Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al.  for the Dutch–Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2011; 364:1027-1036 tumores.com.co - 2011 1

Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia IDAC x2 431 pacientes AML RAEB RAEB-t AutoSCT or Mitoxantrone / Etoposide R HIDAC x2 429 pacientes Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al.  for the Dutch–Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2011; 364:1027-1036 tumores.com.co - 2011

Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia Cycle 1 Ida: 12 mg/m² days 5,6,7 Ara-C:200 mg/m² ci (days 1-7) Cycle 2 Amsa: 120 mg/m² days 3,5,7 Ara-C: 1000 mg/m² 3 hrs inf. q 12 hrs x12 (days 1-6) IDAC 431 pacientes AML RAEB RAEB-t R Cycle 1 Ida: 12 mg/m² days 5,6,7 Ara-C:1000 mg/m² 3 hrs inf. q 12 hrs x 10 (days 1-5) Cycle 2 Amsa: 120 mg/m² days 3,5,7 Ara-C: 2000 mg/m² 6 hrs inf. q 12 hrs x 8 (days 1,2,4,6) HIDAC 429 pacientes Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al.  for the Dutch–Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2011; 364:1027-1036 tumores.com.co - 2011

Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al.  for the Dutch–Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2011; 364:1027-1036

Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al.  for the Dutch–Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2011; 364:1027-1036

Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia Outcome IDAC (n=431) HiDAC (n=429) OR or HR p EFS 34% 35% 0.98 NS No CR 20% 18% Relapse 39% 37% Death in CR 7% 11% OS Alive 40% 42% 0.99 Dead 60% 58% Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al.  for the Dutch–Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2011; 364:1027-1036 tumores.com.co - 2011

Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia Outcome IDAC (n=431) HiDAC (n=429) OR or HR p 30 day mortality 10% 90 day mortality 52 72 1.41 0.057 Time to recovery… Eye / Skin ↓ Neutrophil Platelets Platelet transfusion ↓ (9) ↑ (13) Nights @ hospital More patients in the high-dose cytarabine group had grade 3 to 4 adverse effects after cycle 1 (61%, vs. 51% in the intermediate-dose group; P = 0.005). Specifically, skin reactions and gastrointestinal and ocular toxic effects were noted after cycles 1 and 2 in the high-dose group (Table 5 in the Supplementary Appendix). No significant differences were noted between the high-dose and intermediate-dose groups in 30-day mortality (10% for both) (Table 2). However, the number of deaths in the first 3 months was greater in the high-dose group (72, vs. 52 in the intermediate-dose group; hazard ratio, 1.41; P = 0.057). Time to neutrophil or platelet recovery between the two groups did not differ after cycle 1, but after cycle 2 recovery for both neutrophils and platelets was delayed in the high-dose cytarabine group (Table 3 in the Supplementary Appendix). Patients in the high-dose group spent more nights in the hospital after cycle 2 and received significantly more platelet transfusions after cycles 1 and 2 (Table 4 in the Supplementary Appendix); they also had a considerably prolonged interval of thrombocytopenia after cycle 3 consolidation therapy. Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al.  for the Dutch–Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2011; 364:1027-1036 tumores.com.co - 2011

Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia Discussion and Conclusion CDAC vs HiDAC 100 mg / 400 mg vs 18000 mg ↑ OS in HiDAC Mayer RJ, et al N Engl J Med 1994;331:896-903. Dose-response plateau IDAC (intermediate-dose cytarabine) provided maximal antileukemic effects, suggesting a plateau in the dose-response relationship Excessive toxicity of HiDAC HiDAC (high-dose cytarabine) results in excessive toxic effects without therapeutic benefit Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1994;331:896-903. CONCLUSIONS Induction therapy with cytarabine at the lower dose already produced maximal antileukemic effects for all response end points, suggesting a plateau in the dose–response relationship above this dose level. High-dose cytarabine results in excessive toxic effects without therapeutic benefit. New standard IDAC can be considered a new standard of care for the treatment of AML Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al.  for the Dutch–Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2011; 364:1027-1036 tumores.com.co - 2011 Page  8

IDAC Protocolo Citarabina 1000 mg/m2 en infusión intravenosa de 3 horas, cada 12 horas, por 6 días (12 dosis). Resultados Supervivencia libre de eventos a 5 años: 34% Supervivencia global a 5 años: 40%. Efectos adversos Mortalidad a 30 días del 10%, Mortalidad a 90 días del 15%. Neutropenia febril, alopecia, trombocitopenia (con necesidad de transfusión de plaquetas en todos los pacientes), anemia (con necesidad de transfusión de glóbulos rojos en prácticamente todos los pacientes), mucositis (inflamación de las mucosas con llagas en la boca) en aproximadamente el 80% de los pacientes, diarrea, colitis neutropénica (rara, pero grave), infección (algunas de ellas potencialmente fatales), conjuntivitis química, neurotoxicidad, toxicidad cutánea. En promedio, se requiere de hospitalización de aproximadamente 1 mes para el manejo y soporte de las complicaciones. Referencia Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al.  for the Dutch–Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2011; 364:1027-1036. Comentario Remplaza a HiDAC (Citarabina de altas dosis, 6 infusiones de 3000 mg/m2 en 5 días). Este estudio demuestra que el IDAC es igual de eficaz que el HiDAC, y menos tóxico. Se explica el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. Se explican las opciones terapéuticas de la enfermedad. Se explican que la situación clínica es grave, con un pronóstico muy malo si no se obtiene control de la enfermedad con quimioterapia de inducción de leucemia de altísima toxicidad. Se dará quimioterapia de inducción de leucemia. La terapia es con fin CURATIVO. Se explican los efectos secundarios y adversos de la terapia. El/La paciente manifiesta entender los anteriores y accede al tratamiento con esquema IDAC (Citarabina de dosis intermedias) presentado por Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al.  for the Dutch–Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2011; 364:1027-1036. Se explica que el tratamiento debe ser administrado en forma intrahospitalaria por la intensidad de la administración, y la severidad de la mielosupresión que requiere de seguimiento intensivo intrahospitalario. Se explican las toxicidades del tratamiento que incluyen: Disminución de las defensas (granulocitopenia) en todos los pacientes, que duran más de 20 días en la mitad o más de los pacientes; trombocitopenia severa (disminución de las plaquetas) que dura más de 24 días en la mitad o más de los pacientes tratados. Todos los pacientes requieren de transfusiones de plaquetas y glóbulos rojos por la toxicidad hematológica. Aproximadamente la mitad de los pacientes desarrollan fiebre, y 1 de cada 20 pacientes fallece como resultado de infección severa durante la inducción con este esquema. Se anticipa una hospitalización de unos 33 días, con uso agresivo de antibióticos por la vena por 20 días - en promedio. Otras toxicidades incluyen: Náuseas y vómito importantes en 1 de cada 7 pacientes; diarrea en 1 de cada 6 pacientes; úlceras y llagas en la boca, que pueden interferir con la nutrición, en 1 de cada 5 pacientes; caida del pelo en 1 de cada 3 pacientes, aproximadamente. Otras toxicidades son raras (ocurren en menos de 1 de cada 20 pacientes tratados) y no causaron mortalidad en la serie inicial reportada arriba citada. Son las siguientes: lesión en el hígado (2 de cada 100 pacientes), daño al corazón (4 de cada 100 pacientes), sangrado (4 de cada 100 pacientes), alergia (2 de cada 100 pacientes). Se ordena el primer ciclo. ÓRDENES MÉDICAS (1.9 METROS CUADRADOS) QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN DE LEUCEMIA / LINFOMA DE ALTO GRADO Código ISS 33306 / CUPS 99.2.5.06 - [ Medicamentos, Insumos, administración y honorarios médicos ] - Autorizar en forma INTRAHOSPITALARIA. Tiempo estimado de hospitalización: 33 días. Los medicamentos a utilizar son: Medicamento Presentación Cantidad Unidades # Número Citarabina Amp 500 mg # 48 (Cuarenta y ocho) Pegfilgastrim Amp 6 mg # 1 (Uno) Dexametasona Amp 4 mg # 30 (Treinta) Ondansetrón Amp 8 mg # 12 (Doce) Colirio de esteroides Frasco 1 1 (Uno) PROTOCOLO DE ADMINISTRACIÓN Hospitalizar, en aislamiento protector. Dieta libre. Hemograma completo diario. Ondansetron 8 mg Intravenos, antes de quimioterapia, cada 12 horas, días 1-6 Dexametasona 20 mg Intravenosa, cada día, días 1-6 Esteroide oftálmico 1 gota En cada ojo cada 6 horas, días 1-6 Posteriormente Citarabina 1590 mg Intravenosa en SSN 500 cc Infusión 6 horas, cada 12 horas, días 1-6 (por 12 dosis) Pegfilgastrim ampollas 6 miligramos Número 1 (Uno) 6 miligramos intravenosos día 7. Todos los productos sanguíneos a transfundir deben ser con filtro desleucocitador. Cita por ONCOLOGÍA en 4 semanas. Hemograma con diferencial y plaquetas, creatinina. Page  9