Alvarado Robles Lluvia Mixlitzin Martínez De Uña Juan Carlos Nefropatía Diabética Alvarado Robles Lluvia Mixlitzin Martínez De Uña Juan Carlos

Patogénesis Mecanismos Metabólicos Hemodinámicos Asociados a desbalance humoral y predisposición genética J. Borrero O. Montero, “Fundamentos de Medicina”, Nefrología 6ta corporación para investigaciones biológicas pp. 389-409

Mecanismos Metabólicos Vía de los polioles Vía de la glicosilación no enzimática Vía de la formación de radicales libres de O2 J. Borrero O. Montero, “Fundamentos de Medicina”, Nefrología 6ta corporación para investigaciones biológicas pp. 389-409

Vía de los polioles Hiperglicemia Sorbitol Fructuosa Mioinositol ^actividad de aldosa-reductasa dependiente de NADPH Sorbitol Sorbitol deshidrogenasa Fructuosa Acumulación altera captación de… Mioinositol Composición de lípidos de membrana (Podocitos, C mesangiales, E. tubular) http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872009001000015

Producción del sorbitol ^presión osmótica intracelular (edema endotelial) Producción de Fructuosa Fructosilación de las proteínas Disminución del NADPH Estrés oxidativo acelera glicosilación Activa PKC Aumento del NADH Formación de ROS Síntesis de DAG A nivel tubular ^producción de colágeno IV y fibronectina en MB http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872009001000015

síntesis de cíclinas Vía de las pentosas síntesis de Novo Di-hidroxi-aceton-fosfato va a la sintesis de novo de DAG q activa PKC y MAPK Vía de las pentosas síntesis de Novo http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872009001000015

hiperfiltración/ microalbuminuría macroalbuminuria/ Capilar normal En efecto, cuando ésta se contrae -mediante angiotensina-II actuando en receptores ATj- tracciona la lámina densa y la lámina rara interna de la membrana basal, reduciendo así el diámetro del capilar, con lo que la resistencia intrarrenal aumenta, y la presión hidrostática disminuye, reduciendo la filtración glomerular17. Cuando la angiotensina-II actúa sobre receptores AT2, ocurre relajación de la célula mesangial, con efectos opuestos18. Una segunda función de la célula mesangial es sintetizar la matriz mesangial, compuesta de colágeno-IV19. Esta matriz es empujada entremedio de las láminas rara interna y externa, formando y renovando la lámina densa de la membrana basal glomerular. Finalmente, la célula mesangial degrada la matriz y la lámina densa envejecidas19 macroalbuminuria/ insuficiencia renal Capilar normal http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872009001000015

Vía de glicosilación no enzimática Glucosa reacciona con los residuos epsilónámino (NH3+) Conjugado (horas) glucosa y proteína hiperglicemia persiste (días) HbA1c dicarbonilos oxidantes glioxal y 3-deoxiglucosona (agentes glicantes) Glucemia normaliza Persiste Hiperglicemia (años) Separación glucosa ROS unión a una sola proteína (pirralina y N-carboximetil-lisina) N-carboximetil-lisina con una segunda proteína Irreversible (décadas) http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872009001000015

Vía de Glicosilación no enzimática Normalmente los PFGA se eliminan pero en DM, falla renal y envejecimiento se acumulan Activan mensajeros secundarios como PKC Hipertrofia celular (^síntesis de matriz extracelular PDGF) Túbulo proximal aumenta expresión de mARN para colágeno IV y I En subendotelio, Inhiben síntesis de NO y atenúan acción J. Borrero O. Montero, “Fundamentos de Medicina”, Nefrología 6ta corporación para investigaciones biológicas pp. 389-409

Formación de radicales libres de O2 Aumento del NADH y disminución del NADPH por enzima aldosa-reductasa ROS y RLO Daño oxidativo en diversas moléculas incluyendo el DNA (células mesangiales y endoteliales) Activación e inducción de moléculas proinflamatorias (DAG, PKC, NF-kB, MAPK) angiotensina y endotelina Activación de la vía de las hexosaminas, lo que genera substratos para la glicosilación de proteínas así́ como defectos en la secreción y acción de la insulina Cambios en la actividad de enzimas como la sintetasa de óxido nítrico http://escuela.med.puc.cl/paginas/cursos/tercero/integradotercero/apfisiopsist/nutricion/NutricionPDF/ComplicacionesCronicas.pdf

*MECANISMO HEMODINÀMICO*

↑ Flujo Plasmàtico Renal PREDICTOR INICIAL DE ND ↑Presiòn Capilar Glomerular ↑ Flujo Plasmàtico Renal Hiperfiltraciòn Glomerular ↑ RESISTENCIA INTRARRENAL VASCULAR HALLAZGO NO UNIVERSAL J. Borrero O. Montero, “Fundamentos de Medicina”, Nefrología 6ta corporación para investigaciones biológicas pp. 389-409

Hiperplasia e Hipertrofia NEFROMEGALIA Glomèrulos 10% Tubulointersticio 90% Genètica intrìnseca Microambiente local GF Hiperplasia e Hipertrofia CA RENAL HOMBRE: 70 ± 14mL/min/m2 MUJER: 60 ± 10mL/min/m2 J. Borrero O. Montero, “Fundamentos de Medicina”, Nefrología 6ta corporación para investigaciones biológicas pp. 389-409

MECANISMO HEMODINÀMICO LEPTINA Hipertrofia e Hiperplasia Tubular + síntesis + receptores Facies caquéctica PFGA EGF TGF-b + IGF-I PDGF TNF-a + resistencia + Ang II Insulina Hipertrofia por síntesis proteica mesangial y tubular Comparten mismo receptor EGFR HGF FGF Efecto proliferativo de células: mesangiales fibroblastos cels. Tubular distal Proliferación del fibroblasto túbulo intersticial ENDOTELINA Macrófagos – 1 Activación de sist. Hormonal vaso activo, citocinas, factores quimiotacticos Fibrosis túbulo intersticial y glomeruloesclerosis Disfunción Renal

MACRÒFAGOS CÈLULAS DENDRÌTICAS FIBROBLASTO LINFOCITOS??? J. Borrero O. Montero, “Fundamentos de Medicina”, Nefrología 6ta corporación para investigaciones biológicas pp. 389-409

INJURIAS GLOMERULAR Filtraciòn protèica TUBULOINTERSTICIAL PROTEINURIA (Excede capacidad lisosomal) Ruptura ET TUBULOINTERSTICIAL (Macròfagos-1 y Osteopontina) “Proteìnas quimiotàcticas” J. Borrero O. Montero, “Fundamentos de Medicina”, Nefrología 6ta corporación para investigaciones biológicas pp. 389-409

Todo conduce a la degeneración final del nefron con perdida de la filtración CÉLULA MESANGIAL + HIPERGLICEMIA: Síntesis incrementada Reducida degradación Producción citocinas pro escleróticas Carga excesiva de proteínas  inflamación y fibrosis Vasoconstricción pos glomerular con rarefacción capilar peri tubular, isquemia tubular y atrofia Reducciòn MP AUMENTO ME MESANGIO

Las lesiones glomerulares severas suelen acompañarse de niveles de creatinina normal si el intersticio no muestra cambios fibròticos J. Borrero O. Montero, “Fundamentos de Medicina”, Nefrología 6ta corporación para investigaciones biológicas pp. 389-409

Lesiones glomerulares leves acompañadas de fibrosis intersticial siempre se acompañan de creatinina sérica elevada Encontrando pacientes diabéticos que muestran perdida de la función sin incremento en la albuminuria J. Borrero O. Montero, “Fundamentos de Medicina”, Nefrología 6ta corporación para investigaciones biológicas pp. 389-409

Principal cambio estructural Tasa de Filtración glomerular Estadio Estado-Nombre Diabetes Tiempo de evolución Principal cambio estructural Albuminuria Tasa de Filtración glomerular Presión arterial 1.- Hiperfunción renal Tipo 1 Tipo 2 Al momento del Dx Tamaño renal aumentado e hipertrofia glomerular/ Usualmente normal o aumentado Puede estar aumentada/ Usualmente normal Hiperfiltración 2.- Nefropatía Diabética Silente 2-5 años Engrosamiento de la membrana basal e hiperplasia mesangial/ Igual Normal/ Normal Normal a alta 3.- Nefropatía Diabética incipiente 8-15 años Similar al 2 con hialinosis arteriolar/ Similar al 2 Microalbuminuría en el 21%. El 80% progresan a estadio 4/ Microalbuminuría en el 40%. El 20% progresan a estadio 4 Normal elevada/ Usualmente elevada >3mmHg/año 4.- Nefropatía Diabética Establecida 10-20 años Glomeruloesclerosis, nódulos mesangiales y fibrosis túbulo intersticial/ Glomeruloesclerosis y severa hiperplasia mesangial Macroalbuminuria frecuentemente nefrótica Disminuida (≤5-10ml/min/año) Usualmente elevada 5.- IRCA † ≥20 años Glomeruloesclerosis severa/ Glomeruloesclerosis severa <15ml/min Hipertensión arterial

Correlación entre estructura y función http://www.clc.cl/Dev_CLC/media/Imagenes/PDF%20revista%20médica/2009/5%20sept/10_Dr_Fierro-10.pdf