PREVENCION DEL CARCINOMA COLORRECTAL Dr. José Luis Tamayo de la Cuesta Servicio de Gastroenterología Hospital General de Culiacán

Carcinoma Colorrectal (CCR) En toda la población de los los EU es el tercer cáncer más comúnmente diagnosticado. Segunda causa de muerte por cáncer. Puede prevenirse mediante la detección oportuna y extirpación de los pólipos adenomatosos. La supervivencia es significativamente mayor si es detectado en estadios tempranos (90% a 5 años). En México es el 2° cáncer más frecuente de aparato digestivo y ocupa el décimo lugar de todos los tumores malignos. En México la frecuencia va en ascenso a diferencia de lo que sucede en países industrializados

Carcinoma Colorrectal (CCR) Afecta en la misma proporción a hombres y mujeres de todas las razas. La mayoría de los CCR se desarrollan en un pólipo colónico preexistente. La historia natural es de larga evolución. Emerge de la progresión de varias mutaciones en los genes que controlan el crecimiento celular y la reparación del DNA. La identificación y extirpación temprana de las lesiones precursoras (pólipos) previene el cáncer del colon.

Carcinoma Colorrectal (CCR) Factores de Riesgo Un factor de riesgo es todo aquello que aumenta las probabilidades de que una persona desarrolle una enfermedad. Tener uno o hasta varios factores de riesgo no necesariamente significa que se padecerá de la enfermedad. algunas personas que adquieren la enfermedad pueden no tener factores de riesgo conocidos. Aún cuando una persona con cáncer colorrectal tiene un factor de riesgo, a menudo es muy difícil saber cuánto pudo haber contribuido ese factor de riesgo al cáncer. Existen varios factores de riesgo que pueden aumentar las probabilidades que tiene una persona de presentar pólipos o cáncer colorrectal.

Carcinoma Colorrectal (CCR) Factores de Riesgo Factores de riesgo no modificables: Edad (>50 a) Antec. personal de CCR o pólipos adenomatosos Antec. personal de EEI Antecedentes familiares de CCR Síndromes hereditarios Poliposis adenomatosa familiar (FAP) CCR hereditario no asociado a poliposis (HNPCC) Antecedentes étnicos y raciales Judíos de Europa oriental (Ashkenazi) Raza negra en USA

Carcinoma Colorrectal (CCR) Factores de Riesgo Factores relacionados con los estilos de vida: Alimentación (carnes rojas y carnes procesadas) Inactividad física Obesidad Tabaquismo Consumo excesivo de alcohol Diabetes tipo 2 Factores con efectos inciertos y controversiales: Turno de trabajo nocturno Tratamiento previo para otros cánceres.

Carcinoma Colorrectal (CCR) ¿Qué lo origina? Oncogenes: genes que aceleran la división celular Genes Supresores Tumorales: desaceleran la división celular o causan la muerte oportuna de las células. El cáncer puede ser causado por mutaciones en el ADN que “activan” los oncogenes o “desactivan” los genes supresores de tumores. Mutaciones Hereditarias Mutaciones adquiridas

Carcinoma Colorrectal (CCR) Mutaciones genéticas hereditarias Mutación del gen supresor tumoral APC Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP) Síndrome de Gardner Mutación del gen supresor tumoral STK-11 Síndrome de Peutz-Jeghers Mutaciones de enzimas reparadoras del ADN MLH1, MSH2, MSH6 PMS2 en el HNPCC o Sdr. de Lynch

Carcinoma Colorrectal (CCR) Mutaciones genéticas adquiridas No hay una sola vía para cáncer colorrectal que sea la misma en todos los casos En muchos casos, la primera mutación ocurre en el gen APC, lo que causa un aumento en el crecimiento de células colorrectales debido a la pérdida de este “freno” en el crecimiento celular Puede que mutaciones adicionales ocurran en los genes K-Ras P53 SMAD4.

Prevención del carcinoma colorrectal ¿Por qué realizar medidas preventivas de escrutinio? Es frecuente y la mortalidad es elevada si no se identifica y trata de manera temprana. Tiene una lesión precursora fácilmente identificable y de lento crecimiento, el adenoma, cuya extirpación evita la progresión al cáncer. Una vez que se desarrolla tiene una progresión relativamente lenta y curable con cirugía (Dukes A y B) a los estadios que no lo son (Dukes C y D). Se dispone en la actualidad casi en forma generalizada, de los estudios recomendados para su prevención.

Etapificación del carcinoma colorrectal AJCC/TNM  Dukes  Astler-Coller O   I (T1-2,N0,M0) A A, B1 IIA (T3,N0,M0) B B2 IIB (T4,N0.M0) B3 IIIA (T1-2,N1,M0) C C1 IIIB (T3-4,N1,M0) C2, C3 IIIC (Any T,N2.M0) C1, C2, C3 IV (Any T, any N, M1) D Sobrevida a 5 años 93% 85% 72% 83% 64% 44% 8 % * AJCC American Joint Committee on Cancer

Prevención del carcinoma colorrectal Prevención o profilaxis primaria: Se encarga de identifica y modificar los agentes etiológicos de la enfermedad. Prevención o profilaxis secundaria: Se encarga de realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad, identificando lesiones preneoplásicas y neoplásicas tempranas, tanto sintomáticas como asintomáticas, ya que la detección precoz mejora el pronóstico.

Prevención del carcinoma colorrectal Profilaxis primaria Dieta, ejercicio y peso corporal adecuado. Disminuir la grasa de la dieta de 40 a 30% del total de las calorías, utilizando ácidos grasos monoinsaturados (omega 3 y 6) Selenio, diotioninas, terpernos y carotenoides reducen los radicales libres de oxígeno en la superficie de la mucosa del colon Dieta rica en fibra y baja en grasa es protectora. Reducir ingesta de alimentos curados con sal, encurtidos y ahumados. Limitar aditivos de los alimentos con sospecha o evidencia de ser carcinógenos. Limitar el consumo de alcohol.

Prevención del carcinoma colorrectal Profilaxis primaria Fecapentaenos: Son unas sustancias altamente insaturadas producidas por la microflora intestinal con una alta actividad mutagénica. Se ha establecido una relación entre los niveles de fecapentaenos en las heces y la incidencia de pólipos y tumores colónicos. Los niveles intraluminales de fecapentaenos son reducidos por las vitaminas C y E y por la fibra de la dieta (celulosa y salvado).

Prevención del carcinoma colorrectal Profilaxis primaria El calcio se une a los ácidos grasos y a los ácidos biliares ionizados y los hace insolubles reduciendo los efectos proliferativos de estos sobre las células epiteliales del colon. Se ha comprobado que la administración de suplementos de calcio y vit. D a sujetos asintomáticos procedentes de familias con HNPCC reduce de forma considerable la proliferación celular. Se ha demostrado que el calcio suplementario y la vit. D suprime la actividad de la ornitino descarboxilasa de la mucosa en pacientes con pólipos adenomatosos. Algunos estudios , sobre todo en mujeres sugieren que una dieta con alto contenido en magnesio reduce el riesgo de CCR.

Prevención del carcinoma colorrectal Profilaxis primaria Terapia de reemplazo hormonal (TRH) El uso de estrógenos y progesterona como TRH puede reducir el riesgo a desarrollar CCR en mujeres posmenopáusicas, a pesar de que las neoplasias detectadas en mujeres bajo TRH con frecuencia se encuentran en etapas avanzadas. La TRH también disminuye el riesgo a desarrollar osteoporosis, pero también puede incrementar algunos riesgos, incluyendo enf. Cardiovascular, trombosis y Ca de mama o CaCu. La decisión de utilizar TRH deberá discutirse de manera individual haciendo un balance entre los posibles riesgos y sus beneficios.

Prevención del carcinoma colorrectal Profilaxis primaria Fármacos Antinflamatorios no Esteroideos (AINE) Estudios han demostrado que el consumo regular de aspirina y otros AINE (naproxén, ibuprofén) disminuye el riesgo a desarrollar CCR y pólipos adenomatosos. Otros estudios han demostrado que el uso de aspirina puede prevenir el crecimiento de pólipos en sujetos que han sido operados de CCR o en quienes ya se le han extirpado previamente pólipos. Celecoxib ha sido aprobado por la FDA para reducir la formación de pólipos en sujetos con FAP . Efectos adversos en aparato digestivo Incrementa el riesgo cardiovascular????

Efecto de la administración durante 6 meses de celecoxib (inhibidor de COX-2) en 77 pacientes con poliposis adenomatosa familiar del colon Steinbach G. et al. New Engl J Med 2000;342:1946-52

Quimioprevención en la carcinogénesis del CCR Jänne PA & Mayer RJ N Engl J Med 2000;342:1960-1968

Reducción del riesgo de CCR Estudio prospectivo en 3,121 sujetos asintomáticos en edades entre los 50 a 75 años Odds Ratio 95% CI Uso diario de AINES 0.66 0.48-0.91 Vitamina D, por 100 IU 0.94 0.90-0.99 Fibra y cereal por 1 g 0.95 0.91-0.99 Riesgo incrementado: Elevado consumo de grasa de carnes rojas Riesgo disminuído:: Mayor actividad física Ingesta diaria de multivitaminas Elevada ingesta de calcio No asociación demostrada: IMC Colecistectomía Hipercolesterolemial Lieberman DA, et al. JAMA. 2003;290:2959.

Prevención del carcinoma colorrectal Profilaxis secundaria El escrutinio o tamizaje de manera regular, es una de las estrategias más poderosas para la prevención del CCR. Detecta pólipos que pueden ser extirpados oportunamente o tumores en estadios tempranos (curables). Escrutinio en sujetos con riesgo promedio Individuos de 50 años de edad que no presentan factor de riesgo adicional. Escrutinio en sujetos con riesgo elevado Poliposis adenomatosa familiar (PAF) Cáncer colorectal hereditario sin poliposis (Sdr. De Lynch)

Prevención del carcinoma colorrectal Pruebas de detección Sangre oculta en heces: estudios han demostrado que esta prueba reduce un 30% el número de muertes por cáncer colorrectal cuando se realiza cada año o cada dos años en personas de 50 a 80 años. La sigmoidoscopia: puede encontrar tumores o pólipos en el recto y en el colon distal. Los estudios sugieren que los exámenes selectivos de detección regulares con sigmoidoscopia después de los 50 años pueden reducir el número de muertes por cáncer colorrectal. La colonoscopia puede encontrar tumores cancerosos o precancerosos en todo el colon. El enema de bario con doble contraste: La investigación ha probado que puede no detectar pólipos pequeños. El examen rectal digital

Prevención del carcinoma colorrectal Estudios emergentes Colonografía por TC (colonoscopía virtual): Biomarcadores en Heces: DNA total, mutaciones genéticas, hipermetilación.

Escrutinio de 1,233 adultos asintomáticos (promedio de edad 57.8 años) Eficacia de la colonoscopía virtual: resultados del mayor estudio publicado con resultados similares a la colonoscopía Escrutinio de 1,233 adultos asintomáticos (promedio de edad 57.8 años) Sensibilidad (%) Tamaño del pólipo Pickhardt PJ, et al. N Engl J Med. 2003;249:2191.

Estudios multicéntricos publicados recientemente que comparan colonografía por TC vs colonoscopia Autor/año Sujetos (n) Sensibilidad Pólipos ≥ 6 mm Pólipos ≥ 10 mm Pickhardt et al 2003 1233 86% 92% Cotton et al 2004 615 32% 52% Rockey et al 2005 614 49% 53% Pickhardt PJ, et al. N Engl J Med. 2003;349:2191. Cotton PB, et al. JAMA. 2004;291:1713. Rockey DC, et al. Lancet. 2005;365:305.

Meta-Análisis de 33 estudios (6,393 pacientes) Meta-Análisis: amplia variabilidad en la sensibilidad reportada de la colonoscopia virtual. Meta-Análisis de 33 estudios (6,393 pacientes) Tamaño del pólipo: % Mulhall BP, et al. Ann Intern Med. 2005;142:635.

Prevención del carcinoma colorrectal Pruebas de detección

Carcinoma colorrectal Enema baritado con doble contraste

Riesgo aproximado de cáncer durante toda la vida Impacto del antecedente familiar de cáncer de colon sobre el riesgo a desarrollarlo Riesgo aproximado de cáncer durante toda la vida Población general de los EUA 6% Un familiar de primera línea con CCR Incrementa 2-3 veces Dos familiares de primera línea con CCR Incrementa 3-4 veces Familiar de primera línea con CCR diagnosticado a edad ≤ 50 años Familiar de segundo o tercer grado CCR Incrementa aprox. 1.5 veces Dos familiares de segundo grado con CCR Un familiar de primer grado con un pólipo adenomatoso Incrementa aprox. 2 veces Adaptado de Winawer S, et al. Gastroenterology. 2003;124:544.

Escrutinio del cáncer colorectal Recomendaciones de la AGA para sujetos con riesgo promedio. Plantear las diferentes opciones de escrutinio a mujeres y mombres de >50 años de edad: Discutir las ventajas y desventajas de cada una de las opciones y darles la oportunidad de que ellos seleccionen la prueba. OPCIONES DE ESCRUTINIO: SOH cada año ( en 3 muestras consecutivas) Sigmoidoscopia flexible (SF) cada 5 años Combinación de SOH annual y SF (cada 5 años) colonoscopia Realizar primero SOH: en caso positivo se requiere Colon por enema doble contraste cada 5 años Colonoscopia cada 10 años Evidencia insuficiente con las nuevas pruebas Winawer S, et al. Gastroenterology. 2003;124:544.

Estrategia preferida de escrutinio Alternativa: Escrutinio del cáncer colorectal Recomendaciones del ACG para sujetos con riesgo promedio. Estrategia preferida de escrutinio Colonoscopia cada 10 años Alternativa: Sigmoidoscopia flexible cada 5 años + SOH anual: en donde por cualesquier motivo no se disponga de colonoscopia. Otras estrategias: CxE doble contraste cada 5 años + SOH anual: Sitios que cuenten con radiólogos interesados y con experiencia en esta técnica. Rex DK, et al. Am J Gastroenterol. 2000;95:868.

Distribución del Cáncer Colorectal Transverso 15% Ascendente/Ciego 25% Descendente 5% Sigmoides 25% Rectosigmoides 10% Recto 20% Solamente la mitad de todos los cánceres del colon se encuentran dentro del alcance del sigmoidoscopio flexible Bresalier RS. Capítulo 115. En Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 7th ed. 2002:2215.

Carcinomas Colorectales Hereditarios Cancer con componente potencialmente heredable Poliposis Adenomatosa Familiar Gen APC Cancer Colorectal Hereditario sin Poliposis MMR genes: hMSH2, hMLH1, hMSH6, hPMS1, hPMS2 20% 80% Cáncer esporádico Cruz-Correa M, et al. Gastroenterol Clin N Am. 2002;31:537.

Genética Molecular Adenoma Epitelio hiperproliferativo Carcinoma APC hMSH2 hMLH1 inactivación K-ras mutación 18q delección p53 delección Anormalidades en la metilación Acumulación posterior de anormalidades genéticas Síndromes hereditarios: anormalidades de APC hMSH2 hMLH1 Adenoma Epitelio hiperproliferativo Colon normal Carcinoma Adaptado de Bresalier RS. Chapter 115. In Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 7th ed. 2002:2215. Images courtesy of Subhas Banerjee, MD.

Manifestaciones de la PAF Causada por mutaciones del gen APC Cientos o miles de pólipos adenomatosos Riesgo de cáncer cercano al 100% si no se realiza una colectomía La edad promedio del diagnóstico de cáncer de colon es a los 39 años

Recomendaciones de escrutinio y vigilancia de pacientes con PAF APC gen mutación + SF annual iniciando a la edad de 12 años individuos en riesgo APC gen mutación - SF a la edad de 25 años Genotipo no disponible Edad 12: SF cada año Edad 25: SF cada 2 años Edad 35: SF cada 3 años Edad 50: continuar escrutinio para individuos con riesgo promedio Cruz-Correa M, et al. Gastroenterol Clin N Am. 2002;31:537.

Manifestaciones del CCHNP Causado por una mutación de uno de los 5 genes MMR (mismatch repair genes): MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Riesgo durante la vida a desarrollar CCR 70%-80% Promedio de edad al diagnóstico de CCR a los 44 años Son comunes tumores múltiples en el colon y de localización proximal (colon derecho) comparado con la población general con cáncer de colon Otros tumores pueden ocurrir: eg, genitourinarios (endometrial, ovarico, uretero, pelvis renal), gástrico, intestino delgado y páncreas. Cruz-Correa M, et al. Gastroenterol Clin N Am. 2002;31:537.

Criterios de Amsterdam II para CCHNP Al menos 3 familiares con cáncer asociado a CCHNP (CCR, intestino delgado, endometrial, uretero, prlvis renal, etc) Uno de ellos deberá ser familiar de primer grado de los otros dos miembros CCR que afecta cuando menos a 2 generaciones Al menos un paciente diagnosticado antes de los 50 años de edad. Bresalier RS. Chapter 115. In Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 7th ed. 2002:2215.

Recommendaciones para escrutinio y vigilancia de pacientes en riesgo de CCHNP Mutation + del gen MMR Colonoscopia cada año Considerar colectomía profiláctica (± salpingooforectomía) Otras pruebas de escrutinio descritas a continuación Mutación – del gen MMR Considere colonoscopía a la edad de 25 años Genotipo no disponible Colonoscopía cada 1-2 años iniciando a los 25 años o 5 a 10 años antes de la edad de inicio del familiar más joven con CCR. Colonoscopía anual después de los 40 años. Examen físico annual con FOBT, EGO, y pruebas rutinarias. MUJERES: examen pélvico y US transvaginal y/o CA-125 iniciando a los 25 años de edad Considere esophagogastroduodenoscopía annual si existe historia familiar de CA gástrico Considere US y citología urinaria si existe historia familiar de CA de uretero Cruz-Correa M, et al. Gastroenterol Clin N Am. 2002;31:537.

Escrutinio: Mensajes Clave CCR es una neoplasia frecuente con una larga fase asintomática La supervivencia es elevada si es detectado tempranamente. Puede prevenirse por medio de la deteción and extirpación de adenomas precursores. Todas las personas de 50 años de edad y mayores deberán someterse a escrutinio de manera regular. Los sujetos con riesgo elevado deberán hacerlo a edades tempranas ”En lugar de estar buscando que prueba es la mejor de todas, los médicos deberán de asegurarse de que todos los pacientes que sean candidatos, se sometan a cualesquier tipo de prueba de escrutinio para CCR que se encuentre disponible.”