivos atenuados) Neumococo P. Jirovechi (altas dosis de corticoesterioide) Profilaxis: TMP/SMX en primeros 2 ciclos de quimioterapia Tali/dexa reacción alérgica Quinolonas como profilaxis Uso de inmunoglobulina IV Infecciones recurrentes asociados con hipogammaglobulinemia COMPRESIÓN MEDULAR Plasmocitoma extramedular Manifiesta: Debilidad , parestesias de MI, alteraciones de motilidad intestinal o vesical Dexametasona a dosis altas Radioterapia local Descompresión quirúrgica DAÑO MEDULAR IRREVERSIBLE VERTEBROPLASTIA CON BALON o inyección de metil-metracrilato Clavos intramedulares en huesos largos Xifoplastia en fx/aplastamiento vertebral SINDROME DE HIPERVISCOSIDAD Recambio plasmático GPC Diagnóstico y Tratamiento de Mieloma Múltiple.México: Secretaria de Salud ,2010 .

Mieloma Multiple Ca > 0.5 mg/dl > 10.5 mg/dl Creat > 2 mg/ dl Hb < 10 g/dl o > 2 g/dl debajo valor normal Enfermedad ósea: Lesiones líticas Osteopenia severa Fracturas patológicas

Mieloma Multiple

Lesiones en sacabocados en Mieloma Múltiple

Criterios diagnósticos • Historia clínica completa • Biometría hemática completa • Velocidad de sedimentación eritrocitaria • Pruebas de función renal, BUN/creatinina • Electrólitos séricos (Na, K, Cl, Ca, P, Mg) • Deshidrogenasa láctica en suero (DHL) • Albúmina • Calcio sérico Beta-2-microglobulina sérica • Nefelometría de IgG, IgA e IgM • Cadenas ligeras libres en suero (FLC, del inglés free light chain) y su relación K/L (kappa/lambda) • Cuantificación de inmunoglobulinas séricas Electroforesis de proteínas séricas • Electroforesis de proteínas totales en orina de 24 horas • Inmunofijación en suero y orina (identificación de las cadenas ligeras y pesadas de inmunoglobulinas) Evaluación de médula ósea mediante aspirado y biopsia unilateral, que incluye inmunohistoquímica, citometría de flujo o ambas (biopsia por trefina de al menos 20 mm de longitud) Investigación ósea: radiografías simples de columna vertebral cervical, torácica y lumbar, pelvis, cráneo (anteroposterior y lateral), huesos humerales y femorales, radiografía posteroanterior y anteroposterior de tórax, serie ósea. Citogenética mediante hibridación in situ por fluorescencia (FISH) específicamente para determinar las mutaciones siguientes: del13, del17p13, t(4;14), t(11;14), t(14;16), amplificación 1q21 Alvarado-Ibarra M, Álvarez-Vera JL, Anaya-Cuéllar I, De la Peña-Celaya A y col. Primer Consenso Nacional de Mieloma Múltiple por Hematólogos del ISSSTE. Rev Hematol Mex 2015;16:306-332.

Criterios diagnósticos ASINTOMATICA SINTOMATICA NO SECRETOR GMSI PROTEINA “M” sérica o urinaria > 30 g/L AUSENCIA < 30 g/L Plasmocitoma 10% < 10% Daño a órgano o tejido blanco asintomático CRAB Menor incidencia -IR -Hipercalcemia SIN DAÑO A ORGANO *SIN evidencia de enfermedad linfoproliferativa de linfocitos B GPC Diagnóstico y Tratamiento de Mieloma Múltiple.México: Secretaria de Salud ,2010 .

b) Puede existir infiltración extramedular en el bazo, el hígado, las pleuras, el peritoneo o el sistema nervioso central.

b) Puede existir infiltración extramedular en el bazo, el hígado, las pleuras, el peritoneo o el sistema nervioso central.

CLASIFICACIÓN Mieloma indolente o asintomático Estadio I Parámetros clínicos en correlación masa de células de mieloma cuantificadas (Número total de células malignas en el cuerpo) Mieloma indolente o asintomático 1975 Sistema de Estadificación (Durie-Salmon) Estadio I Estadio II y III Mieloma activo o sintomático 2005 Grupo Internacional de Trabajo de Mieloma (IMWG) Mejor poder de predicción Beta-2-Microglobulina y albúmina séricas

SISTEMA CLÍNICO DE ESTADIFICACIÓN DURIE SALMON PARÁMETRO ESTADIO I ESTADIO II ESTADIO III Masa células tumorales Baja Media Alta IgG monoclonal < 50 g/L > 70 g/L IgA monoclonal < 30 g/L > 50 g/L Proteinuria Bence Jones < 4 g/24 h > 12 g/24 h Calcio sérico <= 12 mg/dl > 12 mg/dl Lesiones líticas Ninguna o una Avanzadas A: Creatinina < 2 mg/dl B: Creatinina > 2 mg/dl

Supervivencia media en meses Sistema de Estadificación Internacional para Mieloma de células plasmáticas (ISS) Estadio o Etapa Criterio Supervivencia media en meses I Beta-2-microglobulina sérica <3.5 mg/L y albúmina sérica >=3.5 g/dl 62 II Beta-2-microglobulina sérica <3.5 mg/l y albúmina sérica <3.5 g/dl o, bien beta-2-microglobulina 3.5-5.5 mg/L 45 Beta-2-microglobulina sérica >= 5.5 mg/L 29 Puede clasificarse de acuerdo al riesgo genético utilizando técnica de hibridación molecular in situ por fluorescencia (FISH) y las características citogenéticas identificadas en células de mieloma extraídas de la médula ósea. Perfilamiento de expresión genética basado en microarreglos (GEP) gene expression profiling

PRONÓSTICO Se determina por el número de células de mieloma y por características de éstas en cada paciente Velocidad de crecimiento de las células Velocidad de producción de proteínas monoclonales Producción o falta de producción de diversas citocinas o moléculas Mayor edad y peor estado funcional, mayor tendencia comorbilidades e infecciones y menor tolerancia a tratamientos intensivos Factor pronóstico individual más importante: Concentración de B-2-microglobulina

Elevación= Mal pronóstico Proteína C reactiva Deshidrogenasa láctica IL-6 Receptor soluble de IL-6 Sindecan -1 soluble Factor de crecimiento del endotelio vascular Factor de crecimiento de fibroblastos básico Proteína inflamatoria de macrófagos 1a Alta relación del ligando del receptor activador del factor nuclear B/osteoprotegerina

Mal pronóstico Trombocitopenia Existencia de células plasmáticas en médula ósea Tasa de proliferación elevada de células plasmáticas Relación elevada de cadenas ligeras libres (>1.25)

Perfil de riesgo genético: Mieloma Múltiple de alto riesgo (Existencia de alteraciones genéticas Deleción de 17p (mediante FISH) Deleción del cromosoma 13 (mediante citogenética metafásica convencional) Hipodiploidia (mediante citogenética metafásica convencional) Alteraciones citogenéticas de riesgo estándar o mejor pronóstico Ausencia de alteraciones antes señaladas Hiperdiploidía t(11;14) t(6;14) por FISH

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Tratamiento de mieloma múltiple

TRATAMIENTO DE SOPORTE LESIONES OSEAS (80-90%) *Infusión de PAMIDRONATO 90 mg en 2 hrs. *ACIDO ZOLEDRONICO 4 mg en 15 minutos c/3-4 semanas. MANTENER ESQUEMA POR 1 a 2 AÑOS VALORACION DENTAL previo al inicio de tto. Osteonecrosis mandibular

HIPERCALCEMIA Moderada: Grave: -Hidratación solución salina isotónica Nauseas, deshidratación, vomito, confusión, estupor HIPERCALCEMIA Moderada: Grave: -Hidratación solución salina isotónica -Diurético de asa (FUROSEMIDE) -Prednisona 25 mg (4 vcs por día) -Hidratación solución salina isotónica -Dexametasona 40 mg c/24 hrs por 4 dias (TRATAMIENTO INICIAL) Resistencia a hidratación -ACIDO ZOLEDRONICO 4 mg IV en 15 min. -IRC….. HEMODIALISIS

Reposición de perdida: HIERO, FOLATOS o Vit B12 ANEMIA (déficit hierro, folatos, Vit B12) Sintomática: ERITROPOYETINA 40,000 ui SC semanales. Darbopoietina 200 mcg SC c/ 2 semanas Hb <10g/dL Reposición de perdida: HIERO, FOLATOS o Vit B12

INFECCIONES (alta incidencia) VACUNA INFLUENZA INFECCIONES (alta incidencia) COMPRESION MEDULAR (plasmocitoma extramedular) *Dexametasona (alta dosis) *RADIOTERAPIA local VACUNA NEUMOCOCICA

Manejo de DOLOR (esquema de OMS) 3 2 1

INDICACIONES PARA TRASPLANTE DE CELULAS HEMATOPOYETICAS Todo paciente con MM debería ser candidato a Trasplante Autológo de Células Hematopoyéticas. -EDAD > 70 años -ECOG ≥2 -Escala Charlson: puntaje elevado -Nivel sociocultural bajo excepto

Al menos 60% de plasmacelularidad en MO Criterios validados para el grupo de pacientes con MM indolente de “riesgo ultra alto”: Al menos 60% de plasmacelularidad en MO Relación de <de 100 cadenas ligeras libres implicadas a no implicadas. 2 o mas lesiones focales mediante RM Cada uno de estos criterios de manera individual implica 80% de riesgo o mas de progresar a enfermedad activa en 18 a 24 meses sig al diag. Aquellos que cubran al menos uno…considerarse portadores de mieloma activo temprano …DEBEN SER TRATADOS

Tratamiento del Mieloma sintomático o activo Tratamiento combinado Depende de: factores individuales, estadio dela enfermedad, rasgos genéticos, estado de función renal, comorbilidades y preferencia personal. Debe iniciarse en todos los que cumplan criterios CRAB o En pacientes sintomáticos debido a enfermedad subyacente CRITERIOS CRAB: -HIPERCALCEMIA >11.5 mg/dL -CREATININA: >2.0 mg/dL -ANEMIA: Hb 10 g/dL -LESIONES OSEAS ACTIVAS

Tratamiento de primera línea y de inducción Pax <65 años (con buena condicion clinica gral): APTOS para TRASPLANTE AUTOLOGO DE CELULAS HEMATOPOYETICAS (precedido de tto de induccion a dosis altas). Pax edad avanzada (condicion clinica no optima para ser sometidos a trasplantes): tratamiento inicial de eleccion, COMBINACIONES ORALES DE MELFALAN y PREDNISONA + un nuevo agente. Lenalidomida + dosis bajas de Dexametasona Melfalan + Prednisona + Bortezomib Melfalan + Prednisona + Lenalidomida Melfalan + Prednisona + Talidomida Bortezomib + Dexametasona Trasplante autologo de celuklas hematopoyecticas es el tratamiento estandar actualmente.

Bortezomib + Lenalidomida + Dexametaxona Lenalidomida + Dexametaxona Esquemas aprobados y mas prescritos como Tto. 1era linea para “pax aptos” para someterse a trasplante Bortezomib + Ciclosfosfamida + Dexametasona Bortezomib + Doxorrubicina + Dexametaxona Bortezomib + Lenalidomida + Dexametaxona Bortezomib + Talidomida + Dexametaxona Lenalidomida + Dexametaxona IMSS ISSSTE Talidomida/ Dexametasona Lenalidomida /Dexametasona (dosis bajas) Talidomida/Bortezomib/Dexametasona TVP Por su eficacia y baja toxicidad se recomienda: LENALIDOMIDA + DEXAMETASONA dosis bajas como tto inicial. Debe evitarse Melfalan en pax suceptibles de recibir trasplante. NECESARIO DISCUTIR EFECTOS SECUNDARIOS…

LA OBTENCION DE CELULAS PARA TRASPLANTE AUTOLOGO DEBE REALIZARSE AL TERMINAR 4 CICLOS DE QMT

TRASPLANTE AUTOLOGO DE CELULAS PROGENITORAS HEMATOPOYETICAS Realizarse en contexto de un estudio clínico y únicamente en pax con buena respuesta antes del trasplante. Ha demostrado mejorar tasas de respuesta y la supervivencia. Sigue sin ser CURATIVO…pero son mas pax que logran REMISION COMPLETA. NO ES CURATIVO. Trasplante autologo de cel progenitoras hematopoyecticas vs QMT…. Mediana de supervivencia global de 54 vs 42 meses ¿ QMT ?

Se recomienda MELFALAN 200 mg/m2 (esquema de preparacion para el trasplante en pacientes con MM)

TERAPIA DE MANTENIMIENTO Lenalidomida, Talidomida, Bortezomib. Analizarse el RIESGO-BENEFICIO

RADIOTERAPIA Aquellos que tienen: Destrucción ósea, Dolor o compresión de nervios o de la ME. Desventaja: daño permanente causado a células hematopoyéticas sanas dentro de MO. PLASMOCITOMA SOLITARIO OSEO: se recomienda dosis igual o mayor de 45 Gy en el campo afectado.

Tratamiento del MM del adulto mayor Tratamiento estandar aprobado: incluye 9 ciclos de 6 semanas de VMP (Melfalan y Prednisona) con Bortezomib 2 veces por semana y 12 ciclos de 6 semanas de MPT (Melfalan-Prednisona-Talidomida). Sin cambios en dosis y horario…indujo alta tasa de eventos adversos grados 3-4 no hematologicos. Tasa de supervivencia globar a 3 años: PAX APTOS (84%), PAX INTERMEDIOS (76%) y PAX FRAGILES (57%).

Evaluación de la respuesta al tratamiento REMISION COMPLETA: inmunofijacion negativa en suero y orina, desaparición de plasmocitomas en tejidos blandos, y menos de 5% de cel plasmáticas en suero. REMISION COMPLETA ESTRICTA: remisión completa + radio normal de caderas ligeras en plasma + ausencia de células clonales en MO. MUY BUENA RESPUESTA PARCIAL: proteína M detectable en suero y orina (por inmunofijacion pero no por electroforesis) RESPUESTA PARCIAL: ≥50% de reducción de proteína M sérica y reducción de proteína M urinaria <100 mg en 24 hrs; o disminución >50% en cadenas ligeras implicadas y no implicadas; o disminución >50% del num de células plasmáticas. ENFERMEDAD ESTABLE: no cumple criterios mencionados ni presenta progreso de la enfermedad.

Recaída clínica Requiere 1 o + de los siguientes: Desarrollo de nuevos plasmocitomas en tejidos blandos o hueso. Aumento de tamaño en lesiones previas o en plasmacitomas (>50% o al menos 1 cm). Hipercalcemia > 11.5 mg/dL Disminución de 2 g/dL en Hb. Aumento de creatinina serica en 2 mg/dL

Recaída a partir de una RC: Reaparición de proteína M sérica o urinaria por inmunofijacion y electroforesis. Aumento de células plasmáticas >5% en MO. Aparición de otros signos de progresión (lesiones osteoliticas, hipercalcemia, nuevo plasmocitoma, etc).

Las mediciones deben realizarse al final de cada tratamiento (para valorar respuesta y revalorar nuevamente antes de iniciar nuevo tto). En pax con pbe recaída, mediciones en 2 ocasiones distintas para afirmar la recaída.

TRATAMIENTO DEL MM RESISTENTE Primera recaída después de un periodo de al menos 6 meses a 1 año. Considerar el esquema de inducción prescrito como tratamiento inicial. Si remision duro < de 6 meses considerar esquema terapeutico distinto al inicial.

Agentes aprobados y recomendados en tratamiento de MM resistente o previamente tratado (ISSSTE) Repetir el mismo esquema inicial si la remisión duró más de seis meses. Bortezomib + lenalidomida + dexametasona. Bortezomib + doxorrubicina liposomal + dexametasona. Bortezomib + talidomida + dexametasona. Carfilzomib. Carfilzomib + lenalidomida + dexametasona. Ciclofosfamida + bortezomib + dexametasona. Ciclofosfamida + lenalidomida + dexametasona.

Dexametasona + ciclofosfamida + etopósido más cisplatino Ciclofosfamida a dosis alta. Lenalidomida + dexametasona. Pomalidomida + dexametasona. Talidomida + dexametasona. Panobinostat + bortezomib + dexametasona, Dexametasona + talidomida + cisplatino + doxorrubicina + ciclofosfamida + etopósido (DT-PACE) con o sin bortezomib (VTD-PACE) Talidomida/ Bortezomib

VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO Vigilancia por hematólogo u oncólogo Plasmacitoma solitario óseo: vigilar c/4 semanas (orina y sangre); AMO y biopsia de hueso (ANUAL) o RM o TAC o PEP (c/6-12 meses). 1. Cuantificación de inmunoglobulina y proteína M c/3 m. 2. BHc, BUN, urea, crea, calcio 3. Serie ósea metástasica ANUAL 4. Valorar AMO y biopsia de hueso 5. Determinación de cadenas ligeras libres 6. Valorar RM o TAC o PET PAX EN ETAPA DE INDUCCION A LA REMISION