AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES Dr. José Gerardo González González. Depto. Medicina Interna Fac. Medicina, U.A.N.L.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES ÍNDICE Introducción. Agentes antidiabéticos orales. Clasificación. Biguanidas. Tiazolidinedionas Inhib. Alfa glucosidasas. Meglitinidas Sulfonilureas Tratamientos combinados. ¿Cuando utilizarlos? Conclusiones. Bibliografía.

INTRODUCCIÓN

AUMENTO DE INDIVIDUOS CON DM 2 PROYECCIÓN GLOBAL 300 IDF Diabetes Atlas 2003 250 333 200 120 280 150 Número (millones)‏ 100 177 50 150 1997 2000 2010 2025 AÑO “Asia, población latina en los EE.UU. y América del Sur tendrán los mayores aumentos...” McCarthy and Zimmet. 1997 H King et al. 1998

DIABETES MELLITUS TIPO 2 PREVALENCIA POR ESTADOS México ENSA 2000 ENSA 2000: 10.9 % Fuente: CNVE/ SSA/ ENSA 2000. Información preliminar

MORTALIDAD EN MÉXICO AÑO 2001 Enfermedad cerebrovascular 3 Efermedades isquémicas del corazón 2 Diabetes mellitus 1 Mujeres Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado 3 Diabetes mellitus 2 Efermedades isquémicas del corazón 1 Hombres Salud Pública de México. 2002;44:565-81.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN 15 millones de pacientes con DM en EUA. DM tipo 1 : 10 - 15%. - Tratamiento con insulina. DM tipo 2: 85 - 90%. 4

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN Tratamiento en DM 2: Dieta sola: 20.1% Insulina sola: 16.4% Antidiabeticos orales: 52.5% Antidiabéticos + Insulina: 11.0% Diabetes Care 2004; 27: 17 - 20

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN 1980 -2004: Estudios en DM2. UKPDS. (United Kingdom Prospective Diabetes Study)‏ HOT. (Hypertension Optimal Treatment)‏ HPS. (Heart Protection Study)‏ Steno.

50 % AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN CONTROL ESTRICTO DE LA GLUCOSA, PRESIÓN ARTERIAL Y LÍPIDOS DISMINUCIÓN DE COMPLICACIONES MICRO- Y MACROVASCULARES DM 2 50 %

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN Cada disminución en 1% en la HbA1c conduce a una reducción de un 30% en las complicaciones microvasculares DM 2. NEJM 1993; 329:977-986

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN Control glucémico y metabólico total en los últimos 10 años ha empeorado: Hb A1c < 7% en 35.8% vs. 44.5% hace 10 años. Uno de cada tres pacientes con DM 2 tiene un buen control glucémico. JAMA 2004; 291: 335-342

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INTRODUCCIÓN 40.4% tenían una TA > 140/90 mmHg. 51.8% tenían un colesterol total > 200 mg/dl. Solo 7.3% de los pacientes con DM 2 tenían una HbA1c < 7%, TA < 130/80 mmHg y un colesterol total < 200 mg/dl. JAMA 2004; 291: 335-342

DIABETES MELLITUS METAS TERAPÉUTICAS Aliviar síntomas. Mejorar calidad de vida. Prevenir complicaciones agudas. Prevenir complicaciones crónicas: Macrovasculares. Microvasculares. 5

DIABETES MELLITUS 2 METAS TERAPÉUTICAS Control de factores de riesgo de aterosclerosis: Hipertensión arterial. Tabaquismo. Obesidad. Dislipidemias. 6

RECOMENDACIONES ADULTOS CON DM 2 < 100 mg/dl < 150 mg/dl > 40 mg/dl Lípidos LDL Triglicéridos HDL 130 / 80 mmHg Presión sanguínea 90-130 mg/dl < 180 mg/dl < 7.0% Gluc. preprandial Gluc. posprandial HbA1C Diabetes Care, Volume 26, Supplement 1, 2003

DIABETES MELLITUS 2 Ejercicio Antidiabéticos orales Insulina INTRODUCCIÓN Dieta Ejercicio Antidiabéticos orales Insulina 3

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MECANISMOS PATOGÉNICOS MAYORES Resistencia a la insulina. Deficiencia en la secreción de insulina.

CLASIFICACIÓN

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES CLASIFICACIÓN Reducción en resistencia a la insulina. Biguanidas. Tiazolidinedionas. Secretagogos de insulina. Sulfonilureas Meglitinidas Retraso en la digestión y absorción de CHO´s. Acarbosa y miglitol.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES ANTIDIABETICOS ORALES Biguanidas. Tiazolidinedionas. Inhibidores de alfa glucosidasas.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES HIPOGLUCEMIANTES Sulfonilureas Meglitinidas.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES REDUCCIÓN EN RESISTENCIA A INSULINA Biguanidas: Metformina. Tiazolidinedionas: Pioglitazona. Roxiglitazona.

BIGUANIDAS METFORMINA

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA Introducida en Francia en 1959. Biguanida más ampliamente utilizada en el mundo. CH3 NH2 N – C – NH – C – NH2 CH3 NH2 Estructura química del metformin

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA Mecanismo de acción: Disminución en la absorción de glucosa. Disminución en la gluconeogénesis hepática. Aumento en la glucolisis anaeróbica. Aumento en la captación tisular de glucosa. Aumento en la unión de la insulina al receptor. Aumento en la acción de la insulina post-receptor. DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA Glucolisis anaeróbica puede causar acidosis láctica 38

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA Mecanismo de acción: No estimulan la producción o secreción de insulina. Disminuyen niveles de insulina plasmática. 39

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA Efectos: la glucemia en ayuno. la glucemia post-prandial. las cifras de HbA1c. los niveles de insulina plasmática. los triglicéridos. el colesterol total. el colesterol LDL y VLDL. de peso. 40

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA INDICACIONES: Droga de primer elección en DM tipo 2. Monoterapia. En combinación con tiazolidinedionas. En combinación con sulfonilureas. Después de falla secundaria a sulfonilureas. En combinación con insulina. 41

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA CONTRAINDICACIONES Insuficiencia renal crónica Enfermedad hepática Acidosis metabólica aguda o crónica Edad >80 años Insuficiencia cardiaca congestiva Embarazo y lactancia

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA Efectos colaterales: Ocurren en 5 - 20% de los pacientes. Anorexia, náusea, vómitos, diarrea, discomfort abdominal. Acidosis láctica. 42

TIAZOLIDINEDIONAS GLITAZONAS ROXIGLITAZONA PIOGLITAZONA

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS MECANISMO DE ACCIÓN: Unión al receptor proliferador peroxisomal activado (PPAR gama), cambiando la expresión de genes dependientes de insulina en el hígado.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS Actúan primariamente en tej. adiposo. Disminuyen ácidos grasos libres plasmáticos. Disminuyen secreción de TNF. Incrementan la secreción de adiponectina. MEJORÍA EN ACCIÓN DE LA INSULINA EN MÚSCULO, TEJ. ADIPOSO E HÍGADO.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS Mecanismo de acción.- No tienen un efecto estimulatorio sobre la secreción de insulina. No producen hipoglucemia. 83

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS Efectos sobre los lípidos: de triglicéridos. de ácidos grasos libres. de HDL-colesterol. de LDL -colesterol (< 10%). No cambio en Apo B. 91

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS Efectos adversos: Ganancia de peso: Roxiglitazona: 3.5 - 7.8 libras Troglitazona: 1.3 libras . Anemia. Edema. Falla hepática. 98

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TIAZOLIDINEDIONAS Contraindicaciones: Embarazo. Lactancia. Pediatría. 102

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA, TIAZOLIDINEDIONAS Ventajas: No causan hipoglucemia. Mejoría en componentes del sind. metabólico Lípidos. Función endotelial. Presión arterial. Estado procoagulante e inflamación. Reducción de peso (metformina). Reducción de IAM (metformina). Reducción de mortalidad cardiovasc (metformina). Lancet 1998; 352:854-865

INHIB. ALFA GLUCOSIDASAS ACARBOSA

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS GENERALIDADES.- 1982.- Interferir en la digestión de los carbohidratos en el tracto gastrointestinal podría ser útil en el tratamiento de la Diabetes Mellitus. 55

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS Eventos fisiológicos al ingerir alimentos: Boca.- Actividad amilasa salival (fragmentar almidones)‏ Duodeno.- Actividad amilasa pancreática (producir oligosacáridos)‏ Yeyuno.- Actividad alfa glucosidasas (unión de oligosacáridos al cepillo intestinal). 60

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES DIGESTIÓN DE AZÚCARES CHO´s complejos Oligosacáridos Oligosacáridos Monosacáridos LIPASA PANCREÁTICA GLUCOSIDASAS

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibidores competitivos de las alfa- glucosidasas en el borde en cepillo de los enterocitos. Acarbosa, Miglitol y Voglibosa.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS Efectos: Disminución en la digestión de los CHO´s Disminución en la absorción de los CHO´s (oligosacáridos-disacáridos)‏ Disminución de hiperglucemia postprandial Retraso de hiperglucemia postprandial Disminución de hiperinsulinemia postprandial 63

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS Consecuencias: de hiperglucemia postprandial. de hiperinsulinemia postprandial. de hiperglucemia de ayuno. de Hb A1c. 65

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS Efectos colaterales: Gastrointestinales: Flatulencia, diarrea, disconfort abdominal Elevación de PFH´s 69

MEGLITINIDAS SULFONILUREAS SECRETAGOGOS DE INSULINA MEGLITINIDAS SULFONILUREAS

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SECRETAGOGOS DE INSULINA Meglitinidas: Repaglinida. Nateglinida. Sulfonilureas: Tolbutamida, Clorpropamida. Glibenclamida. Glipizida. Glimepirida.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SECRETAGOGOS DE INSULINA La historia natural del desarrollo de la DM 2 es a una pérdida progresiva en la función de las células beta. Este evento no es alterado por dieta, metformina, sulfonilureas e insulina (UKPDS). Tiazolidinedionas (TRIPOD) ?

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SECRETAGOGOS DE INSULINA PÉRDIDA PROGRESIVA EN LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS BETA Causada por una pérdida en la habilidad de la glucosa para producir el cierre de canales de potasio dependientes de ATP en la membrana plasmática de las células beta.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SECRETAGOGOS DE INSULINA MECANISMO DE ACCIÓN: En forma directa aumentan el cierre estimulado por la glucosa de los canales de potasio dependientes de ATP.

REPANGLINIDA NATEGLINIDA MEGLITIDINAS REPANGLINIDA NATEGLINIDA

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MEGLITINIDAS MECANISMO DE ACCIÓN Incrementan la secreción de insulina mediada por alimentos en la fase temprana. Mejoría en glucemia en ayuno. Mejoría en glucemia postprandial.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MEGLITINIDAS Simular el perfil de liberación de insulina con respecto al estimulado por la glucosa fisiológicamente ( fase 1). Diseñada para ser tomada solo cuando el paciente va a comer. Vida media corta con baja probabilidad de producir hipoglucemia.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MEGLITINIDAS Producen un cierre de los canales de potasio ATP dependientes lo cual conduce a aumento en el calcio intracelular y a la secreción de insulina. Instalación de acción mas rápida y vida media mas corta que las sulfonilureas.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES MEGLITINIDAS Indicaciones: Diabetes mellitus tipo 2. Monoterapia. En combinación con: Metformin. Tiazolidinedionas

SULFONILUREAS

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS Aumentan la secreción de insulina en ayuno. Aumentan la secreción de insulina en la fase tardía mediada por alimentos. NO estimulan la biosíntesis de insulina.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS Primera generación: Carbutamida. Tolbutamida. Clorpropamida. Acetohexamida. Glucodiacina. Tolazamida. Segunda generación: Glibenclamida. Glipizida. Glibomurida. Gliclazida. Glimepirida. 19

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS Eficacia.- 20 - 30% DM tipo 2 tienen falla primaria. Adherencia a la dieta Disminución severa en la función de la célula beta pancreática 22

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS Falla secundaria: 5-10 % por año. 50 - 75% en buen control a 10 años. Causas: Paciente no bien seleccionado Dieta Célula  exhausta Medicamento (tiazidas, Bloqueadores)‏ 23

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS Indicadores de éxito: Mayor de 40 años DM tipo 2 de < 5 años Peso corporal entre 110-160% del ideal Glucemia en ayuno 180 mg/dl 24

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS Contraindicaciones: Alergia a las sulfas Diabetes mellitus tipo 1 Embarazo y lactancia Insuficiencia renal crónica ( Dep creat 30 ml/min.) Estrés, infección, IAM, ACV 25

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS Efectos colaterales.- Ocurren en 2% de los pacientes Derma: Rash, prurito, eritema multiforme y nodoso. Hemato: Anemia hemolítica, aplasia medular. Gastro: Náusea, vómito, colestasis, Alt. de PFH´s. Otras: Efecto disulfiram, hiponatremia, hipoglucemia. 26

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SULFONILUREAS Hipoglucemia.- Efecto colateral más común asociado a sulfonilureas. 20% de los pacientes tratados tendrán al menos un episodio de hipoglucemia a 6 meses de tratamiento. FACTORES DE RIESGO Mayor de 60 años. Disminución del aclaramiento renal. Malnutrición. Polifarmacia. 27

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES SECRETAGOGOS DE INSULINA SULFONILUREAS REPAGLINIDA NATEGLINIDA DOSIS 1 – 2 /día antes alimentos antes alimentos GLUC. BASAL 50 – 60 mg/dl 50 – 60 mg/dl 20 mg/dl GLUC. PC efecto ligero efecto moderado gran efecto INSULINA F. tardía F. temprana/tardía 10 min – 4 hr. PESO 1 – 3 kg 1.0 kg. 1.0 kg HbA1c 1.5% 1.5% 0.8% COSTO Económicas Cara Cara

TRATAMIENTOS COMBINADOS

EFECTO EN REDUCCIÓN DE HBA1C AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES EFECTO EN REDUCCIÓN DE HBA1C (BASADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS)‏ Sulfonilureas/glinidas 1.5 a 2.0 % Metformina 1.5 a 2.0 % Glitazonas 1.5 a 2.0 % Inhibidores a-glucosidasa 0.5 a 1.0 % Insulina 2.0 a 4.0 %

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES TRATAMIENTOS COMBINADOS Biguanidas + Tiazolidinedionas. Biguanidas + Meglitinidas. Biguanidas + Sulfonilureas. Tiazolidinedionas + Meglitinidas. Tiazolidinedionas + Sulfonilureas. Biguanidas + Tiazolidinedionas + Meglitinidas. Biguanidas + Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.

¿CUÁNDO UTILIZARLOS?

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES ¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ? Al momento del diagnóstico o antes de 5 años: Biguanidas o TZD´s Después de 5 años: Biguanidas o TZD´s + Secretagogos Para mejorar glucemia postprandial: Inhib. Glucosidasas ó Meglitinidas

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES ¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ? Al diagnóstico 3 - 5 años 7- 10 años + 12 años Biguanida Biguanida ó/+TZD´s Biguanida ó/+ TZD´s Biguanida ó / + + + + TZD´s Meglitinidas ó Sulfonilureas Insulina nocturna Deriv. fenilalanina + Meglitinidas ó Deriv. fenilalanina + Inhibidores de alfa glucosidasas

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES CONCLUSIONES La DM 2 es una enf. con una alta incidencia, prevalencia, morbilidad y mortalidad. De todas las opciones terapéuticas farmacológicas en la DM 2, los antidiabéticos orales son los más utilizados. Múltiples estudios científicos han demostrado la eficacia del control glucémico para prevenir las complicaciones micro- y macrovasculares de la DM 2.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES CONCLUSIONES A pesar de más herramientas tx. en la DM 2, el control metabólico ha empeorado. En las metas de tx. en la DM 2, además de la glucemia es muy importante el control de los factores de riesgo cardiovascular. Los principales mecanismos patogénicos en DM 2 son la resistencia a la insulina y una deficiente secreción de insulina.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES CONCLUSIONES Para mejorar la resistencia a la insulina: Biguanidas Tiazolidinedionas - Glitazonas Para mejorar la secreción de insulina: Meglitinidas. Sulfonilureas. Para disminuir la absorción de disacáridos: Inhib. alfa glucosidasas.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES CONCLUSIONES Las biguanidas son el medicamento de primer elección en el tratamiento de la DM 2. Al fallar las biguanidas puede añadirse: Tiazolidinediona Meglitinida. Sulfonilurea. Inhib. alfa glucosidasas.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES BIBLIOGRAFÍA Lebovitz HE. Oral antidiabetic agents:2004. Medical Clinic of North Am. July 2004; Vol: 88, Num 4. Harrigan RA. Oral agents for the tratment of type 2 diabetes mellitus: pharmacology, toxicity, and treatment. Annals of Emergency Medicine. July 2001; Vol. 38: Num 1. pag. 68 – 78. Luna B. Oral agents in the management of type 2 diabetes mellitus. American Family Physician. May 2001; Vol. 63: Num 9. pag. 1747 – 1756 y 1759 - 1780