Toxicidad hepática Hepatitis tóxico-medicamentosas

Introducción  Daño hepático causado por sustancias extrañas al organismo  La toxicidadad hepática es la principal causa de retirada de fármacos del mercado  Lesión de los mecanismos bioquímicos hepatocitarios -Muerte celular / reacciones inmunológicas oHepatitis tóxicas oHepatitis inmunoalérgicas y autoinmunes Hepatitis tóxico-medicamentosa

Tóxicos hepáticos Industriales: fósforo,disolventes tetracloruro de carbono, pesticidas…. Fármacos. Hierbas Medicinales. Toxinas biológicas: Hongos. Drogas de recreo: cocaína y éxtasis

Epidemiología 1ª causa de yatrogenia 10 % hepatitis agudas en adultos se deben a fármacos % de hepatitis fulminantes Riesgo de desarrollar hepatitis fulminante: – 20% hepatitis por fármacos Vs 1% hepatitis víricas agudas Riesgo de hepatotoxicidad de la mayoría de los fármacos es muy bajo – 1 / ó 1 / Hepatitis tóxico-medicamentosa

Patogenia Hepatitis tóxico-medicamentosa Biotransformación Hepatotoxicidad

Mecanismos de hepatotoxicidad

Tipos de toxicidad hepáica

Factores de riesgo Hepatitis tóxico-medicamentosa EDAD COMORBILIDAD FÁRMACOS GENÉTICANUTRICIÓN SEXO

Clínica Evocan cualquier enfermedad hepática Expresión clínica y gravedad variables Habitualmente hepatitis aguda. Menos frecuente: colestasis, cirrosis, enfermedad venooclusiva, neoplasias… Evolución a hepatitis crónica: Rara Similar a hepatitis autoinmunes Metildopa, metotrexato, nitrofurantoína Hepatitis tóxico-medicamentosa

Patrones celulares de lesión Hepatitis tóxico-medicamentosa HEPATOCITOS COLANGIOCITOS C. ENDOTELIALES MACRÓFAGOS C. ESTRELLADAS - Hepatitis aguda - Hepatitis colestásica - Colestasis simple - Hepatitis crónica - Cirrosis - Esteatosis - Esteatohepatitis OH - Adenomas - Carcinomas hepatoc - Colangitis agud/cr - Ductopenia - Colang. esclerosante - Dilatación sinusoidal - Peliosis hepática - Enf. Veno-oclusiva - S. Budd-Chiari - Angiosarcoma - Granulomas - Fibrosis pericelular

Presentación clnica. Patrón Hepatocelular ó citolítico Formas asintomáticas FHF (10-13 %) TOH Elevación marcada de TRANSAMINASAS Escasa elevación fosfatasa alcalina Lesión predominante: necrosis hepatocelular (zona 3) Habitualmente resolución completa Formas crónicas (4 %) Si ictericia: mortalidad 10 % Hepatitis tóxico-medicamentosa Valor predictivo independiente de mortalidad o Bilirrubina total o Patrón hepatocelular o Niveles AST o Género femenino o Edad >50 años PARACETAMOL ISONIACIDA TROGLITAZONA

Patrones clínicos Patrón Colestático Elevación predominante de FOSFATASA ALCALINA Clínica: ictericia, dolor, prurito, acolia, fiebre Mayor evolución a lesiones crónicas (9-23 %) Más frecuente en ancianos Resolución clínica más lenta Tipos: oColestasis pura: ACO oColangiopatía por medicamentos oColangitis esclerosante (caústica/isquémica) Hepatitis tóxico-medicamentosa AMOXICILINA-CLAVULÁNICO ANTICONCEPTIVOS ORALES CLORPROMACINA

Patrones clínicos Patrón mixto Manifestaciones clínicas intermedias Predominio de cualquiera de ellas Frecuentes reacciones inmunoalérgicas Histología con granulomas Asociado a fármacos que inducen patrón colestático Tipos: – Hepatitis Colestáticas Hepatitis tóxico-medicamentosa Fenotiacinas Carbamacepina

Patrones clínicos de hepatotoxicidad

Toxicidad hepática. Evolución Patrón citolítico Habitualmente resolución completa FHF en 10-13% con necesidad de TOH Evolución a formas crónicas en 4% Patrón colestático y mixto Resolución clínica mas lenta Mayor evolución a lesiones crónicas(9-23%) Asociada a mecanismo inmunoalérgico y continuación del fármaco 60%

Toxicidad hepática. Registro Español Análisis de 461 incidencias Grupos farmacológicos *Antiinfecciosos 32% *Fármacos SNC 17% *Musculoesqueléticos 17% *Gastrointestinal 10% *Cardiovascular 10% Fármacos *Antibióticos 98. *AINES: 53 *Anti H2 33 *Anti TBC 33 *Antidepresivos 20 *Analgésicos 19 *Antiagregantes 18 *Hipolipemiantes 18 *Ansiolíticos 10 *Hierbas medicinales 9 AMOXICILINA CLAVULANICO 59 CASOS (12.8%)

Diagnóstico Ausencia de marcadores específicos e inequívocos Hepatitis tóxico-medicamentosa

Diagnostico de toxicidad hepática

Diagnóstico: ESCALAS DE TOXICIDAD Hepatitis tóxico-medicamentosa Escala CIOMS Muy probable: > 8 Probable: 6 – 8 Posible: 3 – 5 Improbable: 1 – 2 Muy improbable: < 1

Diagnóstico: BIOPSIA HEPÁTICA Ausencia de datos histológicos específicos No es necesaria su realización sistemática INDICACIONES: Si no disponemos de diagnóstico etiológico de la enf. Hepática Duda diagnóstica después de suprimir fármaco sospechoso Establecer pronóstico Hepatitis tóxico-medicamentosa

Tratamiento Detección precoz y supresión del agente responsable Si hepatitis fulminante: derivar a centros de referencia de TOH Tratamiento específico: Paracetamol: N-acetilcisteína Ácido valproico: carnitina Hongos: Silimarina Penicilina  Hepatitis colestásicas: ácido ursodesoxicólico (15 mg/kg/día)  Mecanismo inmunoalérgico: ¿corticoides? Hepatitis tóxico-medicamentosa

Prevención Evitar polimedicación Adhesión adecuada a los tratamientos y monitorización en tratamientos prolongados Notificar a Servicios de Farmacovigilancia los casos de hepatitis tóxicas de fármacos recientemente introducidos en el mercado Hepatitis tóxico-medicamentosa

Sobredosificación de paracetamol Causa un 42%de casos de FHA en EEUU. Metabolización por conjugación 90%. Un 10% CYP2E1:Nacetil-P-benzoquinoneimina Detoxificado por Glutation hepatocitario. Factores de riesgo Dosis elevadas Deficit de glutation:ayuno,alcohol, desnutrición. Opiáceos y fenitoina Población china Mujeres

Toxicidad por paracetamol Síntomas iniciales inespecíficos Datos analiticos de lesión hepática a las 48 horas. Elevación importante de enzimas de citolisis > 3000 unidades. Hipoglucemia. Tercera fase :ictericia y fallo hepático. Frecuente fallo renal y acidosis láctica. Tratamiento con N-acetil-Cisteína. TRASPLANTE HEPATICO

Sobredosificación de Paracetamol Dosis tóxica superior a 8 g en toma única. En etílicos crónicos 2 g. Indicador analitico Niveles séricos de paracetamol Lesión hepática grave en 60% de pacientes con concentración 150mg/l a las 4 horas y 30 mg /l a las 12 horas de la toma. Detección aductos paracetamol-P450