BIOEQUIVALENCIA EN MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRALES DRA AMELIA VILLAR LOPEZ Departamento de Farmacología Facultad de Farmacia y Bioquímica Universidad Nacional de Trujillo

OMS / OPS Ha desarrollado una propuesta con criterios científico-técnicos considerados en una norma de bioequivalencia: "Multisource (generic) pharmaceutical products: Guidelines on registration requirements to establish interchangeability", WHO Technical Report Series, Nº 863, 1996 (WHO-96). La OPS a través de la RED-PARF ha logrado establecer lineamientos estandares e implementar una Reglamentación estándar para Latinoamérica

Conceptos de Bioequivalencia Equivalente Farmacéutico: –Mismo Ingrediente Activo –Misma dosis (Concentración) –Misma forma farmacéutica –Misma ruta de administración –Pasa estándares de compendio en cuanto a pureza, fuerza, identidad y calidad Alternativa Farmacéutica: –Misma Sustancia Terapéutica –Puede no ser la misma dosis –Difieren en la forma farmacéutica –Misma ruta de administración –Puede no ser la misma sal o éster –Pasa estándares de compendio de Pureza, Fuerza, Identidad, Calidad

BIODISPONIBILIDAD Es entendida como la cantidad y velocidad con que un principio activo, liberado de una forma farmacéutica alcanza la circulación sistémica (sitio de acción ), determinadas mediante la curva concentración/tiempo. (OMS 1996).

BIOEQUIVALENCIA Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas y sus biodisponibilidades después de su administración en la misma dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos serán esencialmente los mismos. (OMS 1996). En síntesis, Bioequivalencia es la Biodisponibilidad comparada entre dos productos, uno de prueba o test y uno de referencia.

EQUIVALENTES FARMACEUTICOS Son productos farmacéuticos que contienen idénticas cantidades de los mismos principios activos, o sus mismas sales o ésteres en idéntica forma farmacéutica y vía de administración, pero no necesariamente contienen los mismos excipientes, y que cumplen con las mismas o comparables especificaciones de calidad.

EQUIVALENTES TERAPEUTICOS Dos productos farmacéuticos son equivalentes terapéuticos si son equivalentes farmacéuticos y después de la administración de la misma dosis molar, sus efectos con respecto a eficacia y seguridad son esencialmente los mismos determinados por estudios apropiados (clínicos, farmacodinámicos, de biequivalencia o “in vitro”. Tales productos deben estar debidamente rotulados y ser manufacturados cumpliendo las normas vigentes de BPM.

LA PRODUCCION DE UN MEDICAMENTO MEDICAMENTO: Mez cla do Enva sado PA Innova dor BE PRODUCTO TERMINADO Identidad Pureza Demuestra Igualdad BUENAS PRACTICAS DE MANUFATURA Gra nu lado Table teado Control de Calidad Control de calidad en Proceso

Buenas Prácticas de Manufactura

Equivalente Farmacéutico Fármaco de prueba Fármaco de referencia Estudio de Bioequivalencia Estudios Farmacocinéticas Estudios Farmacodinámicos Estudios Clínicos Estudios in-vitro Bioequivalente Equivalente Terapéutico Mismo Ingrediente/s activos Misma Forma farmacéutica Misma concentración Misma ruta de administración Sigue los mismos estándares o estándares de compendio

ESTUDIOS FARMACOCINETICOS Estudios “in vivo” que mediante diseños experimentales preestablecidos, permiten establecer la cinética de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los principios activos y metabolitos del producto farmacéutico

ESTUDIOS PARA ESTABLECER EQUIVALENCIA TERAPEUTICA Estudios comparativo -clínico, farmacodinámico, de biodisponibilidad o “in vitro”- entre un producto farmacéutico de referencia y otro en estudio.

PRODUCTO FARMACEUTICO DE REFERENCIA (COMPARADOR) Producto determinado como tal por la autoridad sanitaria, respecto del cual se compara otro que requiere evaluación de su equivalencia terapéutica.

PRODUCTO FARMACEUTICO EN ESTUDIO Producto farmacéutico que es sometido a una investigación sistemática para determinar su equivalencia terapéutica con respecto al producto de referencia, mediante estudios apropiados.

ESTUDIOS CINETICOS DE DISOLUCION Pruebas “in vitro” que mediante condiciones experimentales científicamente definidas, permiten establecer el perfil cinético de disolución de un principio activo desde una forma farmacéutica sólida.

PRODUCTOS FARMACEUTICOS DE MULTIPLES FUENTES Medicamentos que son equivalentes farmacéuticos, que pueden ser o no equivalentes terapéuticos, si se desea que sean intercambiables deben demostrar equivalencia terapéutica y cumplir con los estándares de calidad, eficacia y seguridad que el producto de referencia.

BIOEXENCION Es la prerrogativa de la autoridad regulatoria para eximir de la obligación de tener que presentar estudios “in vivo” para el establecimiento de la equivalencia terapéutica, la cual puede demostrarse mediante estudios “in vitro”.

RIESGO SANITARIO En el contexto de la equivalencia terapéutica se establece las consecuencias para la salud cuando el principio activo se encuentra fuera del margen terapéutico (debajo o encima - concentración máxima no tóxica y concentración mínima efectiva). El riesgo sanitario relaciona el margen terapéutico y los efectos adversos de los fármacos, para lo cual se establecen tres niveles de riesgo.

RIESGO SANITARIO 1)Riesgo Sanitario Alto: la probabilidad de aparición de complicaciones que amenazan con la vida o integridad psicofísica de la persona y/o reacciones adversas graves. La concentración sanguínea del principio activo no se encuentra dentro del margen terapéutico. 2)Riesgo Sanitario Intermedio: probabilidad de aparición de complicaciones no amenazantes para la vida o la integridad psicofísica de la persona y/o reacciones adversas no graves. 3)Riesgo Sanitario Bajo: probabilidad de aparición de una complicación menor y o reacciones adversas leves

La Organización Mundial de la Salud (OMS), considera: INTERCAMBIABILIDAD “Para que los productos farmacéuticos de fuentes múltiples sean farmacéuticamente equivalentes y se consideren intercambiables, es preciso demostrar que son equivalentes desde el puntos de vista terapéutico”. Se cuenta con cuatro métodos de prueba para evaluar equivalencia, entre ellos: · Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia comparativa en seres humanos. · Estudios farmacodinámicos comparativos en seres humanos. · Ensayos clínicos comparativos. · Pruebas de disolución in vitro.

Biodisponibilidad de los Mdtos. Para que las drogas antiretrovirales cumplan con el objetivo de suprimir la replicación viral del VIH en forma sostenida, se requiere de que éstas se absorban en el tubo digestivo, alcancen niveles sanguíneos adecuados y mantengan concentraciones estables en el sitio de acción (biodisponibilidad)

La OMS proporcionó especial atención a los Mdtos. Antirretrovirales debido a que es necesario evitar la supresión incompleta de la replicación viral que permite el rápido desarrollo de resistencia viral y conllevaría al fracaso inmunológico y clínico. Bioequivalencia en ARV

I.- ANÁLISIS QUÍMICOS Los análisis químicos exigibles a medicamentos genéricos que garanticen su calidad deben incluir: a) Cumplir con las BPM b) Estudios de pureza. c) Estudios de estabilidad d) Estudios de disolución, como perfiles de disolución a distintas velocidades de agitación y pHs. Bioequivalencia en ARV

II.- ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA En estos estudios, se estudia: tiempo en que se alcanza la concentración máxima (Tmáx), Vida media (t1/2), el área bajo la curva (ABC), entre otros Se utiliza métodos bioanalíticos utilizados sean precisos, sensibles y reproducibles. Bioequivalencia en ARV

II.- ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Los estudios se realizan en sujetos sanos que reciben la droga original y luego el medicamento en estudio (genérico). Características de los sujetos, períodos, secuencias, tratamientos Concentración plasmática en los diferentes tiempos ABC, Cmáx, Tmáx,, t1/2, Variabiliadad intra e intersujeto Se determina niveles plasmáticos del fármaco y se construyen curvas en función del tiempo. Se compara entonces a los sujetos con si mismos, en términos de la concentración plasmática máxima alcanzada (Cmáx), el Bioequivalencia en ARV

Un requisito esencial de estos estudios, es que se basen en estandares o lineamientos internacionales, la mayor parte de CCSIDA proponen exigir para toda nueva droga antirretroviral genérica estudios de bioequivalencia. Sin embargo, es necesario clasificar a los fármacos de acuerdo a la real necesidad que tengan de estudios in vivo. Bioequivalencia en ARV

a) Los estudios incluyen sujetos de 18 a 24 años, sanos, quienes reciben el compuesto original o el genérico con 240 ml de agua en condición de ayuno previo, permitiéndoseles posteriormente una comida liviana no antes de 4 horas después de administrado el producto. Se debe consignar números de lotes y fechas de expiración de los productos estudiados. Bioequivalencia en ARV

b) Se recomienda recolectar 12 a 18 muestras de sangre (incluyendo un basal), para la determinación de los niveles plasmáticos de la droga en estudio, para construir el AUC. El proceso se repite en cada uno de los sujetos con la droga que se compara, separado por un intervalo adecuado de “washout” no inferior a 5 vidas medias de la molécula en estudio. Bioequivalencia en ARV

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA a) Especialidades medicinales que se administran por vía parenteral como soluciones acuosas. Excepto los productos biológicos y/o biotecnológicos b)Soluciones para uso oral. c)Gases medicinales. d)Polvos o granulados para ser reconstituidos como solución. e)Soluciones óticas u oftálmicas. f) FF de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico sistémico. g)FF inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas. h)FF administración oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejercer su acción terapéutica.