DE FARMACOS Jorge Luis Maya Benavides Q.F. UNIDAD 7 “COLECCIÓN” FARMACOLOGIA SIMPLIFICADA PRINCIPIOS DE FARMACOLOGIA FARMACOCINETICA: BIOTRANSFORMACION DE FARMACOS Jorge Luis Maya Benavides Q.F. www.farmacus.com.co

CONTENIDO Unidad 7 7. 1. Biotransformacion de fármacos 7. 2 CONTENIDO Unidad 7 7.1. Biotransformacion de fármacos 7.2. Sistema microsomal 7.3. Sistema no microsomal 7.4. Vías metabólicas 7.4.1. Reacciones de fase I (La superfamilia CYP. citocromo P450) 7.4.2. Reacciones de fase II (Reacciones no CYP) 7.5. Factores que pueden modificar la actividad enzimática del sistema microsomal 7.5.1. Factores exógenos 7.5.1.1.Inductores enzimáticos 7.5.1.2. Inhibidores enzimáticos 7.5.2. Factores endógenos 7.6. Aclaramiento hepático 7.7. Efecto de primer paso Este tema no constituye en modo alguno un sistema de diagnostico y mucho menos de recomendación terapéutica, por lo tanto no se debe utilizar esta información para auto medicarse, solo es con fines académicos

Unidad 7 BIOTRANSFORMACION ELIMINACION BIOTRANSFORMACION METABOLITO (fácilmente excretable) EXCRECION

7.1. BIOTRANSFORMACIÓN DE FARMACOS Muchos fármacos son ácidos o bases orgánicos débiles, liposolubles, que no se eliminan fácilmente del organismo Para excretarse más rápidamente deben transformarse (metabolismo de los fármacos) en compuestos más polares o mas solubles en agua esto aumenta su excreción o eliminación principalmente vía renal y/o biliar y disminuye su volumen de distribución. La metabolización del fármaco se puede dar en los lugares de absorción (pulmón, piel, intestino) en otros tejidos como el cerebro, pero se da sobre todo en el hígado. El hígado es el único órgano al que le llega la sangre arterial sistémica y venosa portal. Además tiene un abundante sistema microsomal que permite clasificarlo como el principal órgano biotransformador. En el humano y en la mayoría de los mamíferos, el metabolismo de los fármacos se realiza fundamentalmente a nivel del hígado. El metabolismo dentro del hepatocito se da en el retículo endoplasmático liso (REL). Como resultado de la biotransformación se obtienen nuevas sustancias que reciben el nombre de metabolitos  

Los metabolitos pueden mantener la capacidad del fármaco original para ejercer sus efectos, o bien haberla vista disminuida, aumentada o incluso haber cambiado sus efectos por otros distintos. Por ello se habla de metabolitos activos o inactivos. Incluso, en ocasiones el fármaco no presenta actividad farmacológica alguna, siendo alguno de sus metabolitos los que realmente ejercen su actividad se habla en este caso de pro fármacos. Evidentemente, los pro fármacos dependen del buen funcionamiento del metabolismo para poder ejercer de forma adecuada sus efectos. 1.Cuando el metabolito es mas activo(pro fármaco) o esta desprovisto de efectos adversos. Eritromicina etilsuccinato (menor irritación G.I.) Eritromicina Terfenadina Fexofenadina Clopidogrel metabolito activo (tiol-clopidogrel) 2.Cuando el metabolito es toxico Acetaminofén N-acetil-p-benzoquinonaimina (insuficiencia hepática) 3.Cuando el metabolito es carcinogénico Benzopireno BP(diol-epoxido)  

En ocasiones los propios fármacos o algunos de sus metabolitos son capaces de modificar la capacidad metabólica de las enzimas, aumentando o disminuyendo su actividad. Esta inducción o inhibición enzimática conlleva una mejoría o empeoramiento de la depuración de los fármacos, y subsecuentemente un posible aumento de su toxicidad o bien una disminución de su efecto. Este fenómeno es de gran trascendencia para algunas isoenzimas del citocromo p450, siendo objeto de continua investigación la determinación de los sustratos y de los inductores o inhibidores de las mismas. El objetivo de la biotransformacion es la identificación de las diferentes vías metabólicas que utilizan los fármacos para sufrir estas transformaciones, los metabolitos formados y sus propiedades tóxicas y/o farmacológicas.   

Biotransformación Inactivación Metabolitos tóxicos Activación (pro fármacos) Estatinas (lovastatina) Menos liposoluble Mas ionizada Menos ligada a proteínas Menor capacidad de atravesar las membranas celulares ELIMINACION

7.2. SISTEMA MICROSOMAL  

SITIOS DONDE SE REALIZA LA BIOTRANSFORMACION EL SISTEMA MICROSOMAL (Citocromo p-450) CONTIENE EL PRINCIPAL SISTEMA ENZIMÁTICO LAS ENZIMAS SON DE NATURALEZA LIPÍDICA Y SOLO BIOTRANSFORMAN COMPUESTOS COMO FARMACOS O QUIMICOS

SISTEMA MICROSOMAL Los microsomas hepáticos son células parenquimatosas o vesículas de este órgano, que catalizan transformaciones metabólicas en su mayor parte, por enzimas del retículo endoplasmático. Características generales: 1. Sistema multienzimático 2. Familia de hemoproteínas conocidas como citocromos P-450 (CYP) 3. Función de oxidación El sistema requiere para su funcionamiento: Oxígeno molecular O2 NADPH (dador de hidrogeniones) 1. El sistema enzimático se conoce por varios nombres: oxidasa de función mixta, sistema monooxigenasa, sistema microsomal y sistema del citocromo P-450. Este sistema es general, no es exclusivo de los fármacos, sirve además para eliminar sustancias no deseadas, sean exógenos o endógenas por lo que puede llevar a ocasiones de competición por metabolizarse. Los fármacos aprovechan este sistema para poder oxidarse.  

2. Clasificación de las isoenzimas CYP: El citocromo p-450 debe su nombre a que absorbe la luz a 450 nm cuando se acompleja con monóxido de carbono. En el hombre se han descrito: 17 Familias : las 3 principales familias son CYP1, CYP2, CYP3. 30 Subfamilias: CYP3A, CYP3B etc. Cada individuo tiene diferentes variedades, lo que implica que cada individuo puede metabolizar una gama amplia de sustancias, pero lo hace de forma exclusiva a él mismo. La respuesta diferente a fármacos en diferentes individuos se debe mayoritariamente a las diferencias en el metabolismo. Las siguientes familias son responsables entre el 70-80% del metabolismo de fármacos utilizados en clínica. Familia CYP1: CYP1A1;CYP1A2;CYP1B1 Familia CYP2: CYP2C9;CYP2C19;CYP2D6;CYP2E1 Familia CYP3: CYP3A4;CYP3A5;CYP3A7;CYP3A43   Las mas importantes son: CYP2D6 y CYP3A4

Ejemplos de sustratos de diferentes citocromos P450 CYP1A2:clozapina,imipramina,naproxeno,tacrina,teofilina CYP2B6:bupropion,ciclofosfamida,efavirenz,ifosfamida,metadona CYP2C19:omeprazol,lanzoprazol,pantoprazol,diazepam,fenitoina, fenobarbital, amitriptilina, ciclofosfamida, progesterona CYP2C9:AINEs(diclofenaco, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno) Hipoglucemiantes orales (tolbutamida, glipizida) Antagonistas de la angiotensina II (irbesartan y losartan, pero no candesartan y valsartan) celecoxib, fluvastatina, fenitoina, sulfametoxazol, tamoxifeno ,warfarina CYP2D6:Betabloqueantes (metoporolol, timolol) Antiarritmicos (propafenona) Antidepresivos (amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, paroxetina) Antipsicóticos (halopeidol, risperidona, tioridazina) aripiprazol, codeína, dextrometorfano, flecainida, ondasetron, tamoxifeno, tramadol, venlafaxina  

Ejemplos de sustratos de diferentes citocromos P450 CYP2E1:paracetamol, clorzoxazona, etanol CYP3A4;CYP3A5;CYP3A7: Anti arrítmico (quinidina) Antibióticos macrolidos (claritromicina pero no azitromicina) Antifungicos azolicos (ketoconazol,voriconazol, itraconazol) Benzodiacepinas (alprazolam, diazepam,midazolam, triazolam) Inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus) Inhibidores de la proteasa (indinavir, ritonavir,saquinavir) Antihistaminicos (astemizol, clorfeniramina) Bloqueantes del calcio(amlodipino, diltiazem, verapamilo,nifedipino) Inhibidores de la HMGCo reductasa ( atorvastatina pero no rosuvastatina) aripiprazol, buspirona, imatinib, haloperidol(en parte) Metadona, quinina, sildenafilo ,tamoxifeno, trazodona, vincristina  

7.3.SISTEMA NO MICROSOMAL

7.3. SISTEMA NO MICROSOMAL ENZIMAS NO MICROSOMALES MITOCONDRIAS Ambos sistemas enzimáticos (microsomal y no microsomal) transforman compuestos o metabolitos liposolubles en sustancias mas hidrosolubles para ser mas fácilmente eliminados, excretados o depurados por el organismo SISTEMA RETICULOENDOTELIAL DE HIGADO Y PULMONES CITOPLASMA DE LAS CELULAS HEPATICAS ENZIMAS NO MICROSOMALES PLASMA (enzimas que circulan con la sangre y tiene la propiedad de biotransformar) MITOCONDRIAS (tiene enzimas que no forman parte del citocromo p-450) BIOTRANSFORMAN COMPUESTOS HIDROSOLUBLES

7.4. VIAS METABOLICAS VIAS METABOLICAS COMUNES EN LA ELIMINACION DE LOS FARMACOS

7.4. VIAS METABOLICAS FASES DEL PROCESO DE BIOTRANSFORMACIÓN La Biotransformacion se puede dar por las siguientes reacciones: 1.Reacciones de Fase I: ocurre la adición de grupos funcionales a la molécula del fármaco para dar un nuevo producto apto para sufrir la Fase II. El sistema mas importante son los citocromos p-450. El fármaco pierde parte de sus estructura. Estos grupos funcionales son: OH, COOH, NH2+, COH, SH 2.Reacciones de Fase II: ocurre la conjugación con sustancias endógenas tales como: Acido glucuronico Sulfatos Ácidos endógenos (ácido acético) Aminoácidos El conjuagado mas importante es el acido glucuronico. FASE REACCIÓN METABOLÍTOS Fase I (no sistémica) de grupos funcionales Oxidación(la mas usada) Reducción Hidrólisis Activos Poco activos Inactivos Fase II (sistémica) Conjugación Inactivos Hidrosolubles

No hay fármacos que pasen directo a la fase II, pero si hay fármacos que están en la fase I y son eliminados en este(siempre y cuando estén totalmente inactivos).Pero si el fármaco esta ligeramente activo después de haber pasado por la fase I, aun así debe terminar en la fase II para ser excretado. La conjugación solo se lleva a cabo con metabolitos activos producidos en la fase I y que pasan a este para ser eliminados  

7.4.1. REACCIONES DE FASE I (NO SINTÉTICAS) Su fin es agregar o generar un grupo funcional que aumente su solubilidad. Pueden ser de dos tipos: 1. Reacciones dependientes del citocromo P-450 (CYP) 2. Reacciones no dependientes del citocromo P-450 (CYP) La oxidación se realiza casi siempre por isoenzimas del citocromo P450  Realizada en los microsomas hepáticos Oxidación de una cadena alifática (fenobarbital) Hidroxilación aromática (cumarinas) N- o O-desalquilación (diacepan) (codeína) S-desmetilación (metiltiopurina) Epoxidación.. Desaminación oxidativa (anfetamina) Desulfuración oxidativa (paratión) Deshalogenación

7.4.1. REACCIONES DE FASE I (NO SINTÉTICAS) Mecanismos no microsomicos 2. Reacciones no dependientes del citocromo P-450 (CYP) Mecanismos no microsomicos 2.1.Oxidaciones a. Deshidrogenasas: Alcohol deshidrogenasa: Aldehído deshidrogenasa: bloqueada por disulfiramo Dihidropirimidina deshidrogenasa: b. Xantina oxidasa: inhibida por el alopurinol c. Mono oxigenasas: presentes en hígado, intestino y pulmones. Oxidan compuestos que contiene azufre y nitrógeno. d. Amino oxidasas Monoamino oxidasa (MAO):terminales nerviosas y mitocondrias. IMAOs Diamino oxidasa hepática: principalmente metabolismo endógeno 2.2.Reducciones Azo- y nitro-reductasas 2.3.Hidrólisis Esterasas

Fármaco + O2 + NADPH + H+  Farmacomodificado + H2O + NADP+ Las reacciones de FASE I son catalizadas por el sistema Citocromo P-450 (oxidasa microsomal de función mixta). Fármaco + O2 + NADPH + H+  Farmacomodificado + H2O + NADP+ (Un átomo de oxigeno aparece en el fármaco y el otro en la molécula de agua) La oxidación del fármaco por los CYP’s se considera reacciones de fase I Si no es suficiente, se producen reacciones de fase II (conjugación con glucoranato). El traspaso de electrones desde el NADPH al citocromo P450 es catalizado por la enzima de membrana NADPH citocromo P450 reductasa(CPR) esta funciona como dador de electrones para estas y otras enzimas.

7.4.2. REACCIONES DE FASE II (SINTÉTICAS) Las reacciones de conjugación es la fase fundamental del metabolismo de fase II, en la cual un grupo químico como el sulfato o acetato, o una sustancia como el acido glucuronico o el glutatión, se unen a un metabolito generado en la fase I, para aumentar su polaridad y permitir su eliminación mas fácilmente(la acetilación produce derivados mas liposolubles) y permitiendo, con algunas excepciones la inactivación del fármaco(la acetilación de la procainamida produce la acetil procainamida con propiedades anti arrítmicas, la glucoronizacion de la morfina produce un metabolito con t1/2 mayor que el de la molécula original. Todas las enzimas que participan en las reacciones sintéticas son transferasas; hay varios tipos de transferasas. Existen seis reacciones de conjugación: Acido glucuronico Aminoácidos Acetilación Metilación Sulfatación Metiltiolacion

Oxidación Hidrolisis Reducción

SITIOS DONDE SE REALIZA LA BIOTRANSFORMACION DE ALGUNOS FARMACOS

7.5. FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA ACTIVIDAD ENZIMATICA DEL SISTEMA MICROSOMAL

METABOLISMO DE FARMACOS 7.5.1. FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA ACTIVIDAD ENZIMATICA DEL SISTEMA MICROSOMAL EXOGENOS AUTO INDUCCION (Aceleran su propio metabolismo)Ej. Clorpromazina, clordiazepoxido, pentobarbital, meprobamato acetaminofén INHIBICIÓN (Se inhibe el metabolismo del fármaco disminuyendo la síntesis de enzimas microsomales y se potencia su efecto farmacológico) Ej. Cimetidina, ciprofloxacino, Eritromicina, claritromicina ketoconazol Itraconazol, omeprazol, (Quinolonas) Ciprofloxacino (inh. de proteasas) Ritonavir (Varios SSRI) Fluoxetina INDUCCIÓN (Se induce el metabolismo del fármaco aumentando la síntesis de enzimas y se reduce el efecto farmacológico)Ej. Fenobarbital, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, alcohol, hidrocarburos policlínicos del tabaco METABOLISMO DE FARMACOS Tanto la inhibición como la inducción refieren a intervención en la síntesis de las enzimas que metabolizan los fármacos, es decir, que se modifica la transcripción y traducción de ciertos genes. Por eso, los efectos de inducción no son inmediatos sino que tardan cierto tiempo.

7.5.1.1. INDUCTORES DEL METABOLISMO Son fármacos o sustancias que aumentan la actividad metabolizante, se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado. Un inductor puede afectar a una o varias formas de CYP. Los inductores de metabolismo pueden afectar tanto enzimas de fase I como enzimas de fase II; sin embargo, afectan de forma diferente a las isoenzimas, lo que potencia el polimorfismo genético. El efecto de cualquier inductor requiere tiempo(una semana) para ser clínicamente relevante. La magnitud de la inducción depende del fármaco(hasta que punto la dosis inductora se aproxima a la dosis usual de ese fármaco) se puede observar los efectos de dos inductores del metabolismo (phenobarbital y benzoapyrene) sobre la metabolización de un fármaco

CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA INDUCCIÓN ENZIMÁTICA Cuando los metabolitos que se forman son inactivos, disminuye la intensidad y/o la duración del efecto del fármaco. Cuando los metabolitos que se forman son activos y/o tóxicos, aumenta la intensidad del efecto del fármaco o bien de sus efectos tóxicos (importancia del desequilibrio entre las reacciones de fase I y de fase II). Cuando un fármaco induce su propio metabolismo (barbitúricos), se produce tolerancia farmacocinética. Si se suprime el inductor de forma brusca puede ocurrir toxicidad. Los inductores también pueden aumentar el metabolismo de sustancias endógenos (por ejemplo, la conjugación de bilirrubina).

INDUCTORES ENZIMATICOS EJEMPLOS DE FARMACOS Y OTRAS SUSTANCIAS QUE INDUCEN LA EXPRESION DE CYP450 CITOCROMO INDUCTORES ENZIMATICOS CYP1A2 Omeprazol, insulina, hidrocarburos aromáticos (humo del tabaco, carne a la parilla) CYP2B6 Fenobarbital, rifampina, fenitoina CYP2C9 Rifampicina, secobarbital CYP2C19 Carbamazepina, prednisona CYP2D6 Dexametasona CYP2E1 Etanol, isoniazida CYP3A4 Glucocorticoides, Fenobarbital, rifampina, nevirapina, sulfinpirazona, troglitazona,

INHIBIDORES ENZIMATICOS EJEMPLOS DE FARMACOS Y OTRAS SUSTANCIAS QUE INHIBEN LA EXPRESION DE CYP450 LA ENZIMA RESPONSABLE DE LA METABOLIZACION DE UN FARMACO ESTA INHIBIDA POR OTRO FARMACO O POR UN COMPUESTO DE LA DIETA CITOCROMO INHIBIDORES ENZIMATICOS CYP1A2 Cimetidina, ciprofloxacino, enoxacino CYP2C9 Cloranfenicol, amiodarona, omeprazol, CYP2C19 Fluoxetina, fluvastatina, sertralina CYP2D6 Fluoxetina, paroxetina, quinidina, haloperidol, ritonavir CYP2E1 Disulfiramo, cimetidina CYP3A4 Eritromicina, ritonavir, ketoconazol, cannabidiol

7.5.1.2. INHIBIDORES DEL METABOLISMO Un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo de otro cuando ambos se metabolizan por sistemas enzimáticos comunes, generalmente se trata de inhibición competitiva. Un grupo numeroso son los imidazoles y triazoles, que interfieren con la actividad del hierro del hemo de los diversos tipos de CYP. El efecto de los inhibidores es mucho mas rápido que el de los inhibidores(solo requiere alcanzar la concentración apropiada). A veces el citocromo inhibido es degradado.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA INHIBICION ENZIMÁTICA Cuando los metabolitos que se forman son inactivos, aumenta la intensidad y/o la duración del efecto del fármaco. Cuando los metabolitos que se forman son activos y/o tóxicos, disminuye la intensidad del efecto del fármaco o bien de sus efectos tóxicos (importancia del desequilibrio entre las reacciones de fase I y de fase II). La inhibición del metabolismo suele darse por competición por el lugar de unión con las enzimas. Sumo de uva y de limón inhiben el CY3A4 – disminuye el metabolismo de ciclosporina y cafeína. Inhibidores del CYP3A4 y CYO2D6 son los posibles responsables de las intoxicaciones graves por éxtasis.

COMPONENTES DEL CITOCROMO P450 SUSTRATOS, INDUCTORES E INHIBIDORES

METABOLISMO DE FARMACOS 7.5.2. FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA ACTIVIDAD ENZIMATICA DEL SISTEMA MICROSOMAL ENDOGENOS FACTORES AMBIENTALES Los fumadores metabolizan algunos fármacos con mayor rapidez que los no fumadores(inducción enzimática CYP1A) SEXO METABOLISMO DE FARMACOS FACTORES GENETICOS NUTRICIÓN Elevado contenido de proteínas y bajo contenido de carbohidratos estimula el metabolismo y viceversa (el raquitismo disminuye la biotransformacion) Las verduras crucíferas (lechuga, nabos, rábanos)aumentan reacciones de oxidación y de glucuronizacion. El jugo de toronja inhibe el CYP3A4 EDAD La función hepática en el recién nacido es inmadura, no tienen capacidad del 100% de eliminar metabolitos, y en ancianos mayores de 60 años la capacidad enzimática disminuye. A partir de los 25 años el flujo sanguíneo hepático disminuye cada año un 1% ENFERMEDADES (Alteraciones patológicas, sobretodo a nivel hepático, renal, cardiaco, tiroides)

EFECTO DE LA DEFICIENCIA DE NUTRIENTES SOBRE LA ACTIVIDAD DEL CITOCROMO P-450

7.6. ACLARAMIENTO HEPÁTICO

7.6. ACLARAMIENTO HEPÁTICO El aclaramiento hepático depende de: Flujo sanguíneo. Más flujo – más aclaramiento. Unión a proteínas plasmáticas. Más unión – menos aclaramiento. Capacidad metabólica del hepatocito. Diferentes fármacos en función de su aclaramiento hepático: Fármacos dependientes del flujo sanguíneo. Son fármacos que presentan una extracción hepática superior a 70%. Fármacos dependientes de la actividad metabólica y de la unión a proteínas plasmáticas. Son fármacos con baja extracción y alta unión a proteínas plasmáticas. Fármacos dependientes de la capacidad metabólica Son fármacos de baja extracción y poca unión a proteínas plasmáticas.

7.7. EFECTO DE PRIMER PASO

7.7. EFECTO DE PRIMER PASO (VÍA ORAL) La biodisponibilidad puede ser alterada en forma muy marcada en fármacos que son afectados por el efecto del primer paso. el efecto del primer paso como "el fenómeno por el cual algunos fármacos son metabolizados entre el sitio de absorción y la circulación sistémica". El efecto del primer paso o eliminación pre sistémica ocurre cuando un fármaco es "extraído" por el hígado desde la sangre venosa portal durante su transferencia desde el tracto gastrointestinal hacia la circulación sistémica y sólo es significativo para aquellos fármacos que tienen alta depuración plasmática. Sin embargo, no sólo el hígado es el responsable de la eliminación pre sistémica de fármacos; la pared intestinal también es un sitio donde algunas moléculas químicas experimentan una transformación metabólica y el efecto del primer paso incluye también esta vía.

7.7. EFECTO DE PRIMER PASO (VÍA ORAL) El fármaco absorbido desde el estómago y/o el lumen intestinal, es metabolizado primero por las enzimas de la pared intestinal(CYP3A4) y luego transportado por la sangre portal, que recoge la sangre de todo el tracto gastrointestinal, hasta el hígado donde experimenta otra biotransformación antes de llegar al torrente circulatorio. Las consecuencias de esta circulación hepatoportal, en términos de biodisponibilidad, puede ser fácilmente comprendida si consideramos que la dosis absorbida puede ser parcial o totalmente inactivada por procesos hepáticos antes de llegar a la circulación general y distribuida a los sitios de acción.

7.7. EFECTO DE PRIMER PASO (VÍA ORAL) Una forma de evaluar si una biodisponibilidad disminuida es causada por la forma farmacéutica, degradación en el estómago o a un efecto del primer paso es realizar estudios en animales, administrando el fármaco por tres vías diferentes: a) hepática portal, a través de un catéter, b) por inyección intravenosa y c) por vía oral, todas a la misma dosis. Si a y b son similares y en c hay una reducción significativa del área bajo la curva, la biodisponibilidad reducida puede deberse a factores diferentes del efecto del primer paso.

EFECTO DE LA DEFICIENCIA DE NUTRIENTES SOBRE LA ACTIVIDAD DEL CITOCROMO P-450

Vía oral

BIBLIOGRAFIA Brunton, L; Lazo, J; Parker, K. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Mc Graw Hill. 11 edición, 2007 Color Atlas of Pharmacology. 2nd edition, revised and expanded Heinz Lullmann, M.D. Professor Emeritus. Departament of Pharmacology University of Kiel Germany. Velásquez: Farmacología Básica y Clínica. P. Lorenzo, A. Moreno, J.C. Leza, I. Lizasoain y M. A. Moro. Editorial Panamericana. 18° Edición. www.facebook.com/farmacus.grupodecapacitacion http://medicine.iupui.edu/flockhart/ http://www.portalesmedicos.com/ http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia   Algunas imágenes publicadas han sido extraídas de internet por lo que damos nuestros mas sinceros agradecimientos a las fuentes. En todo caso no es nuestra intención atribuirse la autoría de ellas, solo se utilizan para crear un concepto grafico asociado al tema. www.farmacus.com.co Síguenos en twitter: @GRUPOFARMACUS Búscanos en Facebook: farmacus.grupodecapacitacion