Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay METABOLISMO ÓSEO Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

COMPOSICIÓN DEL HUESO El esqueleto humano consta de 80% de hueso cortical y 20% de hueso trabecular. Hueso cortical: diáfisis de huesos largos. Hueso trabecular: epífisis de huesos largos, vértebras y cresta ilíaca. Calcio total: 1 a 2 Kg; 98% como hidroxiapatita cristalina en los huesos. Fósforo total: 1 Kg; 85 % en los huesos.

HOMEOSTASIA MINERAL El calcio y los fosfatos se absorben en el intestino. La dieta tiene 600 a 1000 mg de calcio y fósforo al día, la absorción neta es de 100 a 250 mg en el duodeno y yeyuno superior + secreción en el íleo. El 98% de calcio y 85% de fósforo filtrado en el glomérulo renal se reabsorbe. Síndrome de mala absorción e IRC alteran la homeostasia mineral ósea.

HOMEOSTASIA DEL CALCIO La homeostasis del calcio. Ilustración esquemática del contenido de calcio del líquido extracelular (ECF) y el hueso, así como de la dieta y de las heces; la magnitud del flujo de calcio por día se muestra en los sitios de transporte en el intestino, riñón, y hueso. Los rangos de valores indicados son aproximados. En condiciones de equilibrio del calcio, las tasas de liberación de calcio y captación ósea son iguales.

Metabolismo de Ca2+ y fosfatos Principales reguladores hormonales del metabolismo y remodelado óseo: PTH (hormona paratiroidea). Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF23). La familia de la vitamina D. Reguladores hormonales secundarios: Calcitonina (CT). Estrógenos. Glucocorticoides.

HOMEOSTASIA DEL CALCIO Efectos de los metabolitos activos de la vitamina D (D), hormona paratiroidea (PTH), calcitonina (CT) y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) sobre el calcio y la homeostasis de fósforo. Los metabolitos activos de la vitamina D aumentan la absorción del calcio tanto del intestino como del hueso, mientras que la PTH aumenta la reabsorción del hueso. Los metabolitos de la vitamina D y la PTH reducen la excreción urinaria de calcio. En los animales con deficiencia de vitamina D, los metabolitos activos de la vitamina D producen un aumento neto en la mineralización ósea mediante el aumento de la disponibilidad del calcio y fosfato del plasma.

Reguladores de la homeostasia mineral ósea Hormonales No hormonales PTH Bifosfonatos Vitamina D Flúor FGF23 Calciomiméticos Calcitonina Plicamicina Glucocorticoides Tiazidas Estrógenos Ranelato de Estroncio Denosumab

Remodelamiento óseo IGF: factor de crecimiento seudoinsulínico. TGF-β: factor transformador de crecimiento beta. OB: osteoblasto. OC: osteoclasto. IL-6: interleucina 6. BMP-2: proteína morfogénica ósea 2.

Maduración de OB y OC Las hormonas, citoquinas y factores de crecimiento que controlan la proliferación celular y la diferenciación se muestran encima de las flechas. Los factores de transcripción y otros marcadores específicos para diversas etapas de desarrollo se representan debajo de las flechas. BMP: proteína morfogenética ósea. IGF: factor de crecimiento de insulina. Wnts: sitio de integración de virus de tumor mamario de ratón de tipo sin alas. Runx 2: factor de transcripción relacionado con Runt-2. PU-1: factor de transcripción de la familia ets-monocito y linfocito B específicos. TRAF, factores asociadas al receptor del factor de necrosis de tumor. NFkB: factor nuclear kappa B. Ligando RANK: activador del receptor del ligando NFkB. IL-1: interleucina 1. IL-6: interleucina 6. M-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos.

Remodelamiento por la Unidad Básica Multicelular (BMU) El ciclo de remodelación ósea se lleva a cabo por la unidad Básica Multicelular (BMU), que consiste en un grupo de osteoclastos y osteoblastos. En el hueso cortical, la BMU se tuneliza a través del tejido, mientras que en el hueso esponjoso, se mueve a través de la superficie trabecular. El proceso de remodelado óseo se inicia por la contracción de las células de revestimiento y el reclutamiento de precursores de osteoclastos. Estos precursores se fusionan a partir de osteoclastos multinucleados activos que median la resorción ósea. Los osteoclastos se adhieren al hueso y posteriormente lo remueven mediante acidificación y digestión proteolítica. A medida que avanza la BMU, los osteoclastos abandonan el lugar de reabsorción y los osteoblastos se mueven en la superficie de la zona excavada y comienzan el proceso de formación de hueso nuevo mediante la secreción de osteoide, que con el tiempo se mineraliza en hueso nuevo. Después de la mineralización osteoide, los osteoblastos se aplanan y forman una capa de células de revestimiento sobre el hueso nuevo.

HORMONA PARATIROIDEA La paratiroides produce PTH (84 aminoácidos) de un precursor (pre-PTH de 115 aminoácidos). Mantiene la concentración plasmática del Ca2+: Moviliza el calcio óseo hacia el plasma. Estimula la síntesis de calcitriol  que a su vez ↑ absorción intestinal de Ca2+. Aumenta la excreción de fosfato. La PTH ↑ el Ca2+ sérico y ↓ el PO4- sérico. Calcitriol es el metabolito activo de la Vitamina D.

HORMONA PARATIROIDEA La PTH actúa sobre los OB y sus precursores → induce al ligando RANK → ↑ la actividad y cantidad de OC → ↑ resorción ósea. PTH en dosis bajas intermitentes↑ formación de hueso, por diferenciación del OB. El principal factor regulador de secreción de PTH es la concentración plasmática de Ca2+ libre. Rank = receptor activador de NFκB

PTH recombinante (rhPTH1-34) PTH en dosis bajas e intermitentes aumenta la formación ósea, sin el estímulo de resorción que aparece en dosis elevadas. Teriparatida (Forteo) es PTH1-34 recombinante que en dosis bajas e intermitentes (20 g VSC/d) estimula de manera muy intensa la formación de hueso trabecular y cortical sobretodo vertebral. El tiempo máximo de tratamiento es 24 meses.

INDICACIONES DE TERIPARATIDA Prevención secundaria de fracturas vertebrales asintomáticas en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis severa y cuando otros tratamientos han fracasado. Tratamiento de segunda elección en osteoporosis secundaria a uso de corticoides en pacientes con riesgo de fracturas.

TERIPARATIDA Debe administrarse con calcio y vitamina D en pacientes con escasez de estos nutrientes. Efectos adversos: hipercalcemia transitoria (sobretodo al tomar calcio concomitantemente), aumento del ácido úrico, hipotensión ortostática ocasional y urolitiasis. No debe usarse en el embarazo ni en niños.

VITAMINA D Pro-hormona inactiva  metabolitos activos. Sus fuentes son: Ergocalciferol (D2) del ergosterol de las plantas. Colecalciferol (D3) de la piel por acción UV. Mantiene la concentración plasmática del Ca2+: Aumento de la absorción intestinal del Ca2+. Movilización del Ca2+ del hueso hacia el plasma. Disminución de la excreción renal del Ca2+. UV: ultravioleta

Síntesis y activación de la vitamina D Síntesis y activación de la vitamina D. La vitamina D se sintetiza en la piel en respuesta a la radiación ultravioleta y también se absorbe de la dieta. A continuación, se transporta al hígado, donde se somete a 25-hidroxilación. Este metabolito es la principal forma circulante de vitamina D. El paso final en la activación de la hormona, 1α-hidroxilación, se produce en el riñón.

Conversión de 7-dehidrocolesterol a vitamina D3 y el metabolismo de D3 a 1,25-hidroxivitamina D3 (1,25 [OH]2 D3) y 24,25-dihidroxivitamina D3 (24,25 [OH] 2 D3). El control de la última etapa se ejerce principalmente a nivel de los riñones, donde el fósforo bajo en el plasma, niveles bajos de calcio plasmático, y niveles altos de hormona paratiroidea favorecen la producción de 1,25 (OH) 2 D3, mientras que el factor de crecimiento de fibroblastos 23 inhibe su producción. El recuadro muestra la cadena lateral de ergosterol. El ergosterol se somete a transformación similar a la vitamina D2 (ergocalciferol), que, a su vez, se metaboliza a 25-hidroxivitamina D2, 1,25-dihidroxivitamina D2, D2 y 24,25-dihidroxivitamina. En los seres humanos, derivados D2 y D3 correspondientes tienen efectos equivalentes aunque difieren en la farmacocinética.

Vitamina D, sus metabolitos y análogos disponibles Nombre químico y genérico Abreviatura Vitamina D3; colecalciferol D3 Vitamina D2; ergocalciferol D2 25-hidroxivitamina D3; calcifediol 25OHD3 1,25-Dihidroxivitamina D3; calcitriol (Rocaltrol) 1,25(OH)2D3 24,25-dihidroxivitamina D3; secalcifediol 24,25(OH)2D3 Dihidrotaquisterol DHT Calcipotriol (Daivonex) psoriasis Ninguno 1-Hidroxivitamina D2; doxercalciferol* 1OHD2 19-nor-1,25-Dihidroxivitamina D2; paricalcitol* 19-nor-1,25(OH)2D2 * Tratamiento de hiperparatiroidismo secundario en pacientes con IRC

VITAMINA D (CALCITRIOL) Calcitriol (1,25(OH)2D3) o Rocaltrol es el metabolito + potente de la vitamina D para la mantención del metabolismo de Ca2+ y fosfatos. Otras acciones de la vitamina D: Regulación de la secreción de PTH. Secreción de insulina. Producción de citocinas (macrófagos y células T). Diferenciación y proliferación celular.

VITAMINA D La vitamina D y sus metabolitos se fijan a una  globulina (proteína fijadora de vitamina D). La vida media de calcifediol (25OHD3) y secalcifediol es 23 días (> 42 días en IRC). La vida media del calcitriol es de horas, y de sus análogos es de minutos porque se fijan muy poco a la  globulina teniendo pocos efectos hipercalcémicos e hipercalciúricos. Secalcifediol = 24,25(OH)2D3

USOS DE VITAMINA D Estados carenciales: raquitismo, osteomalacia y deficiencia de vitamina D por malabsorción y hepatopatías (ergocalciferol). Hipocalcemia por hipoparatoroidismo. Osteodistrofia de la IRC debido a la  de la generación de calcitriol. Dosis: 0,25 hasta 0,1 µg/d en adultos. 0,015 hasta 0,25 µg/d en niños.

FACTOR 23 DE CRECIMIENTO DE FIBROBALSTOS (FGF23) A nivel renal inhibe la producción de 1,25(OH)2D3 y la reabsorción de fosfatos → hipofosfatemia y disminución de calcitriol. Producido principalmente por OB y OC. 1,25(OH)2D3 →  la producción de FGF23. DMP1 de los osteocitos →  la producción de FGF23. DMP1: proteína de la matriz de la dentina, que se encuentra en los osteocitos.

INTERACCIONES PTH Vitamina D FGF23 Plasma Intestino Riñón Hueso  absorción del Ca2+y PO4- (por  de la producción del calcitriol)  absorción de Ca2+ y PO4- (calcitriol)  PO4- y Ca2+ porque disminuye la producción de calcitriol Riñón  excreción de Ca2+ y  excreción de PO4- Puede  excreción de Ca2+ y PO4- (calcitriol y calcifediol)  excreción de PO4- Hueso DA:  resorción de Ca2+y PO4-. DB: puede  formación ósea. Calcitriol:  resorción de Ca2+y PO4-. Secalcifediol: puede  formación de hueso.  de mineralización por  PO4- Plasma  Ca2+ sérico y  PO4- sérico.  Ca2+ y  PO4- séricos.  PO4- sérico. DA = dosis altas. DB = dosis bajas

INTERACCIONES HORMONALES EN EL CUERPO El riñón produce 1,25-dihydroxyvitamina D3 por estímulo de la PTH, en cambio el FGF23 inhibe este proceso. A su vez la 1,25-dihydroxyvitamin D inhibe la producción de PTH y estimula la producción de FGF23. La 1,25-dihydroxyvitamin D3 es el principal regulador de la absorción de calcio y fosfato intestinal.

INTERACCIONES HORMONALES EN EL HUESO Tanto la PTH y 1,25(OH)2D regulan la formación de hueso y la resorción. Esto se logra por su activación de la diferenciación de los precursores y por la estimulación de la producción de osteoblastos de factores de señalización, incluyendo ligando RANK (RANKL), factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF), y la osteoprotegerina (OPG).

Regulación hormonal del calcio FGF23 Regulación hormonal del calcio Representación esquemática del bucle de control hormonal del metabolismo de la vitamina D y su función. Una reducción en el calcio sérico por debajo ~2.2 mmol / L (8,8 mg / dL) produce un aumento proporcional en la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) y así moviliza el calcio adicional del hueso. PTH promueve la síntesis de 1,25(OH)2D en el riñón, que a su vez estimula la movilización del calcio del hueso y el intestino y regula la síntesis de PTH por la retroalimentación negativa.

ESQUEMA: REGULACION DEL CA2+

CALCITONINA Es secretada por las células parafoliculares de la tiroides, proviene de un precursor, t½: 10 min. Sus acciones principales son: Disminución de la resorción ósea de calcio al unirse a receptores de los OC e inhibir su acción. Disminución de la reabsorción renal de calcio y fosfatos en los túbulos proximales. Efecto global:  concentración plasmática de Ca2+.

Mantenimiento de la calcemia Pentagastrina e hipercalcemia potentes estimuladores de secreción de calcitonina

CALCITONINA Riñón:  excreción Ca2+, PO4-, Na+, K+ y Mg2+. Hueso: Uso inicial:  resorción ósea de los OC. Uso crónico:  resorción y formación de OC y OB. Otros tejidos:  secreción de gastrina.  secreción intestinal de agua, Na+, K+ y Cl-. OC = osteoclastos.

SALCATONINA t½: prolongada. Presentación: Usos: IV (200 UI/mL) y nebulizador nasal (200 UI/puff) Usos: Hipercalcemia (p. ej. asociada a neoplasias). Enfermedad de Paget ósea (alivia el dolor y  algunas complicaciones neurológicas). Osteoporosis posmenopáusica e inducida por corticoides (junto con otros fármacos). Salcatonina es la calcitonina de salmón.

GLUCOCORTICOIDES Concentraciones fisiológicas: Diferenciación de los osteoblastos. Concentraciones farmacológicas (excesivas) inhiben la formación ósea (osteoporosis): Inhibición de la diferenciación de los OB. Inhibición de la actividad de los OB. Estimulación de los OC. Interrumpen el crecimiento normal de los niños.

GLUCOCORTICOIDES Otros efectos: Usos: Antagonizan absorción intestinal de calcio. Estimulan excreción renal de calcio. Estimulan a PTH → ↑ resorción ósea de calcio. Usos: Revertir la hipercalcemia por linfomas y enfermedades granulomatosas. Tratamiento de la intoxicación por vitamina D.

ESTRÓGENOS Inhiben a PTH →  resorción ósea de calcio.  la concentración de calcitriol plasmático. Efectos directos en el remodelamiento óseo. Previenen la pérdida acelerada de hueso en el período posmenopáusico inmediato. Usos: Prevención de osteoporosis en la posmenopausia.

RALOXIFENO (Evistal) Es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) Tiene los efectos benéficos de los estrógenos pero menores riesgos de cáncer de mama y endometrio. Eficacia menor a estrógenos. Disminuye fracturas vertebrales. Tromboflebitis comparado con placebo: LR = 3. LR = Likelihood ratio

Fármaco Indicación Sacaltonina Hipercalcemia (neoplasias), enfermedad de Paget, osteoporosis por corticoides o posmenopáusica Glucocorticoides Hipercalcemia (linfomas), intoxicación por vitamina D Estrógenos Prevención de la osteoporosis en la posmenopausia Raloxifeno

BIFOSFONATOS Retardan la formación y disolución de cristales de hidroxiapatita dentro y fuera del hueso. Causan apoptosis de OC → ↓ de resorción ósea por bloqueo de la sintetasa farnesil pirofosfato. Los alimentos ↓ la absorción del fármaco por VO. Irritación gástrica, sobretodo por pamidronato. Causan esofagitis (dosis altas de alendronato) y úlcera esofágica y péptica. No deben usarse en IR. OC = osteoclastos. La sintetasa farnesil pirofosfato es clave para la supervivencia de los OC.

USOS DE BIFOSFONATOS Enfermedad de Paget ósea. Hipercalcemia secundaria a neoplasias. Prevención o tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica severa y la secundaria por uso de glucocorticoides. Dolor y las complicaciones causado por las metástasis óseas.

Formulación e instrucciones de los bifosfonatos más importantes en la osteoporosis Dosis y frecuencia Alendronato Tableta oral 70 mg, semanal. Risedronato Liberación sostenida 35 mg, semanal. Tableta XD VO 150 mg, mensual Ibandronato Tableta oral Intravenoso 150 mg, mensual. 3 mg, infusión trimestral Ácido zoledrónico Intravenoso 5 mg, infusión anual.

Actividad antirresortiva Dosis habitual, frecuencia y vía Actividad antirresortiva, dosis, frecuencia y vía de algunos bifosfonatos Bifosfonato Actividad antirresortiva Dosis habitual, frecuencia y vía Etidronato 1 400 mg/diario, VO; por 2 semanas/cada 3 meses Pamidronato 10 30 a 90 mg IV infusión Tiludronato 100 200 mg/diario, VO Alendronato 1000 70 mg/semanal, VO Risedronato 5000 35 mg/semanal, VO Ibandronato 10.000 150 mg/mensual, VO. 3 mg/cada 3 meses, IV Ácido zoledrónico 5 mg/anual, infusión IV

Usos demostrados de algunos bifosfonatos Genérico Comercial Indicación Alendronato Fosamax Osteoporosis, Paget Risedronato Actonel Ibandronato Bonviva Osteoporosis. Zoledronato Aclasta Osteoporosis, Paget, dolor y complicaciones por metástasis Pamidronato Avedia Paget, complicaciones por las metástasis, hipercalcemia por cáncer.

EFECTOS ADVERSOS Su baja biodisponibilidad por VO: Se debe tomar en ayunas, mínimo 30 minutos antes de cualquier comida, bebida o medicación. Tomar con un vaso lleno de agua pura, no acostarse. En caso de olvido, tomar la tableta al día siguiente. Fracturas atípicas del fémur en uso prolongdo. Osteonecrosis de la mandíbula en dosis altas. Mialgias.

CALCIOMIMETICOS Cinacalcet activa al receptor de percepción de Calcio (CaR) de la paratiroides. Bloquea la secreción de PTH. Usos: Hiperparatiroidismo secundario a IRC. Carcinoma de paratiroides. Efectos adversos: disminución del calcio sérico y de la actividad ósea.

PLICAMICINA Antibiótico citotóxico usado en la enfermedad de Paget e hipercalcemia. Se fija al DNA e interrumpe la síntesis de DNA dirigida por RNA. Las razones de su utilidad en el metabolismo mineral son inciertas. Las dosis requeridas son la décima parte de aquella citotóxica.

Túbulo distal: Ca2+ y PTH Diurético tiazídico + Diurético tiazídico +

DIURÉTICOS TIAZÍDICOS ↑ la eficacia de la PTH en la estimulación de la reabsorción renal de calcio en los TCD. ↓ la excreción renal de Ca2+ al favorecer su intercambio con Na+ en la membrana basolateral. ↓ de la hipercalciuria y la incidencia de litiasis. ↓ de la excreción de oxalato en la orina y ↑ la de Mg2+ y Zn2+ → ↓ de la formación de cálculos de oxalato cálcico.

FLUOR Se acumula en dientes y huesos → podría estabilizar el cristal de hidroxiapatita. El flúor en el agua potable disminuye las caries dentales. Puede provocar osteomalacia. No se ha aprobado para osteoporosis.

RANELATO DE ESTRONCIO (Protelos) Bloquea la diferenciación de OC y promueve su apoptosis. Aumenta la formación ósea al introducirse en la hidroxiapatita en lugar del calcio. Prevención secundaria de fracturas vertebrales y de cadera con apenas un 37% de eficacia. No tiene aprobación de la FDA. Dosis: sobres granulados de 2 gr VO: diario.

RANELATO DE ESTRONCIO (Protelos) Se ha suspendido su comercialización en Europa por sus graves efectos adversos : Trastornos neuropsiquiátricos. Trastornos cardiovasculares: IAM, TEP, trombosis venosas y muerte. Reacciones de hipersensibilidad graves. Su eficacia es limitada.

DENOSUMAB (Xgeva) Anticuerpo monoclonal que actúa uniéndose al receptor RANKL , impide su activación → inhibición en la formación de OC. Dosis: 60 mg VSC c/6 meses.  formación ósea de columna vertebral, cadera, antebrazo y  fracturas de columna y cadera en 3 años. Usos: mujeres con riesgo alto de fracturas.

Fármaco Indicación Bifosfonatos Hipercalcemia (neoplasias), enfermedad de Paget, prevención o tratamiento de la osteoporosis severa por corticoides o posmenopáusica, dolor y complicaciones causadas por las metástasis Cinacalcet Hiperparatiroidismo secundario a IRC, carcinoma de paratiroides Plicamicina Enfermedad de Paget, hipercalcemia Tiazidas Prevención de litiasis urinaria Denosumab Osteoporosis en mujeres con alto riesgo de fracturas