Inmunosupresores Dr. Pablo Monge Zeledón

Ciclosporina Antibiótico aislado del Tolypocladium inflatum gams Inhibe la activación de los linfocitos T – CD4, por bloqueo de la transcripción génica de IL-2 y otras citoquinas, una vez reconocido el Ag por el linfocito. Suprime la respuesta citotóxica mediada por células Rechazo de injertos y trasplantes Injerto contra huésped (Trasplante de médula ósea) Enfermedades autoinmunes. Suprime algunas respuestas mediadas por anticuerpos, dependientes de la activación de linfocitos Th2. Debe actuar en fases muy tempranas.

Ciclosporina Se fija selectivamente a una inmunofilina: ciclofilina Las inmunofilinas son una superfamilia de rotamasas que participan en el plegamiento de proteínas implicadas en el crecimiento celular. El complejo ciclosporina-ciclofilina se une a la calcineurina e inhibe su actividad de fosfatasa, con lo que se impide que el NF-ATc ingrese al núcleo, bloqueando la transcripción de genes que han de expresar linfocinas, especialmente IL-2. Se inhibe por lo tanto la proliferación y diferenciación de linfocitos T.

Ciclosporina Administración oral o IV. La fórmula oral es una microemulsión. Una vez ingerido forma micromicelios que pueden ser absorbidos aunque no haya secreción biliar. tmax de 1-1,5 horas. Los alimentos ricos en grasas pueden reducir ligeramente su biodisponibilidad. Rápida distribución en sangre, 98% unido a proteínas. Metabolismo hepático, oxidación por citocromo P – 450 t½ de 25 – 30 horas. Eliminación principalmente biliar, 6% renal y por leche.

Ciclosporina Presenta variabilidad farmacocinética intra e interindividual, y estrecho intervalo terapéutico. No tiene acción mielodepresora, ni frena el crecimiento óseo en niños. No es teratogénica Niveles terapéuticos: 100 – 200 ng/ml Nefrotoxicidad Hipertensión (50%) asociada a retención de líquidos Hipertricosis (15 – 20%) Hiperpotasemia (25%) Hepatotoxicidad Reacciones gastrointestinales Temblor y parestesias (disestesias) Hiperplasia gingival Hiperglicemia Hiperlipidemia

Ciclosporina Aplicaciones terapéuticas Prevención de rechazo de trasplantes Riñón, corazón, hígado y páncreas. Médula ósea Enfermedades autoinmunes Uveítis no infecciosa, resistente a corticosteroides Psoriasis grave Dermatitis atópica grave Síndrome nefrótico primario Artritis reumatoide Nefropatía lúpica

Tacrólimo Macrólido obtenido de Streptomyces tsukubaensis. Actividad inmunosupresora similar a ciclosporina. Se une con inmunofilinas: proteínas fijadoras de FK (FKBP) 100 veces más potente para inhibir IL-2 e IFNγ. Se administra VO o IV. Biodisponibilidad oral muy variable. Metabolismo hepático (Citocromo P-450). Excreción biliar. Nefrotoxicidad. Hepatotoxicidad, neurotoxicidad, hipertensión arterial, hipercolesterolemia. Diabetogénico, pues inhibe síntesis y secreción de insulina. Trasplante. Psoriasis. Uveítis.

Micofenolato de mofetil MMF se convierte en ácido micofenólico, la forma activa Inhibe la inosina monofosfato dehidrogenasa (IMPDH) Crucial en la biosintesis de novo de las purinas Inhibe la proliferación de linfocitos T Interfiere con la adhesion de los leucocitos al endotelio vascular inhibiento la selectina E, selectina P e ICAM-1.

Micofenolato de mofetil Indicaciones Nefritis lúpica Vasculitis Granulomatosis de Wegener .

Azatioprina Fármaco citostático derivado de la 6-mercaptopurina (6-MP) Inhibe la síntesis de ADN Obstaculiza la actividad proliferativa de los linfocitos T y B, una vez activados por la IL-2. Absorción VO, con biodisponibilidad del 80-90%. tmax de 30 – 60 minutos. En el organismo se trasnforma en 6-MP Metabolizado también por la xantinooxidasa El alopurinol inhibe su metabolismo y aumenta la actividad del fármaco Eliminación renal

Azatioprina Efectos adversos Toxicidad sobre médula ósea La granulocitopenia puede aparecer a la semana de inicio. Infecciones Hepatitis Urticaria Indicaciones Prevención de rechazo de trasplante (Riñón) Artritis reumatoide L.E.S. P.T.I. A.H.A.I.

Ciclofosfamida Antineoplásico alquilante. Todas las células linfoides son sensibles cuando se administra en el momento de máxima división celular. Los linfocitos B son más sensibles. Biodisponibilidad oral superior al 75%. Poca unión a proteínas plasmáticas con semivida variable entre 4 y 14 horas. Menos del 20% se elimina vía renal, pero la insuficiencia renal aumenta la semivida de eliminación. Un metabolito, la acroleína se acumula en la vejiga urinaria y puede producir cistitis hemorrágica. Para evitar esto se usan compuestos ricos en grupos –SH, como el mesna (mercaptoetanosulfonato sódico)

Ciclofosfamida Efectos adversos Usos terapéuticos Náuseas, vómitos Toxicidad de médula ósea Alopecia Cistitis hemorrágica Cáncer de vejiga Infertilidad Teratogénico Usos terapéuticos Prevención de rechazo de trasplante (Médula ósea) Granulomatosis de Wegener. Artritis reumatoide. Lupus eritematoso sistémico. Nefropatía lúpica. Síndrome nefrótico idiopático

Metotrexate (ametopterina) Considerado el DMARD de primera línea en el tratamiento de la artritis reumatoide Activo en dosis menores de las que se necesitan en quimioterapia cáncer

Metotrexate (ametopterina) Mecanismo de acción Dosis bajas Inhibición de la transformilasa del ribonucleotido aminoimidazolcarboxamida (AICAR) y la timidilato sintetasa Con efectos en la quimiotaxis de los PMN Hay algún efecto en la dihidrofolato reductasa Con efectos en la función de los linfocitos y macrofagos No es su principal mecanismo de acción

Metotrexate (ametopterina) Farmacocinética Se absorbe el 70% VO Metabolizado a componentes hidroxilados menos activos, En las células son poliglutamados, donde persisten por periodos prolongados. T½ 6-9 horas Excretada principalmente por la orina 30% puede ser excretada en la bilis

Metotrexate Reacciones adversas. Indicaciones Mielosupresión Náuseas, vómitos Mucosis gastrointestinal Ulceras de mucosas Hepatotoxicidad Neumonitis intersticial Alopecia Indicaciones Artritis reumatoide Psoriasis Síndrome de Reiter Polimiositis Poliarteritis nodosa Sarcoidosis

Lefllunomida Efecto relativamente específico en la inhibicion de linfocitos T activados Inhibe la sínteis de novo de las pirimidinas Inhibiendo la dihidroorotato dehidrogenasa Activa por vía oral Buena absorción GI T½ prolongada

Lefllunomida Metabolitos activos con circulación enterohepática Diarrea Alopecia Elevación enzimas hepáticas