TRATAMIENTO BIOLÓGICO EN LA EII PEDIÁTRICA Carlos Rodríguez. Hospital Vega Baja. Orihuela

Incidencia EII Orihuela

DISTRIBUCIÓN MUNDIAL DE LA EII 24. Geographical distribution of IBD The incidence of IBD is greatest in the ‘developed’ world and lowest in the ‘developing’ world. However, in recent years the incidence of IBD appears to have been leveling off in developed countries, while beginning to increase in the developing world. There has been a rise in the incidence and prevalence of Crohn’s disease in the USA and Western Europe in recent decades. Incin aumentada de EII

“los ojos no ven lo que la mente no sabe” Proverbio chino. S VII

Debut Tipo Tto Caso 1 7 Colitis ulcerosa 5-ASA Caso2 12 AZA Caso3 13 Colitis inclasificable Caso4 9 Crohn - Caso 5 10 Caso 6 Caso 7 Caso 8 14 Caso 9 8 AZA+ INFLIX Caso 10 AZA+INFLIX

CONCEPTO COLITIS ULCEROSA CROHN SEGMENTO COLON BOCA-ANO CARÁCTER CONTINUO DISCONTINUO CAPA MUCOSA TRASMURAL HISTOLOGIA ULCERAS GRANULOMAS

DIAGNÓSTICO CLÍNICO COLITIS ULCEROSA CROHN RECTORRAGIA COMUN MENOS FRECUENTE DIARREA SEVERA MODERADA DOLOR ABDOMINAL MODERADO CASI CONSTANTE FIEBRE INCOSTANTE MUY FRECUENTE ANOREXIA LEVE-MODERADA PERDIDAD DE PESO LEVE MODERADA-SEVERA RETRASO TALLA LESION PERIANAL RARO FRECUENTE MASA PALPABLE NO

MANIFESTACIONES EXTRADIGESTIVAS Alt. Vasculares: vasculitis, trombosis... Alt. Oculares: episcleritis, uveitis, conjuntivitis... Cardíacas: pleuropericarditis, miocarditis. Afectación hepática: esteatosis, colangitis esclerosante primaria. Renales: litiasis renal (oxalato) Afectación articular: artropatía, sacroileitis, espondilitis. Afectación piel: pyoderma gangrenoso, eritema nodoso

LOCALIZACIÓN DE LA ENFERMEDAD DE CROHN

EXTENSIÓN Colitis izquierda 15 - 35% Colitis distal 25% Pancolitis 40 - 60%

DIAGNÓSTICO No hay ninguna prueba diagnóstica patognomónica. Pruebas de laboratorio (vsg, pcr, calprotectina, anemia, etc) Pruebas de imagen Endoscopia y toma de biopsias.

MEGACOLON TÓXICO

E.C: estenosis, espiculaciones, desplazamiento asas

ENEMA OPACO

E.C: T.A.C. Y RNM con lesiones pared íleon y ciego

Afectación ileal Gammagrafía normal E.C: gammagrafía con leucocitos marcados con tecnecio HMPAO

CÁPSULA ENDOSCÓPICA

CE M2A en la Enfermedad de Crohn Autor Tipo paciente n Diagnóst CE EC como hallazgo (3), sospecha clínica y Rx (4), EC colon (2), colitis indetr (6), EC conocida (5) Mascarenhas-Saraiva M, UEGW 2002 20 60% Eliakim R, Eur J Gastro Hepat 2003 Sospecha clínica y analítica de EC 20 70% TI, ECT: 37 y 32% Sospecha clínica y analítica de EC Voderholzer WA, UEGW 2002 12 81% ECT: 31% Sospecha clínica y analítica de EC con Rx no concluyente Fireman Z, Gut 2003 17 71% Herrerías JM, Endoscopy 2003 Sospecha clínica y analítica de EC con Rx no concluyente 21 43%

MUCOSA NORMAL DEL COLON ANGULO ESPLÉNICO COLON TRANSVERSO

ESPECTRO ENDOSCÓPICO Colitis leve

ESPECTRO ENDOSCÓPICO Colitis severa

EC cólica: Ulceraciones aftosas

EC cólica: Ulceraciones aftosas

Tratamiento Review article: treatment algorithms to maximize remission and minimize corticosteroid dependence in patients with inflammatory bowel disease. Panaccione R, Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan B, Schreiber S, Ghosh S .Aliment Pharmacol Ther. 2008 Sep 15;28(6):674-88

Refractariedad al tratamiento 20% corticorresistentes y 30% dependientes. AZA, 6-MP, MTX: acción lenta. Eficacia 65%. CyA, Tac: 15% respuesta parcial, falta de respuesta 40%, eficacia mantenida 15%. Cirugía: no curativa en la enfermedad de Crohn.

Tratamiento biológico Hyams JS, Markowitz J, Wyllie R. The use of infliximab in the treatment of Crohn’s disease in children and adolescents. J Pediatr 2000; 137: 192-6.

Anticuerpos anti-TNFα INFLIXIMAB 25% murino 75% humano ADALIMUMAB IgG1 hr CERTOLIZUMAB Fab-PEG CDP571 5% murino 95% humano ETANERCEPT rTNF p75 Fc ONERCEPT rh sTNFr

Infliximab Bloquea el TNFα soluble y de membrana. Induce apoptosis de linfocitos que expresan TNFα. Bloquea la migración de los leucocitos (disminución de IL-1 e IL-6). Disminuye la fijación de complemento. Disminuye la citotoxicidad dependiente de complemento y la celular dependiente de anticuerpos.

Estudios iniciales Estudio Nº Pts Respuesta Remisión Cezard JP y cols. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36: 632-6. 21 100% 90% 6s Baldassano R y cols. Am J Gastroenterol 2003; 98: 833-8. 50% 2s Hyams J y cols. Gastroenterology 2007; 132: 863-73. 19 - Kugathasan S y cols. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 33: S40-3. 15 94% 67% 10s Wever V y cols. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42: 40-5. 24 75% 33% 4s

Necesidad de corticoides ACCENT I/II: permite descenso corticoides. Otros estudios adultos: 50-100% suspende corticoides. REACH: a las 54 semanas suspenden corticoides 46 % (mantenimiento q8 s). 17 % (mantenimiento q12 s).

Necesidad de cirugía Estudio multicéntrico con 989 niños consecutivos con EC. Necesidad de cirugía en el 13% a los 2,8 a, 17% a los 5 a y 28% a los 10 a. El tratamiento con infliximab reduce el riesgo de cirugía en un 64%. Rutgeerts P y cols. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 451-63. Gupta N y cols. Gastroenterology 2006; 130: 1069-77.

Efecto sobre el crecimiento Mejora el crecimiento y el peso, sobre todo con el retratamiento sistemático. REACH: 38 con edad ósea retrasada más de 1 año: z de talla -1.5 inicial. z +0.3 a las 30 s. z +0.5 a las 54 s. Mejor efecto con dosis q8s.

Efectos adversos Reacciones adversas a la infusión (precoces y tardías). Riesgo de infección (infecciones oportunistas: TBC, nocardia, Listeria, Histoplasmosis, etc). Fenómenos inmunológicos. Riesgo de tumores. Cuadros de neuropatía y desmielinización. Síndrome de distrés respiratorio. Aumento del riesgo de mortalidad.

Reacciones infusionales Estudio N Agudas Agudas graves Retardadas Interrupción REACH 112 16.1 - 0.9 Friesen (2004) 111 6.3 1.8 Lamireau (2004) 88 15 Miele (2004) 34 23.5 2 Crandall (2003) 57 38.6 7 1.7 Kugathasan (2002) 86 4.7 9.3

Riesgo de infección Existe mayor riesgo de TBC, sobre todo reactivación de TBC latente. (mantoux y rx tórax previo a tratamiento a todos). Patrón atípico con más formas extrapulmonares y diseminadas. Mayor riesgo de infecciones oportunistas y por patógenos intracelulares ( listeriosis, candidiasis, aspergilosis, histoplasmosis, pneumocisti, cripotococo,etc). Descritos casos de sepsis y neumonías fatales por gérmenes oportunistas.

Fenómenos inmunológicos Anticuerpos anti-infliximab. Reacciones agudas. Falta de respuesta. Fenómenos de hipersensibilidad retardada. ANA (>50%) y anti-dsDNA (25%). Raro el lupus inducido por fármacos. No necesario su determinación sistemática. No obligan a interrumpir el tratamiento. OTRAS enf: neuritis óptica, esclerosis múltiple y desmielinización inespecífica.

Riesgo de tumores Se han descrito 14 linfomas T hepatoesplénicos en pacientes jóvenes con enfermedad de Crohn tras infliximab. Todos tratamiento concomitante con AZA o 6MP. Tres descritos con monoterapia con AZA. No hay descritos con monoterapia con infliximab.

Riesgo de mortalidad En grandes ensayos alrededor de 1.5% (4% placebo). 37% de muertes por infección y 23% por neoplasias. Mortalidad directamente atribuible al infliximab: 1%.

Infliximab: indicaciones actuales Eficacia demostrada: Inducción de la remisión. Prevención de recaídas. Enfermedad perianal fistulizante. Inflamación del reservorio ileoanal. Espondilitis anquilosante. Pioderma gangrenoso. Retraso del crecimiento.

Recomendaciones actuales Preferible llevar 3 meses con IM. Inducción 5mg/kg/dosis, 0-2-6 s. Mantenimiento q8s sin necesidad de esperar la recaída. ¿Suspender IM a los 6 m de tratamiento? Disminución de respuesta: doblar dosis, disminuir intervalo o cambiar a otro anti-TNF.

INFLIXIMAB VENTAJAS INCONVENIENTES MEJORIA ESPECTACULAR CRECIMIENTO CIRUGIA CORTICOIDES ¿CAMBIA EL CURSO DE LA ENFERMEDAD? INCONVENIENTES INFECCIONES OPORTUNISTAS TUMORES ?? REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD PRECIO EFECTOS A LARGO PLAZO??

Otros agentes biológicos DATOS PRELIMINARES DE EFICACIA

Burril B. Crohn (1884-1983) En 1932 publica en JAMA un artículo en el que describe una nueva enfermedad del aparato digestivo (ileitis regional). Infección crónica de los segmentos inferiores del intestino delgado y que se extiende hacia tramos más proximales. Histológicamente se asemeja a TBC intestinal.