Taller práctico sobre Actividad de Renina Plasmática (ARP) y Concentración Plasmática de Renina Laura Sánchez Nefrología.

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1 Taller práctico sobre Actividad de Renina Plasmática (ARP) y Concentración Plasmática de Renina
Laura Sánchez Nefrología

2 El sistema renina-angiotensina representa el mecanismo más importante de regulación fisiológica de la homeostasis cardiovascular. Desarrollado para defender al organismo frente a una pérdida volémica, ha ido adquiriendo un creciente interés en los últimos años como uno de los principales implicados en la aparición y progresión de la enfermedad arteriosclerótica.

3 Sistema renina-angiotensina (SRA)
IDR Angiotensinógeno Renina Ang I ECA Retroalimentación negativa IECA La renina es una enzima hidrolítica sintetizada mayoritariamente en el aparato yuxtaglomerular del riñón. Actúa sobre el angiotensinógeno (globulina sintetizada en el hígado) para formar el decapéptido inactivo angiotensina I. La enzima convertidora de angiotensina hidroliza 2 aminoácidos de la angiotensina I para formar la angiotensina II, que es un octapéptido. Las aminopeptidasas A y B dan lugar a las angiotensinas III y IV, de función desconocida. Otra endopeptidasa puede actuar sobre la angiotensina I o II dando lugar a la angiotensina 1-7, que tiene efecto vasodilatador y antiproliferativo. La angiotensina II se une al receptor AT1 y produce un aumento de tono en la fibra muscular lisa vascular, con la consiguiente vasocostricción. Además actúa sobre los receptores centrales y renales promoviendo una retención hidrosalina. Además es un mediador de acciones inflamatorias, proliferativas, oxidativas, proagregantes y procoagulantes, de importancia capital en la formación de la placa de ateroma, la disfunción endotelial, la proliferación vascular, así como en los procesos que conducen a la vulnerabilidad y rotura de la placa y por tanto, la posibilidad de presentar episodios cardiovasculares. Ang II ARA II Receptor AT1 Vasoconstricción Hipertensión Retención de Na+/H2O Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.

4 ANGIOTENSINA II Se une al receptor AT1: Aumenta tono de la fibra muscular lisa: vasoconstricción Sobre receptores centrales y renales: Promueve retención hidrosalina Es un mediador de acciones inflamatorias, proliferativas, oxidativas, proagregantes y procoagulantes: importante en la formación de placa de ateroma, disfunción endotelial y proliferación vascular

5 IECA (años 70) Impiden el paso de angiotensina I a angiotensina II (la inhibición de la formación de A. II no es completa ni específica). Hay un aumento de angiotensina I. La ECA interviene en la degradación de bradicinina: los IECA incrementan la vida media plasmática de la bradicinina, pudiendo causar tos o angioedema. La A II se puede formar a través de otras enzimas como la cimasa y catepsina, cuya actividad se incrementa en situaciones patológicas o uso de IECA (fenómeno de escape de la A II, que puede contrarrestar en parte sus efectos farmacológicos).

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7 ARA 2 (años 90) Son antagonistas de los receptores AT1 de la A II, que median la mayoría de sus acciones vasculares. Es una interrupción del SRA más específica al actuar sobre el efector final de la cascada. No hay aumento de kininas, por lo que no producen tos pero pierden el efecto adicional vasodilatador. Aumentan los valores de A II, que se unen al receptor AT2, cuya estimulación da lugar a vasodilatación (quizá cause algunos de los efectos de los ARA 2).

8 Se desconoce el efecto de la A II sobre los receptores AT 2, AT3 y AT 4.
Al disminuir la producción de angiotensina II, los IECA reducen el efecto sobre los receptores AT 1 y AT2. La producción de angiotensina II por medio de otras enzimas distintas de la de la ECA, es inhibida por los ARA2 pero no por los IECA.

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10 INHIBIDOR DIRECTO DE LA RENINA
Reduce la formación de angiotensina I y angiotensina II sin afectar al metabolismo de las cininas y sin fenómeno de escape de la A II. Produce un bloqueo más completo del SRA en general y muy especialmente intrarrenal. Hay receptores específicos para renina en región mesangial y subendotelial, cuyo estímulo por A II, inducen un estado procoagulante y proliferación de células lisas. Podría tener un mayor efecto para impedir la progresión de la nefropatía. El aliskiren se une al sitio activo de la renina impidiendo su unión al angiotensinógeno. Reduce la ARP y la concentración de A I, A II y aldosterona y incrementa la renina (mejor marcador de inhibición del eje SRA).

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12 Angiotensinógeno Renina Aliskiren
Aliskiren inhibe la renina directamente Renina Aliskiren Angiotensinógeno Aliskiren se une al sitio de unión de la molécula de renina, bloqueando la descomposición del angiotensinógeno en angiotensina I, inhibiendo así el sistema renina Adaptado de Wood JM, et al

13 ¿Qué se entiende por actividad de renina plasmática (ARP)?

14 ¿Qué se entiende por actividad de renina plasmática (ARP)?
La ARP mide la capacidad de la renina plasmática para producir angiotensina I a partir de angiotensinógeno. Es la forma habitual de medir la actividad del SRA, de forma que valores altos significan que el SRA está activado.

15 Sistema renina-angiotensina-aldosterona
ARP Angiotensinógeno Renina Ang I ECA Retroalimentación negativa Se señala el punto del SRA que mide la ARP. Paso de angiotensinógeno a angiotensina I. Ang II Aldosterona Receptor AT1 Vasoconstricción Hipertensión Retención de Na+/H2O Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.

16 concentración plasmática de renina (CPR) que actividad
¿Es lo mismo concentración plasmática de renina (CPR) que actividad de renina plasmática (ARP)? ¿Qué relación existe entre ellas?

17 La renina es una enzima y puede medirse su concentración (CRP) y su actividad (ARP), pero no deben confundirse ambas medidas. CPR Mide la concentración de renina circulante en plasma La medida se expresa en pg/mL o ng/L ARP Mide la cantidad de Angiotensina I generada por unidad de tiempo La medida incluye el tiempo y se expresa en ng/mL/hr

18 La renina es una enzima y puede medirse su concentración (CRP) y su actividad (ARP)
Toda la renina circulante es activa y existe relación directa entre CPR y ARP. El incremento de la secreción de renina, con independencia de la causa que lo produzca, provoca un aumento de la ARP. La hipotensión arterial y la baja ingesta de sodio son desencadenantes de la secreción de renina y por tanto aumentan la CPR y la ARP.

19 ¿Existe relación entre ARP y enfermedad cardiovascular?

20 ARP e infarto agudo de miocardio
IAM por 1000 por año En este estudio del grupo se demuestra que con independencia de los valores de presión arterial, los pacientes con ARP elevada tienen mayor riesgo de padecer un infarto agudo de miocardio que los que tiene valores medios o bajos. ARP Baja (< 572 pmol/l/h) ARP Media ( pmol/l/h) ARP Alta (> 1016 pmol/l/h) Alderman MH. Heart 1996; 76 (Supplement 3): 18-22

21 ARP y Mortalidad en insuficiencia cardiaca
ARP <5,48 nmol/l/h ARP >5,48 nmol/l/h 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Supervivencia acumulada 500 1.000 1.500 2.000 2.500 3.000 n= 517 n= 147 p <0,001 Seguimiento (días) 699 pacientes (fracción de eyección <50%) Tratamiento óptimo Seguimiento medio 22,3 meses (BB 76%; IECA/ARA II 81%; espironolactona 54%) Pacientes con insuficiencia cardiaca en tratamiento óptimo que incluye inhibidores del SRA (IECA/ARA II y/o espironolactona) y/o bloqueadores beta (BB) en un elevado porcentaje. En un seguimiento medio de casi 2 años se pone de manifiesto que la supervivencia es mayor en aquellos que tiene valores más bajos de ARP, (línea azul) que en los que tienen valores elevados (línea roja). Vergaro G, et al. Eur Heart J. 2008; 29 Supl: 393. 21

22 90 hipertensos no tratados
ARP y albuminuria 90 hipertensos no tratados 67 H/23 M; 51,4 + 6,2 años Sin otros FRCV 120 nmol NaCl Pacientes hipertensos no tratados, sin otros factores de riesgo (FRCV) y con ingesta de sodio controlada. La excreción urinaria de albúmina (EUA) esta en relación con la ARP. Los trazos verticales señalan el valor medio con su desviación estándar. Los puntos son los valores individuales. La EUA en los pacientes con ARP elevada (izquierda de la figura) es significativamente superior que la de los pacientes con ARP normal o baja. Sin embargo, en estos pacientes no existe relación entre EUA y los niveles de presión arterial. Los autores sugieren que la ARP elevada puede acelerar la aparición de alteraciones renales en la hipertensión esencial. Baldoncini R, et al. Kidney Int. 1999; 56:

23 en cuanto al efecto sobre la ARP, y otros inhibidores del SRA?
¿Hay diferencias, en cuanto al efecto sobre la ARP, entre los IDR y otros inhibidores del SRA?

24 Bloqueo del SRA con IECA
Angiotensinógeno Renina Ang I ARP ECA IECA Vías no ECA Esquema del SRA y de las consecuencias del uso de IECA. Se atenúan los efectos biológicos de Angiotensina II. No funciona el ciclo de retroalimentación negativa y se produce un incremento de la secreción renal de renina con aumento de ARP. Ang II Receptor AT1 Efectos biológicos Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.

25 Bloqueo del SRA con ARA II
Angiotensinógeno Renina Ang I ARP ECA Esquema del SRA y de las consecuencias del uso de ARAII. Se atenúan los efectos biológicos de Angiotensina II. No funciona el ciclo de retroalimentación negativa y se produce un incremento de la secreción renal de renina con aumento de ARP. Ang II ARA II Receptor AT1 Efectos biológicos Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.

26 Inhibidor directo de la renina
Bloqueo del SRA con IDR Inhibidor directo de la renina Angiotensinógeno Renina Ang I ARP ECA Esquema del SRA y de las consecuencias del uso de IDR. Se atenúan los efectos biológicos de Angiotensina II. No funciona el ciclo de retroalimentación negativa y se produce un incremento de la secreción renal de renina pero disminuye la ARP porque la renina circulante esta inhibida por el IDR. Ang II Receptor AT1 Efectos biológicos Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.

27 ↑ ↓ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↑ ↓ Ang I Ang II Renina ARP IECA ARA II Aliskiren
Efectos de los IECA, ARA II e inhibidores directos de la renina sobre los componentes del sistema renina Inhibidor directo de la renina Angiotensinógeno Renina Ang I ECA Vías no ECA Ciclo de retroalimentación IECA Ang II ARA Receptor AT1 Ang I Ang II Renina ARP ↑ ↓ ↑ ↑ IECA ↑ ↑ ↑ ↑ ARA II Aliskiren ↓ ↓ ↑ ↓

28 Efectos sobre los componentes del SRA
Ang I Ang II Renina ARP ↑ ↓ ↑ ↑ IECA ↑ ↑ ↑ ↑ ARA II Resumen de las modificaciones humorales producidas por los distintos bloqueantes del SRA. Los IECA inhiben la formación de Angiotensina II. Los ARAII no modifican ni la Angiotensina I ni la Angiotensina II. Los IDR disminuyen ambos componentes. Todos incrementan la secreción de renina porque al inhibir el sistema desaparece el ciclo de retroalimentación negativa, pero mientras IECA y ARA II elevan PARA, los IDR disminuyen. Aliskiren ↓ ↓ ↑ ↓

29 Existe relación directa entre CPR y ARP
La renina es una enzima y puede medirse su concentración (CRP) y su actividad (ARP), pero no deben confundirse ambas medidas. CPR Mide la concentración de renina circulante en plasma La medida se expresa en pg/mL o ng/L ARP Mide la cantidad de Angiotensina I generada por unidad de tiempo La medida incluye el tiempo y se expresa en ng/mL/hr Existe relación directa entre CPR y ARP Durante el tratamiento con IDR no existe relación directa entre CPR y ARP porque CPR mide la renina inactiva (bloqueada por aliskiren) como la activa (no bloqueada).

30 Conclusiones La ARP (actividad) y la CPR (cantidad) no son lo mismo aunque existe relación directa entre ellas. La ARP puede ser un factor de riesgo independiente o, al menos, un marcador o predictor de riesgo cardiovascular. Todos los antihipertensivos, excepto los bloqueadores beta adrenérgicos, incrementan la ARP. Los inhibidores directos de la renina disminuyen la ARP. En presencia de inhibidores directos de la renina no hay relación entre concentración de renina y ARP.

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32 Perfil farmacocinético de aliskiren
Vida media de aproximadamente 40 horas apoya la posología de una dosis diaria Cmáx de aproximadamente dos a cuatro horas después de la dosis Vía principal de eliminación: La mayor parte de su eliminación es fecal Cociente de extracción hepática ~12% Eliminación renal <10% El ajuste de la dosis no será necesario en pacientes con disfunción renal o hepática No necesario ajuste dosis en > 65 años Aliskiren 300 mg tiene un índice TP de 0,98 Vaidyanathan S, et al. 2006

33 Aliskiren no provoca interacciones farmacológicas con otras medicaciones utilizadas de forma habitual Las isoenzimas CYP no metabolizan aliskiren en un alto grado, y éste no ejerce ningún efecto sobre la actividad de la isoenzima CYP No existen interacciones farmacológicas relevantes de aliskiren en individuos sanos que consumen los siguientes medicamentos: warfarina, digoxina, hidroclorotiacida, lovastatina, atenolol, celecoxib, cimetidina, ramipril, valsartán, metformina y amlodipino los pacientes con sobrecarga de volumen deben ser controlados para evitar la infrautilización de la furosemida ( sus niveles pueden disminuir con el aliskiren)

34 Aliskiren, eficacia en combinación
Aliskiren se puede combinar con las principales clases antihipertensivas: diurético, IECA, ARA II y calcioantagonista Al combinar Aliskiren con HCTZ se logró una reducción adicional de la PA Efectos secundarios similares a placebo (Diarrea / Hiperpotasemia en IR)

35 Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
No a todo paciente HTA. Recomendaciones: Pacientes HTA con una o más de los siguientes: Hipokaliemia, incluidos los pacientes en tratamiento con diuréticos tiazídicos a bajs dosis. HTA severa grado 2 o 3 o resistente al tratamiento. (HTA secundaria) Incidentaloma suprarrenal, especialmente si existe HTA. Historia Familiar de HTA en edades tempranas o ACV en <40 años. Evidencia de lesión de órgano diana (LOD): HVI, microalbuminuria, aterosclerosis carotídea, disfunción endotelial. Familiares hipertensos de pacientes con hiperaldosteronismo primario.

36 Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
Enfoque Inicial: Ante pacientes con HTA e Hipokaliemia: Niveles de potasio plasmático: baja especificidad Iniciamos con medida de ARP y [Ald]p. ARP: En pacientes con exceso mineralocorticoide: <1ng/mL/h En HTA+Hipokaliemia: ARP, puede deberse a tratamiento con diuréticos, enf renovascular o HTA maligna, o más infrecuente tumor secretor de renina. Cociente [Ald]/ARP. Guía de la Sociedad de Endocrino de 2008, recomiendan el uso del cociente [Ald]/ARP para la detección del Hiperaldosteronismo primario. En diversos ensayos no se ha normalizado la medida de ARP en el cribado del Hiperaldosteronismo Primario. La aldosterona Plasmática no distingue entre Hiperaldosteronismo Primario y/o secundario. Actividad renina plasmática: no distingue entre HAP y HTA con renina baja o exceso de mineralocorticoides diferentes de aldosterona

37 Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
Cociente [Ald]/ARP. Los niveles de potasio deben ser NORMALES (hipopotasemia disminuye aldosterona). Es dependiente de denominador (ARP) Influenciado por fármacos Espironolactona/eplerenona y diuréticos (falsos -) IECAS y ARAII (falsos -) Betabloqueantes (falsos +) Modificado por otros factores: edad, raza, postura, potasemia, ritmo circadiano MEJOR TEST DE SCREENING. Requiere: Aldosterona plasmatica >15 ng/dl + ARP< 1ng/ml/h+ Ratio Aldo/ARP Incrementado>30. La mayoría de los fármacos antihipertensivos pueden continuar tomándolos. Sin embargo, hay cuestiones con otros fcos que pueden dificultar la interpretación de los resultados como hemos comentado anteriormente como los fármacos antagonistas de los receptores mineralocortcoides (espirinolactona o eplerenona). Estas elevan el ARP. Por esta razón, estos fármacos no no deberian iniciarse hasta que la evaluación haya finalizado y las decisiones estén tomadas. Si el Hiperaldosteronismo primario se sospecha en pacientes que están en tratamiento con espirinolactona deberíamos retirarla al menos 6 semanas antes de realizar la determinación, aunque el tiempo puede ser más corto si la ARP está suprimida. Otros diuréticos ahorradores de K+, como amiloride o triamtireno, normalmente no intervienen con el test, excepto en pacientes que reciben altas dosis. IECAs, ARAII e inhibidores directos de la renina pueden elevar el ARP en pacientes con hiperaldosteronismo primario. Por eso pacientes que están recibiendo tratamiento con uno de estos fármacos, niveles bajos de cociente no excluyen el Dx. Por otro lado, un fuerte predictor de Hiperaldosteronismo primario son niveles indetectables de ARP en pacientes en tratamiento con alguno de estos fármacos. El cociente depende del denominador. El límite inferior varia entre los diferentes ARP y puede variar el cociente.

38 Efecto de antihipertensivos en ALD y Renina.

39 Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
Para realizar cociente [Ald]/ARP: Dieta libre en sodio Corregir hipopotasemia Considerar la influencia de fármacos Extracción a la misma hora y tras un tiempo postural idéntico (por la mañana (9-10), 1-2 horas en bipedestación) Nivel de corte > ng/dl por ng/ml.h + aldosterona > ng/dl Establecer valores normales de cada laboratorio. Cociente >100 se consideran diagnósticos. La medida se realiza por la mañana, preferiblemente a las 8 am.

40 Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
ARP está suprimida. [Ald] está anormalmente aumentada [Ald]/ARP elevado. Ambas (ARP y [Ald] están aumentadas. [Ald]/ARP <10 Ambas (ARP y [Ald] están suprimidas. Hiperaldosteronismo Primario Hiperaldosteronismo Secundario Estimulación del receptor Mineralocorticoide por otras sustancias