NEFROPATÍA DIABÉTICA Dr. Sergio Herra Sánchez, Nefrólogo.

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1 NEFROPATÍA DIABÉTICA Dr. Sergio Herra Sánchez, Nefrólogo

2 EPIDEMIOLOGÍA Se estima que el 45.6% de pacientes con Insuficiencia Renal Crónica Terminal son Diabéticos (2004), (actualmente es casi 60% en Estados Unidos). Costo de atención $ 20 billones directos e indirectos. Nefropatía Diabética causa morbimortalidad más importante. Nefropatía Diabética: DM tipo 1 30- 40%, DM tipo 2 es 10-40%. Seminars in Nephrology, 23 (3): 255-271. 2003

3 EPIDEMIOLOGÍA Latino 6 veces> Nefropatía Diabética que sajones. Africanos 4 veces> Nefropatía Diabética que sajones. Diferencias entre etnias dos teorías. 1. Factor ambiental y socioeconómico. 2. Factor genético.

4 EPIDEMIOLOGÍA Nefropatia Diabetica es la principal causa de Insuficiencia Renal Crónica Terminal 49% de pacientes en Terapia sustitutiva son DM, de esos 60% tienen Nefropatia Diabética ND sin diabetes: 5% de pacientes desarrollan DM posterior a inicio de hemodiálisis, 18 -20% DM posTX. >90% son DM-2

5 FACTORES DE RIESGO 30-40% de DM-1 desarrollan ND. 10-20% de DM-2 desarrollan ND. Puede desarrollarse ND en pacientes bien controlados. Factores ambientales, raciales, hereditarios, número de nefronas.

6 SOBREVIDA EN ND La aparición de Nefropatía Diabética en los DM aumenta la mortalidad 20 a 200 veces

7 DM: LA CAUSA MÁS COMÚN DE IRCT Diagnóstico Primario en los pacientes que inician HD Diabetes 50.1% Hipertension 27% Glomerulonefritis 13% Otros 10% 95% CI 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 0 100 200 300 400 500 600 700 r 2 =99.8% 243,524 281,355 520,240 No. ptes en dialisis (miles)

8 ESTADIOS Y EVOLUCION Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV Estadio V Hiperfiltración glomerular, Alteraciones del glomérulo, engrosamiento de membranas basales Presencia de microalbuminuria,expansión mesangial y de membranas basales. Proteinuria, disminución del GFR, Síndrome nefrótico, glomeruloesclerosis. Proteinuria y elevación de la creatinina Glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial., atrofia tubular

9 Características mas importantes de los estadios: 1- Normal. 2- Hiperfiltración (Hipertrofia renal). 3- Microproteinuria. 4- Macroproteinuria. 5- Insuficiencia renal. 9

10 CLASIFICACION DE NEFROPATIA DIABETICA, MOGENSEN (1983).  Estadio I: Hiperfunción e hipertrofia (FG > 140 ml/min.)  Estadio II: Lesiones glomerulares sin enfermedad clínica.  Estadio III: Nefropatía incipiente (Proteinuria + ↓ FG).  Estadio IV: Nefropatía diabética manifiesta.  Estadio V: Uremia. Nefropatía terminal.

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12 PATOLOGÍA RENAL Riñones aumentan de peso 15% Tamaño aumenta hasta inicio de Nefropatía abierta Engrosamiento de MBG hasta 3 veces ( DM > 10 años) Lesiones nodulares intercapilares: 1936 Kimmelstiel-Wilson Lesión difusa más frecuente que la nodular Lesión arteriolar: Arteriola Aferente y Arteriola Eferente-----> altamente específica Daño túbulo intersticial

13 NEFROPATIA DIABÉTICA  Glomerulosclerosis difusa. Presencia de material PAS- positivo difuso mesangial y bajo la pared de la arteriola.Microaneurisma (flecha) PAS 350x

14 NEFROPATIA DIABÉTICA  Glomerulosclerosis nodular. Nódulo Grueso de material amorfo. Asa aneurismatica en la periferia. PAS 250x

15 NEFROPATIA DIABÉTICA  Lesion exudativa (fibrin cap) en un capilar  (flecha). PAS 600x

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18 MECANISMOS DAÑO RENAL Hiperfiltración: muchos mecanismos que la producen. Glomérulo expuesto desarrolla esclerosis focal, expansión matriz mesangial y engrosamiento de Membrana Basal. Hay estímulo mecánico y hemodinámico que son al final los causantes de daño. La hipertensión glomerular produce ↑ pasaje de macromoléculas por glomérulo y genera fibrosis y esclerosis.

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20 MECANISMOS DAÑO RENAL Proteinuria: lesión del podocito mediada por un cambio en la señal de transducción, cambio en el citoesqueleto, alteraciones en la membrana del slit pore (poro de hendidura), se separa de la Membrana Basal Glomerular y apoptosis. Todo esto probablemente inducido por el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona.

21 PATOGENESIS Hipertrofia renal Hiperfiltración se asocia con glomerulomegalia y órganomegalia. Riñones pueden aumentar varios centímetros. Altos niveles de glucemia estimulan factores de crecimiento (IGF-1, EGF, TGF-B).

22 PATOGÉNESIS Expansión mesangial y formación de nódulos ( Angiotensina II, TGF-B). lesion mesangial temprana: aumento de células mesangiales y componentes de matriz mesangial Lesión mesangial tardía: pérdida de células, nódulos acelulares de colágeno tipo VI.

23 Lesión metabólica Hiperglicemia Glicosilación avanzada de productos finales de las células glomerulares. Generación de Especies libres de oxígeno. Acumulación de sorbitol celular. Activación de Plaquetas. Hipertensión glomerular asociada a estímulo de hiperglicemia.

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28 MECANISMOS PRODUCTORES Formación, acúmulo y acciones de productos finales de la glicosilación no enzimática. Activación de la proteína cinasa C (Fosforila a las proteínas responsables de diversas señales intracelulares). Estimulo de factores de crecimiento: TGF – ß1. Protección de especies reactivas de Oxígeno. Aumento síntesis de colágeno IV.

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33 ANG II + RpAT1 VSCM Proteinquinasa Mitogena activada JN K ERK p38 Factores de transcripción nuclear + Genes nucleares, gene de la fibronectina CREB hiperglicemia + Producción fibronectina Expansión mesangial Y fibrosis TGF-β ROS Efectos directos Oxida y daña DNA Proteínas, lípidos Vía poliolesVías hexosamina Vía de la Proteincinasa C Productos Avanzados Finales de glicación + NIVELES AUMENTADOS DE GLICEMIA EN EL CITOSOL AUMENTA LA ACTIVIDAD DE CASI TODOS ESOS FACTORES DE TRANSCRIPCION

34 PATOGÉNESIS - Efectos de glicación avanzada - Unión no enzimática a residuos amino: producto Amadori, reversible inicialmente. - Aminoguanidina: inhibidor de productos de glicosilación - Efecto del sorbitol ( vía del poliol) - Hiperglucemia estimula polioles: acúmulo intracelular, efecto osmótico, mal funcionamiento Na/K/ATPasa, aumento de consumo de cofactores

35 EFECTOS ADVERSOS RENALES Y CARDIOVASCULARES DE LA ALDOSTERONA Glomerulosclerosis Fibrosis Intersticial Proteinuria Fallo Renal Hipertrofia Ventricular Fibrosis Cardiaca Disfunción Contractil ICC Disfunción Endotelial Inflamación Stress Oxidativo Aldosterona

36 DESARROLLO DE PROTEINURIA - Engrosamiento de MBG por colágeno Tipo IV y disminución de carga negativa ( proteoglicanos heparan sulfatos) - Disminución de expresión de nefrina (ARA II aumentan expresión) - Pérdida progresiva de podocitos. - Fibrosis túbulointersticial - Factores de crecimiento: producto de glomérulo y por estímulo de Proteinuria. - Transformación de células tubulares a proinflamatorias.

37 PATOGÉNESIS - Rol del control de glucosa - Pobre control glucémico y duración de enfermedad son los 2 mayores factores de riesgo para ND - UKPDS: reducción de 0,9% de HbA1c reduce riesgo de complicaciones microvasculares

38 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

39 COMPLICACIONES EXTRARRENALES ASOCIADAS CON ND - Polineuropatía: sensitivo motora y autonómica. - Macrovasculares: AVC, EAC, EAP, son 5 veces más frecuentes en pacientes con ND que en los DM sin ND - Retinopatía.

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42 Inflamación de pared Capilar O 2 -, TGF-  1 / PAI-1 PAPEL DE LA ALDOSTERONA Glomerular Hipertension Angiotensina II Hemodinámico s No-Hemodinámicos esclerosis y Fibrosis Lesión a Cel. Glomerular Proteinuria Cicatrización Glomerular y Tubular Fallo renal progresivo Aldosterone

43 Patología vascular

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47 MANEJO DE NEFROPATÍA DIABÉTICA Parámetro Menor TA ⇢ Glicemia ⇢ LDL colesterol ⇢ Anemia ⇢ Endotelio ⇢ Fumado ⇢ Meta < 130/80 mmHg ACEi y/o ARB A1c < 6.5% < 100 (70) mg/dl estatina + otro Hb 11-12 g/dl (Epo) Aspirina Eliminar

48 Tratamiento Instruir al paciente sobre la prevención y tratamiento de los episodios de hipoglucemia, así como de las complicaciones agudas y crónicas de la DM. Autocontrol de la glucemia con una frecuencia apropiada, lo que permitirá alcanzar los objetivos en cuanto a control de la glucemia y prevenir las situaciones de hipo o hiperglucemia. Conseguir una educación continua del paciente, como medio para mejorar la adherencia al tratamiento. Consejo nutricional, sobre la dieta a seguir. Evaluación periódica de los objetivos del tratamiento. Determinaciones periódicas de los niveles de hemoglobina glucosilada Practica regular de ejercicio físico. Determinaciones periódicas de la presión arterial, del perfil lipidico y de la presencia de microalbuminuria. Cambios recomendados en el estilo de vida. Reducción de peso, cuando esté indicada. Instrucciones para el control metabólico, incluyendo autocontrol de la glucemia y cetonas urinarias. Recomendacion es nutricionales individualizadas.