PURPURA TROMBOCITOPENICA TROMBOTICA Servicio de Hematología – HIGA San Martín AÑO 2010

CASO CLINICO Paciente sexo femenino EDAD: 29 años MOTIVO DE CONSULTA: Púrpura, metrorragia. Síndrome gripal. ANTECEDENTES: Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) en el año 2003, en tratamiento con infusión de PFC y posteriormente plasmaféresis, la cual fue suspendida por reacción alérgica cutánea.

Polimenorrea, metrorragia, gingivorragia y epixtasis a repetición. SAF y LES de reciente diagnóstico, en tratamiento con Deltisona 8 mg/día, Hidroxicloroquina, Acenocumarol y AAS. Hemiparesia faciobraquiocrural izquierda en 2008 y 2009. RMN: Imágenes focales milimétricas hiperintensas en T2 y Flair a nivel de ambos lóbulos frontales de naturaleza inespecífica.

LABORATORIO HEMATOLOGICO: HTO: 19%, HB: 6.3 g/dl, GR: 3.250.000 /mm3 Reticulocitos 6.7 %, Plaquetas: 9.500/mm3, Leucocitos: 5.640/mm3 (C2 S 72, B 2, Li 20 Lp 4). Fragmentocitos, Policromatofilia. Urea: 0.44 g/l, creatinina: 0.83 mg%, LDH: 1414 U/l, Bilirrubina total: 1.9 mg% (Directa: 0.3, Indirecta 1.6) TGO: 16 U/l, TGP: 19 U/l. Sedimento urinario: hematíes 10-12/campo. Diagnóstico: PTT

Se inicia infusión de PFC hasta colocación de Cook. CONDUCTA Se suspende Acenocumarol y AAS. Se administra vit. K y Deltisona 80 mg/día. Se inicia infusión de PFC hasta colocación de Cook. Hisopado: Influenza A. La paciente queda en aislamiento respiratorio e inicia tratamiento con Oseltamivir. Realiza 9 sesiones de plasmaféresis con buena respuesta.

Recuento de plaquetas en relación al nº de sesiones de plasmaféresis Nº PLAQUETAS/mm3

Presentó 2 episodios de reacción alérgica. La paciente es dada de alta hospitalaria, con sesiones espaciadas de plasmaféresis.

PURPURA TROMBOCITOPENICA TROMBOTICA La PURPURA TROMBOCITOPENICA TROMBOTICA (PTT) es una microangiopatía trombótica microvascular severa, caracterizada por agregación plaquetaria sistémica, isquemia tisular, trombocitopenia y fragmentación de los eritrocitos. Fue descripta por Moschcowitz en 1.924 Incidencia 3.7 a 11 por 1.000.000/hab Más común en mujeres (M/H 2:1) Incidencia máxima entre los 30-40 años

SUBTIPOS CLINICOS CONGENITA ADQUIRIDA AGUDA IDIOPATICA SECUNDARIA Drogas Anticonceptivos orales Ticlopidina- Clopidogrel Ciclosporina Mitomicina c Postranplante de MO LES Neoplasia Embarazo Infección HIV E. Coli O157:H7 INTERMITENTE: Episodios recurrentes a intervalos impredecibles

MANIFESTACIONES CLINICAS PENTADA CLASICA: Anemia hemolítica microangiopática Trombocitopenia Síntomas neurológicos Fiebre Disfunción renal 75 % 40 % Menos Común: dolor abdominal y distress respiratorio 10-40% Infección de vías aéreas superiores o síndrome gripal semanas previas, que no responde a antibióticos ni al tratamiento sintomático.

El diagnóstico de PTT debe realizarse por la presencia de anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia en ausencia de otra causa identificable.

LABORATORIO HEMATOLÓGICO PERIFÉRICO PRUEBAS DE COAGULACIÓN. FIBRINÓGENO-DÍMERO D UREA, CREATININA Y ELECTROLITOS LDH HEPATOGRAMA ORINA PCD

HALLAZGOS DE LABORATORIO Trombocitopenia (< 50.000) TP y KPTT Normales o levemente alterados PDF normales o discretamente aumentados Factores I, V, VIII normales o aumentados Evidencia de microangiopatía trombótica Hemoglobinuria Hemosiderinuria Haptoglobina BI Hb Reticulocitos Leucocitosis con desviación a la izquierda Esquistocitos y policromasia en frotis SP PCD negativa LDH Evidencia de hemólisis IV Evidencia de hemólisis

Compromiso de arteriolas terminales y capilares. ANATOMIA PATOLOGICA Compromiso de arteriolas terminales y capilares. El trombo está compuesto por plaquetas, factor von Willebrand (FVW), acúmulos plaquetarios y escaso contenido de fibrina. Depósitos hialinos en el subendotelio de capilares y entre el endotelio y la capa muscular de las arteriolas. Ausencia de necrosis fibrinoide, inflamación vascular y perivascular en PTT idiopática. Órganos más afectados: cerebro (sust. gris y tronco encefálico), páncreas, corazón, riñón, bazo, glándulas adrenales.

ANATOMIA PATOLOGICA

FISIOPATOLOGIA En 1982, multímeros ultragrandes de FVW (UGFVW) encontrados en el plasma de pacientes con PTT crónica fueron propuestos como los agentes aglutinantes. Se postuló un defecto en su procesamiento. En 1998 se reportaron autoanticuerpos que inhiben una proteasa que cliva al FVW. En el 2001, la proteasa que degrada al FVW fue purificada y clonada. Fue caracterizada como miembro de la familia ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type-I motif): ADAMTS13

ADAMTS13 es una glicoproteína codificada en el cromosoma 9q34 y sintetizada predominantemente el hígado (células perisinusoidales). También en el endotelio vascular y podocitos glomerulares. Baja expresión de mARN ADAMTS13 en plaquetas. S: péptido señal P: propéptido M: metaloproteasa D: desintegrin-like Cys-rich Spacer CBU TPS: dominios trombospondina (1-8)

ACTIVIDAD DE ADAMTS13 EN PLASMA NORMAL Y EN PTT

OTROS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS Injuria endotelial y activación plaquetaria. Concentraciones elevadas de proteínas derivadas del endotelio: trombomodulina, P-selectina, PAI-1, FVW. Disminución de la producción y estabilidad de la prostaciclina endotelial (vasodilatador e inhibidor de la activación plaquetaria). Anticuerpos antiplaquetas y anti-célula endotelial.

Micropartículas circulantes que fijan FVW PTT asociada a HIV y ticlopidina: induce apoptosis de la célula endotelial. Metabolitos del Oxido Nítrico y generación de peróxidos, aniones superóxido, peroxinitritos y radicales hidroxilo. Productos de la activación leucocitaria (elastasa, catepsina G).

Valores normales de actividad de ADAMTS13 en plasma: 50% al 178% Niveles reducidos en: Enfermedad hepática CID Uremia Neoplasias diseminadas Enfermedades metabólicas e inflamatorias crónica Embarazo/ parto. No déficit severo (< 5%) a excepción de las pacientes con PTT durante el periparto. PTT congénita e idiopática: < 5%

PTT CONGENITA Herencia autosómica recesiva (homocigota o heterocigota doble) Extremadamente rara Actividad de ADAMTS13 < 5% Se presenta en la infancia o en la adolescencia con episodios recurrentes de hemólisis y trombocitopenia en intervalos regulares (cada 21-28 días) Variantes menos severas se presentan a edades más tardías con episodios intermitentes. Generalmente precipitadas por enfermedad febril

PTT ADQUIRIDA IDIOPATICA Ausencia o disminución severa de la actividad de ADAMTS13 durante el episodio inicial o recurrencia. Autoanticuerpos IgG que inhiben ADAMTS13 (anti-A13) son detectados en el 44%-94% durante el episodio agudo, sugiriendo un defecto transitorio, intermitente o recurrente en la regulación inmune. Pacientes con PTT adquirida idiopática sin detección de anti-A13: defectos en la producción de ADAMTS13 o sensibilidad limitada de los tests de detección de anti-A13 ??? El epítope siempre incluye el dominio rico en cisteína y el espaciador (100% de los anti-A13)

PTT ADQUIRIDA IDIOPATICA

Disminuyó la mortalidad del 90% al 20% TRATAMIENTO PLASMAFERESIS Disminuyó la mortalidad del 90% al 20% Es superior a la infusión de plasma. Debe ser instituido dentro de las 24 hs del diagnóstico. 1 a 1,5 volemias por día Frecuencia diaria hasta por lo menos 2 días posteriores a la obtención de remisión completa (ausencia de síntomas neurológicos, plaquetas > 150.000/mm3, LDH normal, Hb en ascenso)

Reducción gradual de la frecuencia para evitar recaídas El 85% al 90% de los pacientes obtendrá buena respuesta a la plasmaféresis en un período de 3 semanas (10 días) Infusión de plasma (30 ml/kg/día), ante falta de disponibilidad de plasmaféresis

TRATAMIENTO CORTICOIDES Uso rutinario como terapia adyuvante, especialmente por efecto antiinflamatorio e inmunosupresor en PTT idiopática autoinmune. No existe evidencia de que mejoren la respuesta a la plasmaféresis Pulso de metilprednisolona 1 g por 3 días TERAPIA DE SOPORTE Transfusión de glóbulos rojos acorde a los requerimientos clínicos. Ácido Fólico Transfusiones de plaquetas están contraindicadas, excepto en caso de hemorragia que comprometa la vida. Vacunación anti-Hepatitis B

TRATAMIENTO PTT CONGENITA Infusión profiláctica de PFC, Plasma reducido en crioprecipitado (PRC), o S/D (solvent-detergent-treat) plasma cada 3 o 4 semanas.

TRATAMIENTO PTT SECUNDARIA No está asociada a deficiencia severa de ADAMTS13 (10-40%) y raramente responde a plasmaféresis. Excepciones: Enfermedades autoinmunes Embarazo: puede desencadenar PTT en mujeres con déficit congénito o adquirido. Ticlopidina: incidencia 1/1600 a 5000. Induce la formación de Anti-A13

MANEJO DE LA PTT REFRACTARIA Trombocitopenia persistente (plaquetas < 150.000/mm3) o elevación de niveles de LDH luego de 7 sesiones diarias de plasmaféresis. PLASMAFÉRESIS Uso de PRC o S/D plasma (solvent detergent treat): ausencia de UGFVW Intensificación de la plasmaféresis (cada 12 hs o recambio de 2 volemias) VINCRISTINA CICLOFOSFAMIDA CICLOSPORINA

RITUXIMAB Induce respuesta completa en la mayoría de los pacientes con PTT refractaria. Se correlaciona con desaparición de inhibidores y elevación de niveles de ADAMTS13.

RECAIDA 36% de lo pacientes recaen en un período de 10 años. Hasta el momento es difícil identificar aquellos pacientes con riesgo elevado, aunque la presencia de UGFVW durante los períodos de remisión está asociado a enfermedad intermitente. Esplenectomía puede reducir el riesgo de recaída.

ADAMTS 13 Valor en los episodios agudos para monitorear el tratamiento Predictor de remisión y mortalidad ?

PTT HEREDITARIA: Déficit severo tanto en episodios agudos como durante las remisiones Recaídas frecuentes Períodos prolongados libre de enfermedad La tercera/cuarta parte de los respondedores persiste con déficit total de ADAMTS13 y títulos elevados de anticuerpos durante la remisión. Nivel de ADAMTS13 necesario para logar remisión y prevenir recurrencias???

CONCLUSIONES Es una urgencia hematológica Es un síndrome con múltiples etiologías, diversos mecanismos patogénicos y manifestaciones clínicas. Su diagnóstico diferencial se debe realizar con otras anemias microangiopáticas, especialmente asociadas a embarazo y parto, sepsis y neoplasias. La determinación de niveles de A-13 y de autoanticuerpos anti-A-13 tiene importancia para: Comprender mejor la fisiopatología Valor predictivo (general) para recaída, pero no discrimina quién recaerá No predice quienes responderán al tratamiento con plasmaféresis Aún no probada la utilidad de estudiar su nivel en forma habitual (no modifica la conducta terapéutica)

MUCHAS GRACIAS!!!