Microangiopatías Trombóticas Eculizumab en Trasplante Renal Dr. Carlos Chiurchiu Programa de Trasplantes Renales. Hospital Privado Universitario de Córdoba Instituto Universitario de Ciencias Biomédicas de Córdoba Posgrado de Nefrología Universidad Católica de Córdoba Fundación Nefrológica de Córdoba

Sobrevida del injerto renal en paciente con SUH (D+) 53,5% 53,6% 20 40 60 80 100 Meses Logrank p: n.s. HUS (D+) Controles 99 67 55 43 32 18 40 27 22 18 13 10 Controles: HUS (D+) : Chiurchiu C y col. Congreso Iberoamericano de Nefrologia, Madrid 2006

Factores de riesgo en la sobrevida del injerto Episodios de RA Nº Missmatch Horas de Isquemia Fría Uso de ciclosporina SUH (D+): Enf. de base R.R. (95 % C.I.) 1 1.25 1.5 2.0 0.25 Menor riesgo / Mayor riesgo 0.50 Factores de riesgo en la sobrevida del injerto Chiurchiu C y col. Congreso Iberoamericano de Nefrologia, Madrid 2006

Primer Tx renal cadavérico: Junio 2006 Isquemia fría: 12 hs, CASO CLINICO: ERCT secundaria a GNC Primer Tx renal cadavérico: Junio 2006 Isquemia fría: 12 hs, MM: 1/1/1. No sensibilización HLA. IS: Basiliximab,Ciclosporina(To:350 ng/dl),MMF, CST Función renal inmediata. Alta día + 5 El caso se refiere a una MAT localizada en el riñón, con probables factores de riesgo para MAT tales como el uso de anticalcineurínicos, la isquemia fría y caliente prolongada (isquemia de reperfusión). La enfermedad de base (poliquistosis) descarta la posibilidad de una forma de MAT recidivante. El rechazo agudo celular es útil para discutir/complejizar el manejo (tiene una mala compatibilidad: 5 MM). No hay elementos para sospechar rechazo humoral (no DSA, C4d negativo, no capilaritis etc).. Todas las opciones podrían ser válidas, quizás la menos aconsejable sería la 3. Se trata de elegir la mejor…

Diarrea +++ (sanguinolenta ?) Fallo renal / Anemia / Plaquetopenia CASO CLINICO: Día + 7 Diarrea +++ (sanguinolenta ?) Fallo renal / Anemia / Plaquetopenia Ausencia de síntomas neurológicos Mat fecal : Diarrea invasiva E Coli enteropatógena (-) El caso se refiere a una MAT localizada en el riñón, con probables factores de riesgo para MAT tales como el uso de anticalcineurínicos, la isquemia fría y caliente prolongada (isquemia de reperfusión). La enfermedad de base (poliquistosis) descarta la posibilidad de una forma de MAT recidivante. El rechazo agudo celular es útil para discutir/complejizar el manejo (tiene una mala compatibilidad: 5 MM). No hay elementos para sospechar rechazo humoral (no DSA, C4d negativo, no capilaritis etc).. Todas las opciones podrían ser válidas, quizás la menos aconsejable sería la 3. Se trata de elegir la mejor…

CASO CLINICO: Día + 14 Reemplazo de Ciclosporina por Everolimus Mejoría/Normalización de los parámetros de MAT

TX TX: + 90 dias MAT TX: + 90 dias TX MAT TX TX: + 90 dias MAT

1- Suspender Anticalcinerínico Treatment, which mainly consisted of reduction or discontinuation of FK506, anticoagulation, and/or plasmapheresis with fresh-frozen plasma exchange, resolved TMA in most patients (57%). 1- Suspender Anticalcinerínico Data tomada de un trabajo de Hernán Trimarchi de 1999. Reducir o suspender el tacrolimus funciona en el 50 – 60 % de los casos. El paciente en discusión tiene un rechazo, de modo que puede complicar la evolución del rechazo si simplemente se reduce o suspende TAC. Se podría proponer usar timo/pulsos de esteroides y bajar TAC ?

2- Reducir o suspender TAC asociada a PF Combinar la estrategia de la diapo anterior con plasmaféresis podría funcionar en el 75% de los casos, el dato se desprende de esta diapo: se trata de todos casos con MAT de novo con ciclosporina. Sumando las pérdidas del injerto + la recurrencia tenemos un 25% de los casos en los que no funciona esta estrategia. La PF no deja de ser un tratamiento con complejidad y probables complicaciones (sangrado, infecciones, reacciones alérgicas etc). Queda siempre el riesgo del rechazo en curso al suspender TAC

Reemplazar Anticalcineurínico por mTOR ? Los mTOR no son una buena opción de manejo. Claramente están asociados a MAT y son una inmunosupresión menos intensa respecto a TAC , lo que no sería deseable en el contexto de un rechazo en curso.

4- Reemplazar TAC por Belatacept con o sin PF Bela sería una opción razonable. Solo que al igual que con los mTOR, en el contexto del rechazo no serían la mejor opción. En este caso se podría también proponer usar Timo/Pulsos y el cambio por Bela como una opción viable. El paciente no es un sensibilizado

Reemplazo de Everolimus por Tacrolimus CASO CLINICO: 11 años post Trasplante Reemplazo de Everolimus por Tacrolimus 45 días posteriores: No evidencia de MAT El caso se refiere a una MAT localizada en el riñón, con probables factores de riesgo para MAT tales como el uso de anticalcineurínicos, la isquemia fría y caliente prolongada (isquemia de reperfusión). La enfermedad de base (poliquistosis) descarta la posibilidad de una forma de MAT recidivante. El rechazo agudo celular es útil para discutir/complejizar el manejo (tiene una mala compatibilidad: 5 MM). No hay elementos para sospechar rechazo humoral (no DSA, C4d negativo, no capilaritis etc).. Todas las opciones podrían ser válidas, quizás la menos aconsejable sería la 3. Se trata de elegir la mejor…

Usar eculizumab por tiempo limitado ? A mutation in the CFH or CFI gene was found in 7/24 patients (29%), two of whom had a mutation in both genes. To conclude, kidney transplant patients with de novo TMA exhibit an unexpectedly high frequency of CFH and CFI mutations. These results suggest that genetic abnormalities may represent risk factors for de novo TMA after kidney transplantation and raise the question of the best therapeutic strategy. Para fundamentar el uso de eculizumab están estos dos trabajos: La parte superior para evidenciar que las mutaciones son frecuentes en la MAT de novo. La inferior para mostrar que el complemento también está involucrado en la patogénesis de la MAT asociada a anticalcineurínicos p 0.05 for pretacrolimus versus post-tacrolimus

Usar eculizumab por tiempo limitado Las publicaciones disponibles hasta la fecha sobre el uso acotado (por tiempo limitado) de eculizumab en MAT de novo. En ellas se trata de demostrar que son casos sin antec de MAT previas, en muchas se descartan mutaciones, formas típicas etc.

Eculizumab utilizado por tiempo limitado en MAT de Novo post Trasplante Caso Enfermedad Renal Manejo MAT Sistémica Tiempo Post Tx Respuesta Duración Eculizumab 1 Desconocida PF SI 1 día OK 3 meses 2 LES NO 7 días 1 mes 3 Nefropatia DBT Bela por TAC 5 meses 4 meses 4 Tx R-P Nef DBT Stop TAC 7 meses 2 meses 5 Rapa por TAC PF 41 días 6 Poliquistosis Bela por TAC PF 11 días 7 2 días Parcial 967 días 8 Reflujo VU 10 meses 568 días 9 21 días 10 Tx Cardíaco IRA 75 días Este cuadro resume los casos de la diapo previa. Son casos con enfermedad renal no relacionada a MAT (excepto el primero: desconocido) . Todos estaban con tacrolimus, en algunos se suspendió y en casi todos (menos el caso 3) se usó plasmaféresis sin mejoría. El 40% tenían MAT localizada (como el caso presentado), el tiempo de presentación post trasplante es variable. El 90% tuvo buena respuesta con eculizumab que fue usado temporariamente sin recaída post suspensión, aunque el seguimiento post eculizumab es corto. Excluido MAT recidivante, mutaciones, PTT, SUH típico

Comentarios - MAT de novo post trasplante: 0,5 - 1% - Genética predisponente ? + condiciones propias del trasplante? - Manejo complejo con resultados inciertos - Reducir /suspender ACN: no siempre funciona/no siempre es deseable - Eculizumab por tiempo limitado: - Eficacia a pesar de mantener TAC ? - Duración del tratamiento ? - Recaídas ? - Disponibilidad !! Esta diapo es para hacer y escuchar comentarios. Para resaltar: entidad no infrecuente (1/100-200 trasplantes). Resaltar que la discusión no se trata de MAT asociada a rechazo humoral. En relación a eculizumab, la data es escasa y de bajo nivel de evidencia (case reports). Si hay una mutación demostrada el manejo debería ser similar a las formas recidivantes? No esta claro como funciona eculizmab si se mantiene TAC, en la tabla previa, la mitad de casos mantuvieron TAC con buenos resultados. La duración de eculizumab es debatible: se podría proponer que una vez superada la isquemia de reperfusion (aunque hay casos con MAT alejada del trasplante), o alguna complicación (ej infección), se podría suspender?

Caso Clínico Mujer, 17 años Dolor abdominal, náuseas y vómitos Progresiva astenia + oligoanuria Laboratorio: Hematocrito 22%, Coombs negativa Esquitocitos ++, plaquetas 86000 Urea 0,69 creatinina 7,73 LDH 1874 ANCA (-), ANA(-), C3 niveles reducidos

Antecedentes Personales Sana previa  Antecedentes Tóxicos: Uso de marihuana y cocaína en el pasado Tabaco + Medicación: Anticonceptivos orales

Biopsia renal: Diagnóstico: Microangiopatía Trombótica

Manejo y Evolución Inicia hemodiálisis aguda Plasmaféresis 10 sesiones Reposición de plasma Sin respuesta clínica / laboratorio Paciente ingresa en programa de hemodiálisis crónica

Evolución: 27 meses post evento inicial Trasplante renal donante cadavérico 3 MissMatch. Isquemia Fría 24 hs Esquema inmunosupresor: Prednisona/Ciclosporina/Micofenolato Mofetilo (sin inducción) Laboratorio al Trasplante: Plaquetas: 225,000. Htcto: 25,4. Hb 8,4. Cámara gamma: buena perfusión y concentración- hipocaptación en polo inferior 2 sesiones de hemodiálisis Post-trasplante

Evolución Día + 20 post Tx renal Buen estado general Laboratorio: Cr: 2,4. Plaq: 148,000. Hb: 6,0. Diuresis: 2,5 L.

Evolución post Trasplante Biopsia renal (día +20) Diagnóstico: Necrosis tubular aguda Signos de toxicidad tubular aguda

Evolución Cuarto mes post trasplante Mal estado general, oliguria Laboratorio: Cr: 5,20. Hto: 25,3%. Plaq: 125,000. LDH: 650. C3: 28 (VN: 76-160). Esquistocitos +

Evolución: Biopsia: cuarto mes post trasplante

Evolución: Biopsia: cuarto mes post trasplante DIAGNÓSTICO DE BIOPSIA RENAL: Microangiopatía trombótica (recidiva) C4d : negativo

Tratamiento Plasmaferesis 10 sesiones Infusión de plasma (x5) Gamaglobulina policlonal 2g/Kg x2 Reinicia hemodiálisis con reposición de plasma por 15 días No respuesta: Nefrectomía 6 meses post trasplante

Evolución Retorna a hemodiálisis trisemanal. 4 años post inicio de la enfermedad Retrasplante renal con Donante Vivo en otro Hospital (Hermana: 1 Haplotipo). Cross Match negativo Esquema Inmunosupresor: Globulina antitimocítica/ Pred/ Sirolimus/Micofenolato Mofetil Alta a la semana Cr: 0,90, Htcto: 31% Plaq: 208,000, P/C:0,10

Evolución post segundo Trasplante renal  Segunda semana post Trasplante Oliguria, Fiebre, HTA, dolor sobre el injerto. Cr: 3,6 mg/dl (24 hs post: 6,1 mg/dl), Plaq: 140,000 (24 hs post 103,000) Htcto: 29 %(24 hs post: 24%) Sospecha de Rechazo Agudo: Pulsos de esteroides + Thymoglobulina Bx renal: Microangiopatía Trombótica Sin respuesta: Nefrectomía a los 60 días: hemodiálisis trisemanal.

Sobrevida del injerto renal en pacientes con SUH atípico RR recidiva Mutación 2,8 mTOR 2,2 PF preventiva 0,3

ECULIZUMAB EN TRANSPLANTE RENAL

Outcomes of Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome With Native and Transplanted Kidneys Treated With Eculizumab: A Pooled Post Hoc Analysis Legendre, C. M., Campistol, J. M., Feldkamp, T., Remuzzi, G., Kincaid, J. F., Lommelé, Å., Wang, J., Weekers, L. E. and Sheerin, N. S. (), Outcomes of Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome With Native and Transplanted Kidneys Treated With Eculizumab: A Pooled Post Hoc Analysis. Transpl Int. Accepted Author Manuscript. doi:10.1111/tri.13022

SIN ALTERACIONES: Factor I Proteína MCP Factor H CFB THBD Actividad de la Metaloproteasa VW

Caso Clínico: Tercer Trasplante Latzke B y col. Submited Medicina BsAs

Caso Clínico: Tercer Trasplante Latzke B y col. Submited Medicina BsAs

Comentarios - Eculizumab eficaz en Transplante como profilaxis y rescate - Eculizumab para siempre ? Eculizumab para siempre y para todos ? Eculizumab para siempre, para todos y con la misma dosis? - Disponibilidad del estudio genético (imprescindible ?) - Tipo de donante y rol del trasplante combinado