ANTIBIÓTICOS β LACTÁMICOS Dr. Fernando Arias M Dr. Geovanny Calvo Facultad de Medicina Universidad del Azuay

Antibiótico Sustancia capaz e destruir un organismo vivo o de impedir su desarrollo Pueden proceder de: Bacterias Hongos y mohos Síntesis en laboratorio Síntesis del propio organismo

Clasificación Por su espectro: Bajo espectro De Amplio espectro Por mecanismo de acción: Bactericidas (destruyen) Bacteriostáticos (inhiben el crecimiento)

Bactericidas Beta-lactámicos (penicilinas –cefalosporinas) Glicopéptidos (vancomicina – teicoplanina) Aminoglucósidos ( grupo estreptomicina) Quinolonas ( norfloxacino) Polimixinas

Bacteriostáticos Macrólidos (grupo eritromicina) Tetraciclinas Cloranfenicol Clindamicina, lincomicina Sulfamidas

Selman Waksman y Alexander Fleming Bioquímico y microbiólogo ucranioano-estadounidense, descubrió la antimiocina, no utilizada, estreptomicina segundo atb útil en la historia, fue demandado por su alumno Albert Schatz quien verdaderamente descubrió la estreptomicina FLEMING: descubrió penicilina, hasta la actualidad, a partir del hongo penicillium chrysogenum Selman Waksman y Alexander Fleming

H. W. Florey y E. Chain aislaron la penicilina en 1940 Premio nobel de fisiología o medicina en 1945 H. W. Florey y E. Chain aislaron la penicilina en 1940

Primer tratamiento con penicilina de una septicemia por estreptococo β hemolítico.

La primera formulación de penicilina. Museo del Nobel

Estructura básica de los β lactámicos A: anillo tiazolidina. B: anillo β lactámico. R: grupo amino. Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana

PENICILINAS

CLASIFICACIÓN Penicilinas naturales: G y V. Penicilinas antiestafilocócicas: (isoxazolilpenicilinas) Dicloxacilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina. Penicilinas de amplio espectro: (aminopenicilinas) Ampicilina y amoxacilina (amplio espectro). Penicilinas antipseudomonas: ticarcilina, carbenicilina y piperacilina.

Penicilina G En la gonorrea se trata con penicilina y azitromicina o espetinomicina.

PENICILINAS ANTIESTAFILOCOCICAS Uso por vía oral y parenteral. Su uso está restringido para el tratamiento de infecciones causadas por Staphylococcus aureus meticilin-sensible (SAMS). Inactivas contra enterococos, anaerobios y cocos y bacilos gramnegativos. No indicados para Stafilococo meticilinresistente

AMPICILINA Y AMOXACILINA Uso por vía oral y parenteral Espectro antibacteriano de la penicilina pero menos potente. Son más efectivos contra gérmenes Gram (−). Es usado por los dentistas como profilaxis de endocarditis bacteriana. Usos en infecciones respiratorias. Destruidas por β lactamasas.

Enterococci Enterococo: ampicilina + gentamicina; Listeriosis:n zoonosis ingesta de leche cruda, queso con leche cruda, embutidos, patés quesos frescos , quesos poco curados como camembert, transisión vertical

PENICILINAS ANTIPSEUDOMONAS Uso por vía parenteral exclusivamente. Espectro antibacteriano similar a penicilinas de amplio espectro, pero con actividad mejorada contra gérmenes Gram (−) y Pseudomonas aeruginosa. Destruidas por β lactamasas.

UNIDADES DE PENICILINA La penicilina G se define en unidades. 1 unidad = 0.6 g. 1 millón de unidades = 0.6 g. Sales de sodio: 2.8 mEq/g. Sales de potasio: 1.7 mEq/1 millón U

Envoltura celular de una bacteria Gram (−) PBP: penicillin binding protein

Pared celular de una bacteria Gram (+) NAG: N acetil glucosamina. NAM: ácido N acetil murámico. PEP: enlace cruzado peptídico.

Reacción de transpeptidación del Staphylococcus aureus M: ácido N-acetilmurámico. G: N-acetilglucosamina. Enlace lateral: Péptido de 5 aminoácidos.

MECANISMO DE ACCIÓN Los antibióticos β lactámicos interfieren con el proceso de transpeptidación de la pared celular. Se unen en forma covalente a las PFP en el sitio activo y bloquean la síntesis de la pared. Las autolisinas que normalmente remodelan la pared celular, siguen con esta acción y al no haber síntesis de la pared lisan a la célula. Fármacos bactericidas.

RESISTENCIA Inactivación del antibiótico por la β lactamasa. Modificación del sitio de unión de las PFP. Acceso difícil del antimicrobiano al sitio de su unión con las PFP. La presencia de una bomba de egreso.

Inactivación de la β lactamasa

FARMACOCINÉTICA La absorción es limitada por los alimentos, excepto con la amoxacilina. La penicilina tienen penetración deficiente en ojo, próstata y líquido cefalorraquídeo. Las meninges son permeables si hay inflamación. La excreción es renal en la mayoría, también biliar, leche y saliva.

Estabilidad de penicilinas al ácido lo que permite su administración VO Estabilidad de penicilinas ante la penicilinasa

APLICACIONES CLÍNICAS Meningitis: en neonatos ampicilina + aminoglucósido, en las demás: cefalosporinas. Infecciones óseas y articulares: penicilinas resistente a penicilinasa, cefalosporinas. Infecciones de piel y partes blandas: penicilina resistente a β lactamasa, amoxacilina + ácido clavulánico. Faringitis: penicilina benzatínica. Otitis media y bronquitis: amoxacilina.

APLICACIONES CLÍNICAS Neumonía: amoxacilina para manejo ambulatorio. Infecciones urinarias: amoxacilina. Gonococia: amoxacilina (+ probenecid). Sífilis: penicilina benzatínica. Endocarditis: penicilina resistente a penicilinasa + aminoglucósido. Infecciones por PA: piperacilina o ticarcilina.

REACCIONES ADVERSAS Reacciones de hipersensibilidad de tipo cruzado. Aparece en el 5 a 10% de casos. El choque anafiláctico se da en 0.05%. Enfermedad del suero y exantemas cutáneos. Rara vez puede haber reacciones autoinmunes de hipersensibilidad tipo II. Endocarditis enterocócica y neurosífilis requieren de penicilina, incluso en pacientes alérgicos.

REACCIONES ADVERSAS Colitis pseudomembranosa por ampicilina. Náusea, vómito y diarrea por altas dosis de penicilina y en pacientes con IR las dosis altas puede causar convulsiones. Nafcilina: neutropenia, oxacilina: hepatitis. Infecciones secundarias tipo candidiasis y oportunísticas en medio hospitalario. Fenómenos de resistencia bacteriana.

OTROS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR

CLASIFICACIÓN Cefalosporinas. Otros antibióticos β lactámicos: Monobactams. Inhibidores de β lactamasa. Carbapenemas. Otros inhibidores de la pared celular: Vancomicina, daptomicina, telavancina y fosfomicina.

CEFALOSPORINAS Mecanismo de acción y toxicidad similar a penicilina. Son más estables a β lactamasas y de espectro de actividad más amplio. No son activas contra Enterococci y Listeria monocytogenes. Los compuestos de 1ra generación tienen mayor actividad contra Gram (+) y los de última generación tienen mayor actividad contra Gram (−).

Estructura básica de los β lactámicos

CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN Genérico Comercial Dosis Cefadroxil Duracef 1 a 2 g QD o BID Cefalexina Cefadin 0.25 a 0.5 g c/6h Cefazolina Cefacidal 0.5 a 2 g c/8h IV Cefradina Veracef Cefapirina Cefapirin

Microorganismos médicamente importantes Cefalosporinas de primera generación

CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN Excreción renal. Usos: IVU, infecciones menores de tejidos blandos y en hipersensibilidad (no anafilaxia) a la penicilina. Cefazolina se usa en profilaxis quirúrgica.

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN Genérico Comercial Dosis Cefuroxima Zinnat 0.75 a 1.5 g c/8h IV Cefuroxima axetil 0.25 a 0.5 g BID VO Cefprozil Procef 0.25 a 0.5 g QD o BID Cefaclor Ceclor 20 a 40 mg/Kg c/12h

Microorganismos médicamente importantes Cefalosporinas de segunda generación

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN Dosis común en adultos VO: 10 a 15 mg/kg en 2 a 4 tomas y en niños 20 a 40 mg/kg, máximo 1 gr/d. Usos: Sinusitis, otitis, infecciones del TRB y anaerobias mixtas: peritonitis o diverticulitis. Cefuroxima es útil para la neumonía adquirida en la comunidad.

Cefalosporinas de tercera, cuarta y quinta generación (avanzada) Genérico Comercial Dosis Ceftazidima IV Fortum 1 a 2 g c/8-12h Cefotaxima IV Claforán 1 a 2 g c/6-12h Ceftriazona IV Rocephin 1 a 4 g c/24h Ceftibuten* VO Cedax 400 mg/d Cefepime IV Maxipime 0.5 a 2 g c/8-12h Ceftarolina Teflaro 600 mg c/12h * No alcanza concentraciones terapéuticas en el LCR.

Microorganismos médicamente importantes Cefalosporinas de tercera generación

CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN Luego de una dosis de 1 gr por vía IV, los valores séricos son 60 a 140 g/ml y alcanzan en el LCR concentraciones suficientes para inhibir la mayor parte de patógenos, con la excepción de PA. Cefoperazona y ceftriaxona tienen excreción biliar y pueden disminuir los factores de coagulación dependientes de vitamina K. Las demás tienen excreción renal.

USOS DE LAS CEFALOSPORINAS DE 3ra GENERACIÓN Infecciones graves resistentes a otros antibióticos. Ceftriaxona 125 mg IM y cefixime 400 mg VO son el tratamiento de primera elección en la gonorrea. Meningitis, excepto por Listeria monocytogenes. En meningitis por neumococo resistente a penicilina se añade vancomicina o rifampicina. Sepsis de causa desconocida en pacientes inmuno-deprimidos o competentes, con aminoglucósidos.

Farmacocinética de las cefalosporinas

CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACIÓN Cefipime, es similar a las de 3ra generación pero más resistentes a la β lactamasa del Enterobacter y otras que inactivan a las cefalosporinas de 3ra generación. Buena actividad contra P. aeruginosa, enterobacterias, S. aureus, S. pneumonie, Haemophilus y Neisseria. Su uso fundamental son las infecciones causadas por Enterobacter y otras donde suelen usarse a las cefalosporinas de tercera generación.

CEFALOSPORINAS DE GENERACIÓN AVANZADA La ceftarolina es una pro-droga que se administra IV 600 mg IV en infusión cada 12 horas. Tiene actividad contra SAMR en infecciones complicadas de la piel y NAC por S. Pneumoniae. Tiene la misma cobertura de la ceftriaxona contra Gram (−). Cubre P. Aeruginosa y enterobacterias con espectro extendido de β lactamasas y Acitenobacter baumanii. SAMR: Staphylococcus aureus meticilin-resistente. NAC: neumonía adquirida en la comunidad.

EFECTOS ADVERSOS DE LAS CEFALOSPORINAS Alergia cruzada con penicilina menor al 5 a 10%, no debe usarse si ha habido anafilaxia a penicilina. Irritación local en uso IM y flebitis en uso IV. Toxicidad renal. Hipoprotrombinemia que se corrige con vitamina K 10 mg 2 veces/sem, y reacción tipo disulfiram con el alcohol con algunas cefalosporinas. Superinfección por hongos y bacterias resistentes.

OTROS ANTIBIOTICOS β LÁCTAMICOS Monobactams. Carbapenems. Inhibidores de la β lactamasa: Ácido clavulánico. Sulbactam. Tazobactam.

MONOBACTAMS: ASTREONAM (Azactam) Activo contra bacilos Gram (−), PA y Serratia, al igual que los aminoglucósidos. No tienen actividad contra anaerobios y bacterias Gram (+). Resistente a la mayoría de β lactamasas. Dosis: 1 a 2 gr IV c/8h, valores séricos 100 g/ml. Vida media se prolonga en insuficiencia renal. Causa exantema cutáneo y ↑ de TGO y TGP.

CARBAPENEMS Imipenem/cilastina (para bloquear inactivación en el riñón), meropenem, ertapenem y doripenem. Actividad contra Gram (−), Gram (+), anaerobios y PA (suelen desarrollar resistencia). Inactivo contra SAMR, Enterococcus faecium, Clostriduim difficile, Burkolderia y Stenotrophomas. Hay alergia cruzada con penicilina, excreción renal. SAMR: STAFILOCOCO AUREUS METICILIN RESISTENTE

CARBAPENEMS Genérico Comercial Dosis Imipenem/cilastina Primaxin 0.25 a 0.5 g c/6-8h Meropenem Meronem 1 g c/8-12h Ertapenem Invanz 1 g c/24h IV o IM Doripenem Doribax 500 mg IV c/8h

Espectro antimicrobiano del Imipenem

USOS Y EFECTOS ADVERSOS DE CARBAPENEMS Infecciones resistentes a otros antibióticos. Tratamiento de elección en Enterobacter y contra neumococo resistente a penicilina. Tratamiento contra PA con aminoglucósidos. Pacientes neutropénicos febriles. Causan náusea, vómito, diarrea, exantemas y a veces convulsiones en IR, sobretodo imipenem. Puede haber alergia cruzada con penicilina.

INHIBIDORES DE LA β LACTAMASA Protegen a las penicilinas de la hidrólisis por β lactamasa, siendo inactivos por sí mismas. Inhiben β lactamasas de SA, HI, NG, Shiguella, EC, Salmonella, KP, Legionella, Bacteroides y Branhamella. Terapia en pacientes inmunocomprometidos y competentes y en infecciones aerobias y anaerobias mixtas: infecciones intraabdominales. Ajuste de dosis en IR.

ANTIBIOTICO + INHIBIDORES DE LA β LACTAMASA Genérico Comercial Dosis Amoxacilina + ácido clavulánico Augmentin 500/125 a 875/125 mg BID o TID VO Augmentin IV 1000/200 mg c/8h Ampicilina + Sulbactam Unasyn VO 375 a 750 mg c/12h Unasyn IM o IV 1.5 a 3 g c/6-8h Piperacilina + Tazobactam Tazocin 4.5 g c/8h IV

Crecimiento in vitro de Escherichia Coli en presencia de amoxacilina, con y sin ácido clavulánico

OTROS INHIBIDORES DE LA PARED CELULAR

VANCOMICINA También daña la membrana celular. La resistencia se produce por el reemplazo de la terminal D-Ala por D-lactato del PG. Activo contra SA meticilin-resistente (SAMR) y con gentamicina contra Enteroccocus faecium y E. faecalis. Cepas resistentes de Enteroccocus e intermedia de SA. Se acumula en IR, no es removido por hemodiálisis. La dosis en este caso es 1 g/sem.

Farmacocinética de la vancomicina

USOS DE LA VANCOMICINA Sepsis o endocarditis por SAMR y SEMR. Endocarditis por enterococo con gentamicina si el paciente tiene alergia a la penicilina. Meningitis por neumococo resistente a penicilina añadiendo cefotaxima, ceftriaxona o rifampicina. Enterocolitis pseudomembranosa como segunda elección a 0.125 a 0.25 g VO c/6h. La primera elección es el metronidazol. SEMR: Staphylococcus epidermis meticilin-resistente.

Espectro antimicrobiano de vancomicina

EFECTOS ADVERSOS DE LA VANCOMICINA Se presentan en 10% de los casos. Irritación tisular, flebitis, escalofríos y fiebre. Ototoxicidad y nefrotoxicidad si concentraciones séricas son mayores a 60 g/ml. Síndrome del “hombre rojo” por liberación de histamina, que se previene prolongando la infusión a 2 horas. Dosis: Vancomicina (Vancocin) 1 g c/12h.

Efectos adversos de la vancomicina

DAPTOMICINA Espectro similar a vancomicina más cepas de E. faecalis, E. faecium y S. aureus resistentes a vancomicina. Eliminación renal. Se une a la membrana celular por su cola lipídica mediado por Ca2+ lo que causa despolarización de la membrana, salida de K+, detención de la síntesis de DNA, RNA, proteínas y muerte celular.

Mecanismo de acción de la daptomicina

DAPTOMICINA Dosis: Efectos adversos: 4 mg/Kg/dosis QD: infección en piel y tejidos blandos. 6 mg/kg/dosis QD: bacteremia y endocarditis. Dosis c/3 días en pacientes con DRCE < 30/mL/min. Efectos adversos: Miopatías: evaluar CPK cada semana. Daptomicina es bloqueada por surfactante pulmonar: no debe usarse para tratar neumonías. CPK: creatinna fosfoquinasa.

TELAVANCINA Se utiliza sobretodo en infecciones cutáneas complicadas por Gram + resistentes y SAMR. Mecanismo de acción similar a daptomicina. Espectro bacteriano similar a vancomicina. Eficacia comparable a vancomicina. Dosis: 10 mg/Kg en infusión por 60 min. c/24h. IRC: 7.5 mg/Kg/d (DRCE 30-50 ml/min); y si DRCE < 30 ml/min: 10 mg/Kg cada 48 horas. SARM: S. aureous resistente a meticilina.

TELAVANCINA Los efectos adversos más comunes son: Alteraciones del gusto, nausea, vómito e insomnio. Teratogénico. Prolongación del QT: contraindicado en ICC, HVI y en el uso de fármacos que prolongan el QT. Interfiere en las pruebas de laboratorio que miden la coagulación: TP/INR, TPTa, pruebas que miden el factor Xa. ICC= insuficiencia cardiaca congestiva. HVI: hipertrofia de ventrículo izquierdo

FOSFOMICINA Inhibe la síntesis de la pared celular al inicio de la formación del péptidoglucano. Tratamiento de ITU por E. coli y E. faecalis. Se absorbe rápidamente por VO y se distribuye en el riñón, vejiga y próstata en altas concentraciones durante varios días. Se excreta por el riñón. ITU: infecciones del tracto urinario

FOSFOMICINA Puede causar diarrea, vaginitis, náusea y cefalea. Dosis: se disuelve el sobre de 3 gr en 4 onzas de agua. Cistitis en la mujer: 3 gr VO en dosis única. Cistitis en el varón: 3 gr VO cada 2-3 días por 3 dosis. Prostatitis: 3 gr VO cada 3 días por 21 días. ITU: infecciones del tracto urinario