NEFROPATÍA DIABÉTICA.

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1 NEFROPATÍA DIABÉTICA

2 HISTORIA Hipócrates: cuando burbujas aparecen en la superficie de la orina, indican enfermedad de los riñones... Proteinuria demostrada desde siglo XVIII Bright en 1836 albuminuria enfermedad renal específica para diabetes

3 Diabetes Mellitus 1500 AC Egipto:
Papiro de Ebers describe un trastorno con poliuria y pérdida de peso.

4 Seminars in Nephrology, 23 (3): 255-271. 2003
EPIDEMIOLOGÍA Se estima que el 45.6% de pacientes con Insuficiencia Renal Crónica Terminal son Diabéticos (2004) en Estados Unidos. Costo de atención $ 20 billones directos e indirectos. Nefropatía Diabética causa morbimortalidad más importante. Nefropatía Diabética: DM tipo %, DM tipo 2 es 10-40%. Seminars in Nephrology, 23 (3):

5 EPIDEMIOLOGÍA Latino 6 veces> Nefropatía Diabética que sajones
Africanos 4 veces> Nefropatía Diabética que sajones Diferencias entre etnias dos teorías 1. Factor ambiental y socioeconómico 2. Factor genético

6 DM: LA CAUSA MÁS COMÚN DE IRCT
Diagnóstico primario en los pacientes que inician HD Glomerulonefritis Otros 10% 13% 700 Diabetes is currently the most common cause of ESRD. The number of patients with ESRD maintained on dialysis is predicted to double over present levels by 2010, and the major contributor to this exponential increase is chronic renal failure associated with diabetes. Diabetes 50.1% Hipertension 27% 95% CI 600 500 400 No. ptes en dialisis (miles) 300 520,240 281,355 200 243,524 100 r2=99.8% 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 United States Renal Data System. Annual data report Available at: Accessed April 25, 2001. 6

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9 CLASIFICACION DE NEFROPATIA DIABETICA, MOGENSEN (1983).
Estadio I: Hiperfunción e hipertrofia (FG > 140 ml/min.) Estadio II: Lesiones glomerulares sin enfermedad clínica. Estadio III: Nefropatía incipiente (Proteinuria +  FG). Estadio IV: Nefropatía diabética manifiesta. Estadio V: Uremia. Nefropatía terminal.

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11 Nefropatia Diabética Glomerulosclerosis difusa. Presencia de material PAS- positivo difuso mesangial y bajo la pared de la arteriola.Microaneurisma (flecha) PAS 350x

12 Nefropatia Diabética Glomerulosclerosis nodular. Nódulo Grueso de material amorfo. Asa aneurismatica en la periferia. PAS 250x

13 Nefropatia Diabética Lesion exudativa (fibrin cap) en un capilar
(flecha). PAS 600x

14 MECANISMOS DAÑO RENAL Hiperfiltración: muchos mecanismos que la producen. Glomérulo expuesto desarrolla esclerosis focal, expansión matriz mesangial y engrosamiento de Membrana Basal. Hay estímulo mecánico y hemodinámico que son al final los causantes de daño. La hipertensión glomerular produce ↑ pasaje de macromoléculas por glomérulo y genera fibrosis y esclerosis.

15 MECANISMOS DAÑO RENAL Proteinuria: hay lesión del podocito mediada por un cambio en la señal de transducción, cambio en el citoesqueleto, alteraciones en la membrana del slit pore (poro de hendidura), se despega de la Membrana Basal Glomerular y apoptosis. Esto probablemente inducido por el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona.

16 PATOGÉNESIS Cambios hemodinámicos Hiperfiltración
Dilatación de Arteriola Aferente Puede predecir Nefropatía Diabética sobre todo en DM-1 Disminuir PA sistémica y resistencia de Arteriola Eferente.

17 PATOGENESIS Hipertrofia renal
Hiperfiltración se asocia con glomérulomegalia y órganomegalia. Riñones pueden aumentar varios centímetros. Altos niveles de glucemia estimulan factores de crecimiento ( IGF-1, EGF, TGF-B)

18 PATOGÉNESIS Expansión mesangial y formación de nódulos ( Angiotensina II, TGF-B) Lesión mesangial temprana: aumento de células mesangiales y componentes de matriz mesangial Lesión mesangial tardía: pérdida de células , nódulos acelulares de colágeno tipo VI ( Kimmelstiel- Wilson )

19 Lesión metabólica Hiperglicemia
Glicosilación avanzada de productos finales de las células glomerulares. Generación de Especies libres de oxígeno. Acumulación de sorbitol celular. Activación de Plaquetas. Hipertensión glomerular asociada a estímulo de hiperglicemia.

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22 FIG 29,1

23 + + RpAT1 VSCM + + ROS Proteinquinasa Mitogena activada ANG II
Factores de transcripción nuclear ERK TGF-β JNK p38 + + + CREB ROS hiperglicemia Genes nucleares, gene de la fibronectina Efectos directos Oxida y daña DNA Proteinas, lípidos NIVELES AUMENTADOS DE GLICEMIA EN EL CITOSOL AUMENTA LA ACTIVIDAD DE CASI TODOS ESOS FACTORES DE TRANSCRIPCION Producción fibronectina Vía polioles Vías hexosamina Expansión mesangial Y fibrosis Vía de la Proteincinasa C Productos Avanzados Finales de glicación

24 PATOGÉNESIS Desarrollo de proteinuria Fibrosis túbulointersticial
Engrosamiento de MBG por colágeno tipo IV y disminución de carga negativa ( proteoglicanos heparan sulfatos) Disminución de expresión de nefrina (ARA II aumentan expresión) Pérdida progresiva de podocitos. Fibrosis túbulointersticial Factores de crecimiento: producto de glomérulo y por estímulo de proteinuria. Transformación de células tubulares a proinflamatorias.

25 PATOGÉNESIS Rol del control de glucosa
Pobre control glucémico y duración de enfermedad son los 2 mayores factores de riesgo para ND UKPDS: reducción de 0,9% de HbA1c reduce riesgo de complicaciones microvasculares

26 PATOGÉNESIS Efectos de glicación avanzada
Unión no enzimática a residuos amino: producto Amadori, reversible inicialmente Aminoguanidina: inhibidor de productos de glicosilación Efecto del sorbitol ( vía del poliol) Hiperglucemia estimula polioles: acúmulo intracelular, efecto osmótico, mal funcionamiento Na/K/ATPasa, aumento de consumo de cofactores

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29 CONCLUSIÓN DE PATOGÉNESIS
La NEFROPATÍA DIABÉTICA es una Enfermedad inflamatoria

30 EPIDEMIOLOGÍA Nefropatía Diabética es la principal causa de Insuficiencia Renal Crónica Terminal 49% de pacientes en terapia sustitutiva son DM, de esos 60% tienen Nefropatía Diabética ND sin diabetes: 5% de pacientes desarrollan DM posterior a inicio de hemodiálisis >90% son DM-2

31 FACTORES DE RIESGO 30-40% de DM-1 desarrollan ND.
Puede desarrollarse ND en pacientes bien controlados. Factores ambientales, raciales, hereditarios, número de nefronas.

32 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

33 COMPLICACIONES EXTRARRENALES ASOCIADAS CON ND
Polineuropatía: sensitivo motora y autonómica. Macrovasculares: AVC, EAC, EAP, son 5 veces más frecuentes en pacientes con ND que en los DM sin ND Retinopatía.

34 SOBREVIDA EN ND La aparición de Nefropatía Diabética en los DM aumenta la mortalidad 20 a 200 veces

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37 PATOLOGÍA RENAL Riñones aumentan de peso 15%
Tamaño aumenta hasta inicio de nefropatía abierta Engrosamiento de MBG hasta 3 veces ( DM > 10 años) Lesiones nodulares intercapilares: 1936 Kimmelstiel-Wilson Lesión difusa más frecuente que la nodular Lesión arteriolar: Arteriola Aferente y Arteriola Eferente-----> altamente específica Daño túbulo intersticial

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40 Y NO FUMAR

41 PAPEL DE LA ALDOSTERONA
Angiotensina II Hemodinámicos No-Hemodinámicos Inflamación de pared Capilar O2- , TGF-b1 / PAI-1 Aldosterone Glomerular Hipertension Lesión a Cel. Glomerular Proteinuria esclerosis y Fibrosis Cicatrización Glomerular y Tubular Fallo renal progresivo

42 EFECTOS ADVERSOS RENALES Y CARDIOVASCULARES DE LA ALDOSTERONA
Glomerulosclerosis Fibrosis Intersticial Proteinuria Fallo Renal Hipertrofia Ventricular Fibrosis Cardiaca Disfunción Contractil ICC disfunción Endotelial Inflamación Stress Oxidativo

43 MANEJO DE NEFROPATÍA DIABÉTICA
Parámetro Menor TA ………………….. Mejorar glicemia………….. LDL colesterol……….……. Anemia protección Endotelio Fumado………………… Meta < 130/80 mmHg ACEi o ARB maximo tolerado A1c < 6.5% < 100 (70) mg/dl estatina + otro Hb g/dl (Epo + Hierro) Aspirina eliminar