ESTRUCTURA BASICA DE LOS VIRUS ENVOLTURA LIPOPROTEICA CORE CAPSIDE POLIPETIDICA ACIDO NUCLEICO (DNA o RNA)

CICLO VIRAL Entrada

MECANISMOS DE ACCION ANTIVIRAL 1. NEUTRALIZACION DE VIRUS CIRCULANTE - Vacunas - Inmunoglobulinas 2. BLOQUEO DE LA FUSION VIRUS-CELULA - receptores solubles - anticuerpos antirreceptor - inhibidores de fusion 3. INHIBICION DE ENZIMAS DEL CICLO VIRAL - anti dna polimerasas - anti transcriptasas inversas - anti integrasas - anti proteasas 4. INHIBICION DE TRANSCRIPCION DEL DNA VIRAL - genterapia 5. INMUNOMODULACION - interferones e interleukinas

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA

CARACTERISTICAS GENERALES DE LOS ANTIVIRALES INHIBEN LA REPLICACION VIRAL DE FORMA REVERSIBLE ESPECTRO RESTRINGIDO ACCION VIRUSTATICA INDUCCION DE RESITENCIAS TIENEN ACTIVIDAD SOBRE FUNCIONES METABOLICAS CELULARES ALTA TOXICIDAD CELULAR BIODISPONIBILIDAD ORAL VARIABLE POSIBILIDAD DE TERAPIA COMBINADA ALTO COSTE

VIRUS HUMANOS CON TRATAMIENTO ESPECIFICO HERPES VIRUS V. Herpes 1 o V. Herpes simplex 1 V. Herpes 2 o V. Herpes simplex 2 V. Herpes 3 o Varicela-zoster V. Herpes 4 o V. de EpsteinBar * V. Herpes 5 o Citomegalovirus V. Herpes 6 * V. Herpes 7 * V. Herpes 8 * * No tto antiviral específico directo V. DE HEPATITIS B V. DE HEPATITIS C V. DE HEPATITIS D VIH PAPILOMAVIRUS V. DE LA INFLUEZA A

VIRUS HERPES HUMANOS: PATOLOGIA ASOCIADA VHS 1 VHS 2 VVZ VEB CMV VH6 VH7 VH8 Herpes labialis, gingivoestomatitis, queratoconjuntivitis, herpes cutáneo, encefalitis, esofagitis, retinitis, neumonitis, hepatitis, ... Herpes genital y cutáneo, neonatal, gingivoestomatitis, meningoencefalitis, diseminado... Varicela, zoster, retinitis, meningoencefalitis, infección diseminada Mononucleosis, hepatitis, leucoplaquia oral peluda, neoplasias (linfomas) Mononucleosis, hepatitis, retinitis, neumonitis, encefalitis, esofagitis, colitis, mielorradiculitis Roseola, otitis, encefalitis Roseola Sarcoma de kaposi, linfomas, enf de Castelman

VIRUS HERPES HUMANOS: INDICACIONES DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL 1.- LAS INFECCIONES EN INMUNOCOMPETENTES SUELEN SER AUTOLIMITADAS. EL TRATAMIENTO ANTIVIRAL ESTA INDICADO EN ESTOS CASOS SI: * Existe compromiso vital u orgánico (ej. Encefalitis por VHS, endoftalmitis, ...) * Existe un beneficio clínico comprobado (Ej. mayor precocidad en la curación y menor probabilidad de recurrencia o complicaciones en infecciones por VHS o VVZ): TRATAMIENTO PRECOZ 2.- LAS INFECCIONES EN INMUNOCOMPROMETIDOS O EN EDADES EXTREMAS TIENEN ALTO RIESGO DE DISEMINARSE O COMPLICARSE Y DEBEN TRATASE SIEMPRE

ANTIVIRALES ACTIVOS FRENTE A VIRUS HERPES HUMANOS IDOXURIDINA TRIFLUOROTIMIDINA VIDARABINA ACICLOVIR / VALACICLOVIR PENCICLOVIR / FAMCICLOVIR GANCICLOVIR / VALGANCICLOVIR FOSCARNET CIDOFOVIR

ACICLOVIR (1) ESTRUCTURA Análogo de Guanina (nucleósido) MECANISMO DE ACCION Inhibidor de la DNA polimerasa (“finalizador de cadena”) METABOLITO ACTIVO Trifosfato de aciclovir: fosforilación intracelular dependiente de actividad TIMIDINKINASA (TK) ESPECTRO * HSV1 CI(ug/ml) 0.02 - 0.9 * HSV2 0.03 - 2.2 * VZV 0.8 - 4.0 EBV 1.6 CMV 2.0 - 57 MECANISMO DE RESISTENCIA Deficiencia TK Baja afinidad de TK Mutación DNA polimerasa

ACICLOVIR (2) FARMACOCINETICA Baja biodisponibilidad oral Vida media corta (2.5-3 h) ( > en forma de valaciclovir) TOXICIDAD LOCAL:inflamación (pH 9-11 solución i.v.) SISTEMICA (< 5%): rash, cefalea, nausea, hTA, encefalopatía, nefropatía. Valaciclovir puede dar lugar a microangiopatía trombótica en inmunodeprimidos INDICACIONES HSV 1, 2 y VZV 1. En tto precoz de cuadros no graves en inmunocompetentes 2. En cuadros graves en inmunocompetentes 3. En cualquier caso en inmunodeprimidos DOSIS Oral I.V. (casos graves) Duración HSV 1 y 2 200 mg/4-6 h 5-10 mg/k/8h 5-10 días VZV 800 mg/4-6 h 10 mg/k/8h 7-14 días

PENCICLOVIR / FAMCICLOVIR ESTRUCTURA = ACICLOVIR MECANISMO DE ACCION = ACICLOVIR ESPECTRO DE ACTIVIDAD = ACICLOVIR MECANISMO DE RESISTENCIA = ACICLOVIR CARACT. FARMACOCINETICAS ( > en forma de famciclovir, vida media 7-20 horas) TOXICIDAD = ACICLOVIR INDICACIONES: HSV 1, 2 y VZV = ACICLOVIR casos no graves DOSIS Famciclovir Oral 250-500 mg/ 12 horas

GANCICLOVIR / VALGANCICLOVIR (1) ESTRUCTURA Análogo de Guanina (nucleósido) MECANISMO DE ACCION Inhibidor de la DNA polimerasa (“finalizador de cadena”) METABOLITO ACTIVO Trifosfato de ganciclovir: Fosforilación intracelular dependiente de actividad TIMIDINKINASA (TK VHS 1,2,3). y de fosfotransferesa (gen UL97) del CMV ESPECTRO * HSV1 CI(ug/ml) 0.05 - 0.6 * HSV2 0.05 - 0.6 * VZV 0.4 - 10.0 EBV 1.0 - 5.0 * CMV 0.2 - 2.8 MECANISMO DE RESISTENCIA Deficiencia TK Mutación del gen UL97 Mutación DNA polimerasa

GANCICLOVIR / VALGANCICLOVIR (2) FARMACOCINETICA Mala biodisponibilidad oral Vida media plasmática corta (3.6 + 1.4 h) Vida media intracelular > (12-24 h) VALGANCICLOVIR buena biodisponibilidad oral e igual eficacia TOXICIDAD LOCAL:inflamación (pH 9-11 solución i.v.) SISTEMICA: MIELOTOXICIDAD (neutropenia, trombopenia y anemia) INDICACIONES 1. Infección por CMV en inmunodeprimidos 2. Prevención de enfermedad por CMV (Tx) 3. Encefalitis de posible origen vírico (tto empírico) DOSIS Oral (Valganciclovir) I.V. (ganciclovir) Duración INDUCCION 500 mg/12 h 5 mg/k/12h 2-6 sem MANTENIMIENTO/Px 500 mg/24 h 6 mg/k/24 h según riesgo * puede ser utilizado intraocular en caso de retinitis

FOSCARNET (1) ESTRUCTURA fosfonoformato trisódico MECANISMO DE ACCION Inhibidor no competitivo de la DNA polimerasa y transcriptasa inversa (TI) METABOLITO ACTIVO No necesita transformación celular ESPECTRO * HSV1 CI(uM) 80-200 * HSV2 80-200 * VZV 80-200 EBV 80-200 * CMV 100-300 MECANISMO DE RESISTENCIA Mutación DNA polimerasa o TI que confiere baja afinidad

FOSCARNET (2) FARMACOCINETICA Mala biodisponibilidad oral Captación en hueso Vida media plasmática 4 -8 h Excreción 80% renal TOXICIDAD LOCAL: Flebitis SISTEMICA: NEFROTOXICIDAD Y ALTERACIONES HIDROELECTROLITICAS INDICACIONES 1. Infección por CMV en inmunodeprimidos 2. Infección por otros virus herpes cuando son resistentes a análogos de nucleósidos (Ej cepas con deficit de TK) DOSIS Oral I.V. Duración INDUCCION - 60 mg/k/8 h 2-6 sem MANTENIMIENTO/Px - 100-120 mg/k/24h según riesgo * puede ser utilizado intraocular en caso de retinitis

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE INFECCIONES POR HERPES (I) Herpes simple Primoinfección genital: Aciclovir o famciclovir oral En recurrencias frecuentes: Aciclovir o famciclovir oral Inmunodeprimidos: Aciclovir o famciclovir oral Resistencia (TK deficiencia): Foscarnet Visceral (ej SNC): aciclovir o ganciclovir iv Prevención (trasplante): ganciclovir o valganciclovir Herpes zoster Tratamiento precoz en inmunocompetente: Aciclovir o famciclovir oral Tratamiento en inmunodeprimidos:

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE INFECCONES POR HERPES (II) Citomegalovirus Primoinfección en inmunocompetente: no tratamiento Viremia asintomática: no tratamiento Enfermedad por CMV (afectación organo diana) en inmunodeprimido: Ganciclovir iv, valganciclovir oral, foscarnet iv o cidofovir iv + 2. Tratamiento local (retinitis) Tratamientode inducción seguido de mantenimiento Prevención en inmunodeprimidos (trasplante): Valganciclovir oral e Inmunoglobulina polivalente

ANTIVIRALES EN LAS HEPATITIS CRONICAS Interferón alfa (2a, 2b, formas pegiladas) Análogos de nucleósidos Ribavirina Lamivudina (3TC) Análogos de nucleótidos Adefovir Tenofovir

Estructura y mecanismo de acción GLICOPROTEINA: Pm 19.000 Recombinación en bacterias No biodisponibilidad oral MECANISMO DE ACCIÓN (?) inducción enzimas celulares antivirales inhibición de la transcripción y traslación de RNA viral Estimulación de la inmunidad citotóxica

Espectro antiviral INESPECIFICICO: HEPATITIS CRONICA B, C y D HHV 8 PAPILOMAVIRUS

EFECTOS ADVERSOS (Severidad) DOSIS DEPENDIENTE menor con dosis < 5 mill > 10 mill toxicidad severa FRECUENCIA y DURACION DEL TTO VIA ADMINISTRACION SC=IM mejor que IV

EFECTOS ADVERSOS INMEDIATOS (0-2 semanas) TARDIOS (> 2 semanas) Síndrome pseudogripal (90%) síntomas digestivos (nausea, vómitos, diarrea) (30%) Mecanismo posible: ¿citocinas, Prostaglandinas, AMPc, efecto directo? TARDIOS (> 2 semanas)

EFECTOS ADVERSOS TARDIOS SISTEMICOS: atenuación inmediatos +astenia+ peso HEMATOLOGICOS: anemia, neutropenia y trombopenia. Mecanismo: Bloqueo maduración precursores m.o. NEUROLOGICOS: Cefalea, pérdida memoria, crisis, s. extrapiramidal, ataxia, apraxia, exacerbación de neuropatía o miastenia, parálisis de Bell. Mecanismo: ¿Encefalopatía difusa? PSICOLOGICOS/PSIQUIATRICOS: falta de interés, desorientación, ansiedad, dificultad concentración, irritabilidad, depresión, descompensación psicosis, delirio, ideas suicidas, suicidio. Mecanismo: ¿disfunción fronto-subcotical, alteración de la liberación/captación de serotonina?)

EFECTOS ADVERSOS TARDIOS METABOLICOS: Hipertrigliceridemia ¿alter lipoproteínlipasa? e hiperglucemia. Disminución de peso. ENDOCRINOLOGICOS: Disfunción tiroidea ¿autoanticuerpos, toxicidad directa?. Diabetes ¿autoinmune, resistencia a Insulina? INMUNOLOGICOS: PTI, AHAI, AR, LE-like, Vasculitis, S. Sjögren, Psoriasis, resistencia a interferón. ¿Autoanticuerpos e inmunocomplejos? DERMATOLOGICOS: rash, alopecia, prurito, sequedad de piel,vitíligo, exacerbación de psoriasis y liquen plano OFTALMOLOGICOS: Isquemia retia, neuritis óptica ¿vasculitis? ORL: acúfenos (30%), disminución agudeza auditiva ¿vasomotor? CARDIOVASCULARES: angina/IAM, FA, FV, hTA, cardiomiopatía PULMONARES: tos, bronquitis, neumonitis HEPATICOS: Elevación transaminasas ¿inmunomodulación, toxicidad? RENALES: S. Nefrótico, IR, nefritis intersticial ¿IF o enf de base?

INTERFERON PEGILADO Estructura: interferón +polímeros de polietilenglicol. Disminuye su catabolismo y aumenta su vida media y biodisponibilidad Tolerancia: Interferón alfa pegilado = Interferón alfa no pegilado (estudios fase III 6-11% de interrupciones) Intereferón alfa pegilado + ribavirina = interferón alfa no pegilado + ribavirina (14-20% interrupciones Eficacia: Interferón alfa pegilado > Interferón alfa no pegilado IF alfa pegilado + RBV > IF alfa no pegilado + RBV Conveniencia: Interferón alfa pegilado 1 inyecciones/semana Interferón alfa no pegilado 3-7 inyecciones/semana Coste: Interferón pegilado >>> Interferón no pegilado

Estructura, y mecanismo de acción Análogo de guanosina biodisponibilidad oral (32%) biodisponibilidad en aerosol Fosforilación intracelular Interfiere la síntesis de RNAm Inhibe la síntesis de Ribonucleoproteinas

Espectro antiviral AMPLIO HEPATITIS C Hantavirus virus respiratorio sincitial influenza A y B sarampión

EFECTOS ADVERSOS FRECUENTE: ANEMIA INFRECUENTES: HEMOLISIS EXTRAVASCULAR Defosforilación ineficaz en células anucleadas SUPRESION DE MEDULA OSEA INFRECUENTES: síntomas respiratorios rash y/o prurito sequedad de piel y mucosas FRECUENCIA DESCONOCIDA: TERATOGENICIDAD

Estructura, mecanismo de acción, espectro y toxicidad Análogo de citidina biodisponibilidad oral (86%) vida media plasmática 6 h Fosforilización intracelular Inhibición de TI y DNA polimerasa ESPECTRO: VIH y VHB Toxicidad muy rara: toxicidad mitocondrial (esteatosis heática y acidosis láctica)

ADEFOVIR Y TENOFOVIR: Análogos de nucleótidos de citidina alta biodisponibilidad oral Inhibición de TI y DNA polimerasa ESPECTRO: VIH y VHB Actividad frente a cepas resistentes a 3TC Toxicidad renal (tubulopatía) mayor con adefovir a dosis de inhibición de replicación de VIH.

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA B 1. Interferón alfa 5 MU diarias o 10 MU TIW 4-6 meses o bien 2. Lamivudina (3TC) 100 mg/día > 1 año 3. Adefovir* 10 mg/día * en VIH+ se utilizaría tenofovir

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA B OBJETIVO: erradicación de la infección CRITERIOS RESPUESTA COMPLETA SOSTENIDA > 6 meses postto GPT normal DNAVHB o PCR VHB indetectable HBeAg negativo AntiHBe positivo aprox. 10-20%

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA B PREDICTORES DE RESPUESTA SOSTENIDA Corta duración de la enfermedad Concentraciones elevadas de transaminasas > Inflamación, necrosis y fibrosis HBeAg positivo (wild-type) * Bajos niveles de DNAVHB Ausencia de inmunosupresión (HIV, trasplante,...) * sólo para tratamiento con IF

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA B OBJETIVO: Control de la replicación CRITERIOS DE INHIBICION DE LA REPLICACION Durante tratamiento DNAVHB o PCRVHB negativa HBeAg negativo AntiHBe negativo

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA B TRATAMIENTOS FUTUROS Entecavir: Análogo de nucleósido Inhibidor de DNA polimerasa Actividad frente a cepas resistentes a 3TC o adefovir TRATAMIENTOS COMBINADOS

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA D Aclaramiento VHD Autor(año) N INFa Controles Rosina (1991) 61 25% 0% Farci (1994) 41 36% 0% pauta: 9 MU TIW x 1 año Respuesta sostenida 10%

HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR VHC VIH/ALCOHOL EXPOSICIÓN (Fase aguda) 15% (15) 85% (85) RESOLUCIÓN CRONICIDAD 20% (17) 80% (68) CIRROSIS ESTABLE 75% (13) 25% (4) LENTA PROGRESIÓN HEPATOCARCINOMA TRANSPLANTE MUERTE

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA C TRATAMIENTO: Interferon alfa (2a o 2b) + Ribavirina DURACION: 6-12 meses según genotipo OBJETIVO FINAL: erradicación de la replicación viral=Respuesta viral sostenida OBJETIVOS INTERMEDIOS: Respuesta viral precoz Respuesta viral fin de tratamiento

Respuesta sostenida

Respuesta fin de tratamiento sin respuesta sostenida

Respuesta precoz sin respuesta sostenida

Ausencia de respuesta

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA C Pauta RS global RS geno 1-4 RS geno 2,3 Interferón alfa convencional 12 meses 16% (13-19%) 9% (7-11%) 31% (29-33%) Interferón alfa pegilado 12 meses 32% (25-39%) 21% 45% Interferón alfa convencional + ribavirina 6 meses 33% (25-37%) 17% (16-18%) 66% (64-69%) Interferón alfa convencional + ribavirina 12 meses 44 % (38-47%) 33% (28-37%) 68% (61-79%) Interferón alfa pegilado + ribavirina 6 meses ----- 41% 78% Interferón alfa pegilado + ribavirina 12 meses 56% (54-58%) 46% (42-48%) 78% (75-78%)

PEG-IFN a-2a (40 KD) 180 mg una vez a la semana PEGASYS® (peginterferón alfa-2a [40 KD]) más RBV: RVS en pacientes con genotipo 1 del VHC 60 51 50 41 40 40 29 RVS (%) 30 20 Diapositiva 86. PEGASYS® (peginterferón alfa-2a [40 KD]) más RBV: RVS en pacientes con genotipo 1 del VHC Los resultados del ensayo de tratamiento individualizado realizado por Hadziyannis et al. demostraron que una duración mayor del tratamiento (48 semanas) y las dosis normal de RBV (1.000/1.200 mg/día) se asociaron a RVS entre los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC. PEGASYS® (peginterferón alfa-2a [40 KD]) más RBV es la primera y única terapia de combinación que logra una RVS de más del 50% en pacientes con el genotipo 1 del VHC.   Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002. 10 n = 101 n = 118 n = 250 n = 271 PEG-IFN a-2a (40 KD) 180 mg una vez a la semana RBV 800 mg/día RBV 1.000/1.200 mg/día RBV 800 mg/día RBV 1.000/1.200 mg/día 24 semanas 48 semanas Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.

PEG-IFN a-2a (40 KD) 180 mg una vez a la semana PEGASYS® (peginterferón alfa-2a [40 KD]) más RBV: RVS en pacientes con genotipo no 1 del VHC 90 78 78 77 80 73 70 60 50 RVS (%) 40 30 20 Diapositiva 89. PEGASYS® (peginterferón alfa-2a [40 KD]) más RBV: RVS en pacientes con genotipo no 1 del VHC Los análisis de subgrupos que hicieron Hadziyannis et al. demostraron que los regímenes de tratamiento de combinación eran igualmente eficaces en pacientes con genotipos no 1 del VHC, por lo que no se añadía ningún beneficio de eficacia aumentando la duración del tratamiento o la dosis de RBV. PEGASYS® (peginterferón alfa-2a [40 KD]) curó a 4 pacientes de 5 con genotipo no 1 del VHC con un mínimo de efectos secundarios, incluso reduciendo un tercio la dosis de RBV y la duración del tratamiento a la mitad. La recomendación de tratamiento para pacientes con genotipo no 1 del VHC es la misma, independientemente de la carga viral.   Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002. 10 n = 106 n = 162 n = 111 n = 165 PEG-IFN a-2a (40 KD) 180 mg una vez a la semana RBV 800 mg/día RBV 1.000/1.200 mg/día RBV 800 mg/día RBV 1.000/1.200 mg/día 24 semanas 48 semanas Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.

Tratamiento de la hepatitis Crónica C RECOMENDACIONES (I) Candidatos a tratamiento: Todo paciente con hepatitis crónica C Recomendación de tratamiento si: Elevación persistente de GPT Viremia VHC positiva Fibrosis portal o en puentes con actividad inflamatoria Edad < 60 años Ausencia de comorbilidad o contraindicaciones Considerar tratamiento dentro de protocolos de investigación en pacientes sin algún criterio

Tratamiento de la hepatitis Crónica C RECOMENDACIONES (II) El tratamiento de elección de la hepatitis crónica C es la combinación de interferón alfa pegilado y Ribavirina La Ribavirina se administrará en dos dosis al día: 800 mg/día para Genotipo 2 y 3 1000-1200 mg/día para Genotipo 1 y 4 La duración del tratamiento será de 24 semanas para Genotipo 2 y 3 48 semanas para Genotipo 1 y 4

Tratamiento antiviral de la hepatitis crónica C Factores predictores de respuesta sostenida Corta duración de la enfermedad Edad más joven (<40 a.) y sexo femenino Ausencia de cirrosis o mínima fibrosis Genotipo no 1 (2 o 3) Bajos niveles deRNA VHC (< 800.000 UI/ml o 2.000.000 cop/ml) Ausencia de inmunosupresión (HIV, insf renal...) Respuesta precoz al tratamiento

* HCV RNA neg o desc de 2 log10 PCR PEG-IFNN alfa-2a predictabilidad de la respuesta viral precoz genotipo 1 Respuesta Precoz RVS Si 81% (n = 240) “dosis completa” (n = 151) 67% Semana12 Respuesta Precoz* (n = 298) Total 57% No VPN= 98% 19% (n = 58) 2% * HCV RNA neg o desc de 2 log10 PCR Ferenci et al., AASLD 2001, Abstract.

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS AGUDA POR VIRUS C Dificultad del diagnóstico (> parte subclínica) Hª natural: 85% de evolución a infección crónica activa Interferón alfa-2b, 5 mill/día/4 semanas seguido de 5 mill/tres días por sem/20 semanas 98% de respuesta (PCRVHC - 24 sem postratamiento) (Jaeckel, N Eng J Med 2001; 345: 1452)

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA GRIPE Bloqueadores de la proteina M2 de los canales iónicos: AMANTADINA RIMANTADINA (no en España) Inhibidores de la neuraminidasa (sialidasa): ZANAMIVIR (EEUU,UK,Suecia,Suiza,Australia, España) OSELTAMIVIR (algunos de los anteriores)

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA GRIPE Biodisponoibilidad oral 90% Toxicidad > Amantadina y en ancianos Nauseas, anorexia (frec) Alterac. SNC y cardiacas raro, estímulo dopaminérgico INFLUENZA A: TTO: 200mg/día x 5 días Px: = x 10 días-6 semanas

ZANAMIVIR Y INFLUENZA A Y B Todos < 30 horas