Farmacología de la Insuficiencia Cardiaca Dr. Fernando Moraga C

Insuficiencia cardiaca congestiva Incapacidad del corazón para mantener las demandas metabólicas del organismo, con el resultado de síntomas de disnea. Los síntomas pueden ser debidos tanto a un fallo derecho como izquierdo del corazón.

Insuficiencia cardiaca Disminución del GC Activación SNS Vasoconstricción Remodelamiento cardiaco Mayores presiones de llenado del corazón Retención de sodio y agua Renina Angiotensina I Angiotensina II Aldosterona

Síntomas Disnea nocturna paroxística Ortopnea Disnea y tos con el ejercicio Disminución de la tolerancia al ejercicio Confusión, estados mentales alterados, fatiga Síntomas abdominales relacionados con ascitis o hepatomegalia.

Grados de la NYHA (New York Heart Association) Tipo I: Enfermedad cardiaca sin limitación de la actividad física habitual Tipo II: Disminución ligera de la actividad física: Bien en reposo, pero pequeños ejercicios producen fatiga, palpitaciones, disnea o dolor tipo anginoso Tipo III: Limitación marcada de la actividad física. Bien en reposo, pero síntomas prominentes al menor ejercicio físico Tipo IV: Incapacidad de cualquier actividad física sin que aparezcan síntomas.

Ideas generales Evaluar los pacientes y descartar causas secundarias  Insuficiencia coronaria, angina, hipertensión,,… El Objetivo en medio ambulatorio es prevenir exacerbaciones. Contribución del paciente:  Peso diario, control de líquidos, reducción de sodio,… Iniciar el tratamiento con IECA, a menos que estén contraindicados:  RRAA previas, hiperpotasemia, hipotensión, estenosis renal severa. Iniciar tratamiento con beta-bloqueantes, comenzando con dosis bajas, salvo que estén contraindicados.

Tratamiento farmacológico MedicaciónBeneficiosObjetivo / Dosis IECANYHA Clases I-IVComenzar con dosis bajas e ir aumentando Hidralacina / Vasodilatadores Pacientes que no toleran IECA Hidralacina: mg Dinitrato Isosorbida: mg DiuréticosEdema (Ascitis, disnea, aumento peso..) HCTZ: mg/d Furosemida: 20 mg /d EspironolactonaNYHA Clases III-IV25 mg DigoxinaNYHA II-IV. Taquicardia sinusal, Hipertrofia ventricular 0,125 – 0,25 mg/d Beta- bloqueantes Síntomas a pesar de IECA. Fibrilación auricular, disfunción diastólica Carvedilol Metoprolol: 6-12 mg/d Atenolol: 12 mg/d ARA-IIClase I-IV. Sustitutos IECALosartan: mg

Insuficiencia cardiaca Disminución del GC Activación SNS Vasoconstricción Remodelamiento cardiaco Mayores presiones de llenado del corazón Renina Angiotensina I Angiotensina II

IECA Han demostrado disminuir la mortalidad, la progresión de la ICC y las hospitalizaciones en pacientes asintomáticos (GI) o con síntomas iniciales. Para conseguir todo su efecto la dosis debe ser adecuada a cada paciente. (El efecto es dosis-dependiente) Han demostrado que son más eficaces que la combinación de hidralacina y nitratos.

IECA (2) Las dosis que han demostrado una disminución en la mortalidad son:  Enalapril (20 mg/d)  Captopril (100 – 150 mg/d)  Hidralacina ( mg/D /Dinitrato isosorbida mg/d) Los alfa bloqueantes (Prazosina) no han demostrado beneficios en la mejoría o supervivencia

Inhibidores enzima convertidora Beneficios fisiológicos Vasodilatación arterial y venosa:  presión arteria pulmonar diastólica  presión de capilar pulmonar  presión fin diástole VI  resistencia vascular sistémica  presión arterial sistémica

Inhibidores enzima convertidora Beneficios clínicos en IC Aumenta capacidad ejercicio Mejora clase funcional Atenúa remodelamiento VI Disminuye la progresión ICC Disminuye necesidad de hospitalización Mejora calidad de vida Mejora sobrevida

CONSENSUS I 40%reducción p= %reducción p=0.001 CONSENSUS Study Group N Eng J Med 1987

Síntomas congestivos Síntomas de gasto bajo VOLUMEN SISTOLICO PRESION DE LLENADO VENTRICULAR D I+V+D I+V V I I: inotrópico; V: vasodilatador; D: diurético

Insuficiencia cardiaca Disminución del GC Activación SNS Vasoconstricción Remodelamiento cardiaco Mayores presiones de llenado del corazón Retención de sodio y agua Renina Angiotensina I Angiotensina II Aldosterona

Diuréticos Las tiazidas y los diuréticos de asa son igualmente efectivos en el tratamiento de la ICC moderada, pero en la severa es necesario usar diuréticos de asa. En casos refractarios se pueden, y deben, usar combinaciones de diuréticos.

Causas de resistencia a diuréticos en insuficiencia cardiaca Falta de apego al tratamiento indicado (restricción de ingesta de sal) Disminución del riego renal y filtración glomerular Disminución excesiva del volumen intravascular e hipotensión por tratamiento enérgico con diuréticos y vasodilatadores Declinación del GC por ICC que evoluciona, arritmias u otras causas cardiacas primarias Reducción selectiva de la presión de riego glomerular luego del inicio de tratamiento von IECA o incremento de dosis del mismo. Antiinflamatorios no esteroidales Nefropatías primarias ( ) Disminución o dificiencia en la absorción del diurético por edema de la pared Intestinal y una menor corriente sanguínea visceral

Síntomas congestivos Síntomas de gasto bajo VOLUMEN SISTOLICO PRESION DE LLENADO VENTRICULAR D I+V+D I+V V I I: inotrópico; V: vasodilatador; D: diurético

Insuficiencia cardiaca Disminución del GC Activación SNS Vasoconstricción Remodelamiento cardiaco Mayores presiones de llenado del corazón Retención de sodio y agua Renina Angiotensina I Angiotensina II Aldosterona

Espironolactona Se ha utilizado como diurético inhibidor de aldosterona (poco potente), pero el estudio RALES ha demostrado que 25 mg/d disminuye la morbilidad y mortalidad en la ICC El mecanismo parece que está relacionado con la inhibición del efecto de la aldosterona sobre la muerte de las células miocárdicas. La aldosterona promueve la fibrosis vascular y miocárdica, la eliminación de K + y Mg 2+, la activación simpática, la inhibición parasimpática y la disfunción de los baroceptores. Los IECA no son capaces de suprimir adecuadamente la circulación de aldosterona. Por eso la espironolactona tiene un efecto positivo en la ICC

Síntomas congestivos Síntomas de gasto bajo VOLUMEN SISTOLICO PRESION DE LLENADO VENTRICULAR D I+V+D I+V V I I: inotrópico; V: vasodilatador; D: diurético

Inotrópicos Digitálicos Aminas simpático-miméticas Inhibidores fosfodiesterasa

Digitálicos Mecanismo de acción Efecto mecánico  Inhibición bomba Na/K-ATPasa Efecto eléctrico  Directamente sobre tejido cardíaco  A través de cambios SNA Aumenta actividad vagal Disminuye actividad simpática

Digitálicos Efectos hemodinámicos favorables   gasto cardíaco   fracción de eyección del VI   presión diastólica del VI   tolerancia al ejercicio   natriuresis   activación neurohumoral

Potencial de reposo menos negativo Disminuye duración potencial de acción Aumenta automatismo Digitálicos Efectos electrofisiológicos

Intoxicación digitálica Síntomas extracardíacos Arritmias  Bloqueo AV  Extrasístoles ventriculares  Taquicardia auricular o ventricular Favorecida por hipokalemia, hipomagnesemia, hipercalcemia

Digitálicos Usos clínicos  Inotrópico Tratamiento Insuficiencia Cardíaca, debida a disminución de contractilidad  Antiarrítmico FA, Flutter auricular, TPSV

Digoxina Ha demostrado que mejora la capacidad para el ejercicio y mejora las pruebas funcionales, pero no influye (ni aumenta ni disminuye) la mortalidad. Ha demostrado su eficacia en combinación con IECAs Vida media muy larga, dependiente de la función renal. Toxicidad severa, con fibrilación auricular y bloqueo.

Insuficiencia cardiaca Disminución del GC Activación SNS Vasoconstricción Remodelamiento cardiaco Mayores presiones de llenado del corazón Retención de sodio y agua Renina Angiotensina I Angiotensina II Aldosterona

Síntomas congestivos Síntomas de gasto bajo VOLUMEN SISTOLICO PRESION DE LLENADO VENTRICULAR D I+V+D I+V V I I: inotrópico; V: vasodilatador; D: diurético

MESES Placebo Digoxina Muerte por todas las causas (%) Muerte por ICC (%)

Signos y síntomas de toxicidad por glucosidos cardíacos Psiquiátricos: Delirios, fatiga, malestar general, confusión, desvanecimientos, sueños anormales Visuales:Visión borrosa o imágenes amarillentas, halos Gastrointestinales: Anorexias, vómito, dolor abdominal Respiratorios:RVH aumentada Arritmias cardíacas: Ectópicas auriculares y ventriculares Alteraciones de la conducción: En nodos SA y AV

Beta-Bloqueantes Disminuyen la mortalidad y el riesgo de (re-) infarto, y mejoran la hemodinámica en pacientes con cardiomiopatía dilatada. Carvedilol: (Bloqueante alfa-beta) Varios estudios prospectivos han demostrado que disminuye la hospitalización y muerte por ICC En general, disminuyen la hospitalización, pero no cambia las medidas objetivas de tolerancia al ejercicio.

Antagonistas  y ß adrenérgicos Carvedilol Bucindolol

Beta bloqueadores Beta bloqueadores disminuyen consumo de oxígeno miocárdico  Frecuencia cardíaca  Contractililidad  Tensión sistólica Beta bloqueadores mejoran perfusion del subendocardio por aumentar el tiempo de perfusión diastólica

Bloqueadores ß adrenérgicos Efectos adversos  Broncoespasmo (no selectivos)  Bloqueo AV  Insuficiencia cardíaca  Raynaud   HDL,  TGC, “Hipoglicemia”

Bloqueadores ß adrenérgicos Usos clínicos  Cardiopatía isquémica  Miocardiopatía hipertrófica  Hipertensión arterial  Taquiarritmias  Insuficiencia cardíaca

 -bloqueadores y función ventricular en ICC Hall et al. JACC 1995;25:1154

 -bloqueadores en ICC Beneficios clínicos  Disminución síntomas  Mejoría función ventricular  Aumentan capacidad ejercicio  Disminución mortalidad

Carvedilol (n=696) Placebo (n=398) Survival Days Risk reduction=65% p<0.001 Packer et al (1996) CIBIS - - II Investigators (1999) Bisoprolol Placebo Time after inclusion (days) p< Survival Risk reduction=34% The MERIT - - HF Study Group (1999) Months of follow-up Mortality (%) Placebo MetoprololCR/XL p= Risk reduction=34% USCarvedilolProgramme   bloqueadores en Falla cardiaca En relación a todas las causas de muerte CIBIS-II MERIT-HF

Insuficiencia cardiaca Disminución del GC Activación SNS Vasoconstricción Remodelamiento cardiaco Mayores presiones de llenado del corazón Retención de sodio y agua Renina Angiotensina I Angiotensina II Aldosterona

Síntomas congestivos Síntomas de gasto bajo VOLUMEN SISTOLICO PRESION DE LLENADO VENTRICULAR D I+V+D I+V V I I: inotrópico; V: vasodilatador; D: diurético

ARA-II Varios estudios sugieren que losartan puede ser útil en pacientes que no toleran los IECA (por la tos) El Valsartan es el único aprobado en ICC. Hay dudas sobre si la asociación de IECA y ARA-II presentan mejores beneficios o más riesgos… No deben usarse en combinación.

Insuficiencia cardiaca Disminución del GC Activación SNS Vasoconstricción Remodelamiento cardiaco Mayores presiones de llenado del corazón Renina Angiotensina I Angiotensina II Aldosterona

Síntomas congestivos Síntomas de gasto bajo VOLUMEN SISTOLICO PRESION DE LLENADO VENTRICULAR D I+V+D I+V V I I: inotrópico; V: vasodilatador; D: diurético

GTP GMPc Oxido Nítrico Vasodilatadores dependientes Endotelio (Ach, serotonina) Nitratos Nitroprusiato CELULA ENDOTELIAL CELULA MUSCULAR LISA Relajación GCs

NITRATOS EFECTOS HEMODINAMICOS 1- VASODILATACION VENOSA Precarga 2- Vasodilatación coronaria Perfusión miocárdica 3- Vasodilatación arterial Postcarga 4- Otros Congestión pulmonar Tamaño ventricular Tensión pared MVO 2 Gasto cardíaco Presión arterial

0.6 Probabilidad de Muerte 0 0 Placebo (273) Prazosin (183) Hz + ISDN (186) MESES VHefT-1 N Engl J Med 1986;314:1547 VHefT-1 N Engl J Med 1986;314:1547 NITRITOS SOBREVIDA

Nitratos Usos Clínicos  Angina  Insuficiencia cardíaca

Insuficiencia cardiaca Disminución del GC Activación SNS Vasoconstricción Remodelamiento cardiaco Mayores presiones de llenado del corazón Retención de sodio y agua Renina Angiotensina I Angiotensina II Aldosterona

Síntomas congestivos Síntomas de gasto bajo VOLUMEN SISTOLICO PRESION DE LLENADO VENTRICULAR D I+V+D I+V V I I: inotrópico; V: vasodilatador; D: diurético

Otros Antiarrítmicos (Sólo amiodarona) Anticoagulantes Bloqueantes del Calcio  Deben usarse con mucha precaución  Pueden aumentar la mortalidad aunque algún estudio ha mostrado que amlodipina, en pacientes grado II-III, junto con IECA, digoxina y diuréticos no aumentó la mortalidad… AINES:  Pueden precipitar o descompensar una ICC por inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas, con aumento de resistencias vasculares sistémicas, y reducción de la perfusión renal y excreción de Na y agua. El riesgo de hospitalización (en AINEs + diuréticos) es el doble que en diuréticos solos.

Los siguientes fármacos deben usarse con mucho cuidado, o mejor evitados, en pacientes con Insuficiencia Cardiaca. 1. AINES 2. Antiarrítmicos (Especialmente de la Clase I) 3. Antagonistas del Calcio (verapamil, diltiazem, y nifedipina) 4. Antidepresivos tricíclicos 5. Corticoesteroides 6. Litio

ICC — Elección del tratamiento farmacológico. Tabla 1 Disfunción Ventrículo Izq IECADiuréticosBeta- bloqueantes Antagonistas Aldosterona AsintomáticaIndicadosNo indicadosPost IMNo indicados Sintomática (NYHA II) IndicadosIndicados si hay retención líquidos IndicadosNo indicados Estados finales IC (NYHA IV) IndicadosIndicados, en combinación con diuréticos Indicados (bajo supervisión especialista) Indicados Empeoramiento de IC (NYHA III-IV) IndicadosIndicados, en combinación con diuréticos Indicados (bajo supervisión especialista) Indicados

ICC — Elección del tratamiento farmacológico. Tabla 2 Disfunción Ventrículo Izq Antagonistas del Receptor de Angiotensina II DigoxinaVasodilatadores: Hidralacina / Nitratos Diuréticos ahorradores K AsintomáticaNo IndicadosSi hay fibrilación auricular No Indicados Sintomática (NYHA II) Si no se toleran los IECAs y no está con beta- bloqueantes (a) Si hay fibrilación auricular (b) Cuando mejora desde una IC más severa Si no tolera IECA ni ARA-II Si persiste la Hipokalemia Estados finales IC (NYHA IV) Si no se toleran los IECAs y no está con beta- bloqueantes IndicadosSi no tolera IECA ni ARA-II Si persiste la Hipokalemia Empeoramiento IC (NYHA III-IV) Si no se toleran los IECAs y no está con beta- bloqueantes IndicadosSi no tolera IECA ni ARA-II Si persiste la Hipokalemia