SEPSIS NEONATAL Jorge Kawano Pediatra Neonatólogo Hospital Belén de Trujillo Julio 2016

Definición de sepsis neonatal Estrategias de evaluación Tratamiento Estrategias de prevención de sepsis neonatal tardía

CASO 1

MIGUEL Recién nacido de 35 semanas Parto vaginal Madre de 30 años, controlada, ruptura de membranas de 21 horas Peso: 2150 gramos Talla: 46 cm Apgar 8 (1) – 9 (5)

Luce en buen estado. No requerimiento de oxígeno suplementario.

¿QUÉ HARÍAN CON MIGUEL?

¿Inicio de cobertura antibiótica? ¿Solicitar exámenes auxiliares? ¿Conducta expectante?

135 millones de nacimientos anuales. 11% prematuros

% de muertes en niños menores de 5 años en el periodo neonatal.

4 de cada 10 niños con sepsis fallecen o presentan complicaciones.

No cambios mayores en tratamiento de sepsis en los últimos 30 años.

DEFINICIÓN Sepsis neonatal es un síndrome clínico en un paciente de 28 días o menos, caracterizado por signos clínicos de infección y/o aislamiento de un patógeno del torrente sanguíneo. Edwards MS, Baker CJ. Sepsis in the Newborn. In: Krugman's Infectious Diseases of Children, 11th ed, Gershon AA, Hotez PJ, Katz SL (Eds), Mosby, Philadelphia p.545.

Sepsis neonatal temprana, comienzo antes de las 72 horas de vida. Transmisión vertical por líquido amniótico contaminado o bacterias colonizantes del tracto genital. Sepsis neonatal tardía, comienzo luego de las 72 horas de vida. Transmisión vertical u horizontal. Bizzarro MJ, Dembry LM, Baltimore RS, Gallagher PG. Changing patterns in neonatal Escherichia coli sepsis and ampicillin resistance in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis. Pediatrics 2008; 121:689.

Identificar pacientes con alta sospecha diagnóstica de sepsis neonatal para inicio oportuno de tratamiento. Identificar con pacientes con riesgo alto de sepsis y aquellos que no requieren tratamiento antibiótico. Suspensión oportuna del tratamiento antibiótico. Polin RA, Committee on Fetus and Newborn. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 2012; 129:1006.

Incidencia de 1 a 5 casos por cada 1000 recién nacidos vivos (1 a 2 por cada 1000 recién nacidos vivos a término). Mortalidad de 20% a 50%. Bailit JL, Gregory KD, Reddy UM, et al. Maternal and neonatal outcomes by labor onset type and gestational age. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:245.e1.

NICHD NRN reportó que el 21% de los RN MBPN desarrollaron 1 o más episodios de sepsis neonatal tardía confirmada. – 58% aquellos de 22 semanas – 20% aquellos de 28 semanas Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2002;110:285–91. Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2010;126: 443–56.

El estreptococo del grupo B (GBS) y E. coli siguen siendo las causas más frecuentes de sepsis temprana y tardía. 70% de los casos de sepsis neonatal. En RN MBPN el 24,5% de mortalidad es atribuible a E. coli. Bizzarro MJ, Raskind C, Baltimore RS, Gallagher PG. Seventy-five years of neonatal sepsis at Yale: Pediatrics 2005; 116:595. Kuhn P, Dheu C, Bolender C, et al. Incidence and distribution of pathogens in early-onset neonatal sepsis in the era of antenatal antibiotics. Paediatr Perinat Epidemiol 2010; 24:479. Vergnano S, Menson E, Kennea N, et al. Neonatal infections in England: the NeonIN surveillance network. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011;96:F9–14.

Sepsis tempranaSepsis Tardía Estreptococo del Group B+++ Escherichia coli+++++ Klebsiella spp.++ Enterobacter spp.++ Listeria monocytogenes++ Gram negativos entéricos++ Gram negativos no entéricos++ Estreptococo viridans++ Staphylococcus aureus++++ Citrobacter spp.-+ Salmonella spp.-+ Staphylococcus coagulasa negativo-+ Enterococcus spp.-+ Edwards MS, Baker CJ. Bacterial infections in the neonate. In: Principles and Practice of Pediatric Infectious Disease, 4th ed, Long SS, Pickering LK, Prober CG. Elsevier

Sepsis tardía

EVALUACIÓN

DIFICULTADES Signos no específicos. Bacteremia puede ocurrir en la ausencia de hallazgos clínicos. Exámenes auxiliares no precisos. Ottolini MC, Lundgren K, Mirkinson LJ, Cason S, Ottolini MG. Utility of complete blood count and blood culture screening to diagnose neonatal sepsis in the asymptomatic at risk newborn. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(5):430–434

FACTORES DE RIESGO Fiebre materna intraparto Parto pretérmino Corioamnionitis Apgar menor o igual a 6 (5 minutos) Dificultad respiratoria Colonización por GBS Ruptura de membranas mayor o igual a 18 horas Herbst A, Källén K. Time between membrane rupture and delivery and septicemia in term neonates. Obstet Gynecol 2007; 110:612.

CORIOAMNIONITIS Infección del líquido amniótico, membranas y/o placenta. Se define como fiebre materna (38°C) además de 2 de los siguientes criterios: – Leucocitosis (> celulas/mL) – Taquicardia materna – Taquicardia fetal – Irritabilidad uterina – Líquido amniótico con mal olor

Varía inversamente con la edad gestacional. En el National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, 14% a 28% de las gestantes con parto entre las 22 y 28 semanas mostraron signos compatibles con corioamnionitis. Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, et al; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics. 2010;126(3):443–456

Factores de riesgo: – Baja paridad – Ruptura de membranas – Exámenes vaginales – Líquido meconial – Presencia de microorganismos en el tracto genital Tita AT, Andrews WW. Diagnosis and management of clinical chorioamnionitis. Clin Perinatol. 2010;37(2):339–354

De las gestaciones a término con membranas integras, sólo 1% tendrán cultivo positivo de líquido amniótico. Gibbs RS, Duff P. Progress in pathogenesis and management of clinical intraamniotic infection. Am J Obstet Gynecol. 1991;164(5 pt 1):1317–1326

En mujeres con labor prematura y membranas íntegras, la positividad del líquido amniótico es del 32% y 75% en el caso de ruptura prolongada de membranas. Romero R, Quintero R, Oyarzun E, et al. Intraamniotic infection and the onset of labor in preterm premature rupture of the membranes. Am J Obstet Gynecol. 1988;159 (3):661– 666

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Taquicardia fetal LÍquido meconial, asociado al doble de riesgo de sepsis neonatal. Puntaje de Apgar bajo, menor o igual a 6 a los 5 minutos tuvieron 36 veces más posibilidades de sepsis. Inestabilidad térmica, fiebre en recién nacidos a término e hipotermia en prematuros. Escobar GJ, Li DK, Armstrong MA, et al. Neonatal sepsis workups in infants >/=2000 grams at birth: A population- based study. Pediatrics 2000; 106:256. Soman M, Green B, Daling J. Risk factors for early neonatal sepsis. Am J Epidemiol 1985; 121:712. Nizet V, Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Infectious diseases of the Fetus and Newborn Infant, 7th ed, Remington JS, et al (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia p.222. Voora S, Srinivasan G, Lilien LD, et al. Fever in full-term newborns in the first four days of life. Pediatrics 1982; 69:40.

Hallazgos clínicos Fiebre+++ Dificultad respiratoria++ Anorexia++ Vómitos++ Ictericia++ Hepatomegalia++ Letargia++ Cianosis+ Hipotermia+ Irritabilidad+ Apnea+ Distensión abdominal+ Diarrea+ Nizet V, Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, 7th ed, Remington JS, et al (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia p.244.

CASO 2

ANGÉLICA Recién nacido a término de 38 semanas Parto Abdominal Madre 28 años, controlada. Ruptura de membranas de 22 horas. Peso: 3320 gramos Talla: 50 cm Apgar 8 (1) – 9 (5)

Luce en buen estado. No presenta problemas durante periodo de observación.

¿QUÉ HARÍAN CON ANGÉLICA?

¿Inicio de cobertura antibiótica? ¿Solicitar exámenes auxiliares? ¿Conducta expectante?

EXÁMENES AUXILIARES

NO EXISTE AUN

HEMOCULTIVO Sensibilidad hasta del 90% Volumen mínimo de muestra: 1 ml Gold standard Raramente positivo en muchos casos Polin RA, Committee on Fetus and Newborn. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 2012; 129:1006. Schelonka RL, Chai MK, Yoder BA, et al. Volume of blood required to detect common neonatal pathogens. J Pediatr 1996; 129:275.

HEMOCULTIVO Hemocultivos automatizados positivos en 77%, 89% y 94% a las 24, 36 y 48 horas respectivamente. (455 hemocultivos positivos en 222 pacientes) Garcia-Prats JA, Cooper TR, Schneider VF, et al. Rapid detection of microorganisms in blood cultures of newborn infants utilizing an automated blood culture system. Pediatrics 2000; 105:523.

HEMOCULTIVO Connell et al reportó que la posibilidad de positividad de un hemocultivo es el doble con una muestral adecuada. Connell TG, Rele M, Cowley D, Buttery JP, Curtis N. How reliable is a negative blood culture result? Volume of blood submitted for culture in routine practice in a children’s hospital. Pediatrics. 2007;119(5):891–896

HEMOGRAMA Conteo absoluto de neutrófilos y valor de I/T, mejores valores predictivos negativos. Polin RA, Committee on Fetus and Newborn. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 2012; 129:1006.

HEMOGRAMA Estudio multicéntrico (67623 recién nacidos mayores de 34 semanas); conteo de leucocitos menor a 5000/umL), neutropenia (1000 neutrófilos/umL), I/T mayor a 0,3; estuvieron asociados a hemocultivos positivos. Newman TB, Puopolo KM, Wi S, et al. Interpreting complete blood counts soon after birth in newborns at risk for sepsis. Pediatrics 2010; 126:903.

HEMOGRAMA Estudio de pacientes (a término y prematuros, edad gestacional media de 34,6 semanas), la posibilidad de encontrar un hemocultivo positivo fue mayor en aquellos con leucocitos menores a 5000/umL (OR: 5,38), neutropenia (OR: 6,84) y un valor de I/T elevado (OR: 7,94). Hornik CP, Benjamin DK, Becker KC, et al. Use of the complete blood cell count in early- onset neonatal sepsis. Pediatr Infect Dis J 2012; 31:799.

HEMOGRAMA En el mismo grupo de pacientes, valores por debajo de 1000 leucocitos/umL, mayores a 50000/umL, conteo de neutrófilos mayor a 17670/umL, I/T mayor a 0,2, plaquetas menores a /umL estuvieron asociados a la presencia de sepsis neonatal tardía. Hornik CP, Benjamin DK, Becker KC, et al. Use of the complete blood cell count in early- onset neonatal sepsis. Pediatr Infect Dis J 2012; 31:799.

HEMOGRAMA Murphy y Weiner, observaron que dos valores de I/T normales y un hemocultivo negativo a las 24 horas tenía un valor predictivo negativo de 100% (CI 95%: 99,905%–100%). Murphy K, Weiner J. Use of leukocyte counts in evaluation of early-onset neonatal sepsis. Pediatr Infect Dis J 2012;31:16–9.

PROTEINA C REACTIVA Valor mayor a 1 mg/dL posee un 90% de sensibilidad. Falsos positivos (fiebre materna, SDR, asfixia, aspiración de meconio, hemorragia intraventricular). Pourcyrous M, Bada HS, Korones SB, et al. Significance of serial C-reactive protein responses in neonatal infection and other disorders. Pediatrics 1993; 92:431.

PROTEINA C REACTIVA No es un marcador valioso inmediatamente postparto. Incremento de sensibilidad al analizar los valores a las 24 y 48 horas (VPN 99%). Philip AG, Mills PC. Use of C-reactive protein in minimizing antibiotic exposure: experience with infants initially admitted to a well-baby nursery. Pediatrics 2000; 106:E4.

PROTEINA C REACTIVA Valores de PCR menores a 1 mg/dL luego de 24 a 48 horas de iniciada la cobertura antibiótica alejan la posibilidad de un cuadro de sepsis. Pourcyrous M, Bada HS, Korones SB, et al. Significance of serial C-reactive protein responses in neonatal infection and other disorders. Pediatrics 1993; 92:431.

CITOQUINAS Proinflamatorias (IL-2, IL-6, interferon gamma y TNF alfa) y antiinflamatorias se encuentran elevadas. Arnon S, Litmanovitz I. Diagnostic tests in neonatal sepsis. Curr Opin Infect Dis 2008; 21:223.

PROCALCITONINA Péptido precursos de la calcitonina. ¿Mejor marcador que PCR? Maniaci V, Dauber A, Weiss S, et al. Procalcitonin in young febrile infants for the detection of serious bacterial infections. Pediatrics 2008; 122:701. Arnon S, Litmanovitz I. Diagnostic tests in neonatal sepsis. Curr Opin Infect Dis 2008; 21:223.

PROCALCITONINA Se incrementa dentro de las 2 horas de injuria, con un valor pico a las 12 horas. Se normaliza a los 2 a 3 días. Dandona P, Nix D, Wilson MF, et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(6):1605–1608

PROCALCITONINA Chiesa publicó valores de referencia normal para concentraciones de procalcitonina en pacientes a término y prematuros. Chiesa C, Natale F, Pascone R, et al. C reactive protein and procalcitonin: reference intervals for preterm and term newborns during the early neonatal period. Clin Chim Acta. 2011;412(11-12):1053–1059

PROCALCITONINA Auriti, 762 pacientes, mostró diferencias significativas en aquellos con diagnóstico de sepsis neonatal (3,58 vs 0,49 ng/mL; p<,001). Auriti C, Fiscarelli E, Ronchetti MP, et al. Procalcitonin in detecting neonatal nosocomial sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F368–70.

PROCALCITONINA Vouloumanou, metaanálisis (16 estudios), mostró una sensibilidad de 81% y una especificidad de 79%. Vouloumanou EK, Plessa E, Karageorgopoulos DE, et al. Serum procalcitonin as a diagnostic marker for neonatal sepsis: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2011;37:747–62.

PUNCIÓN LUMBAR 8 de 36 recién nacidos a término con meningitis tuvieron hemocultivo negativo y no tuvieron manifestaciones neurológicas. Baker MD, Bell LM. Unpredictability of serious bacterial illness in febrile infants from birth to 1 month of age. Arch Pediatr Adolesc Med 1999; 153:508.

PUNCIÓN LUMBAR Hemocultivo positivo Hallazgos clínicos altamente sugerentes de sepsis Exámenes de laboratorio Deterioro clínico Polin RA, Committee on Fetus and Newborn. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 2012; 129:1006.

UROCULTIVO En aquellos con sospecha de sepsis neonatal tardía. Polin RA, Committee on Fetus and Newborn. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 2012; 129:1006. Visser VE, Hall RT. Urine culture in the evaluation of suspected neonatal sepsis. J Pediatr 1979; 94:635.

UROCULTIVO No debe ser parte de rutina en un cuadro de sepsis temprana. Visser VE, Hall RT. Urine culture in the evaluation of suspected neonatal sepsis. J Pediatr. 1979;94(4):635–638.

ASPIRADO GÁSTRICO Pobre correlación con sepsis neonatal. No se recomienda el empleo de tinción de gram en el aspirado gástrico. Vasan U, Lim DM, Greenstein RM, Raye JR. Origin of gastric aspirate polymorphonuclear leukocytes in infants born after prolonged rupture of membranes. J Pediatr. 1977;91(1): 69–72 Mims LC, Medawar MS, Perkins JR, Grubb WR. Predicting neonatal infections by evaluation of the gastric aspirate: a study in two hundred and seven patients. Am J Obstet Gynecol. 1972;114(2):232–238

TRATAMIENTO

SEPSIS NEONATAL TEMPRANA La mejor elección es la combinación de ampicilina con un aminoglicósido (alternativa: cefalosporina de tercera generación). Baker CN, Thornsberry C, Facklam RR. Synergism, killing kinetics, and antimicrobial susceptibility of group A and B streptococci. Antimicrob Agents Chemother. 1981;19(5): 716–725. MacGowan A, Wootton M, Bowker K, Holt HA, Reeves D. Ampicillin-aminoglycoside interaction studies using Listeria monocytogenes. J Antimicrob Chemother. 1998;41 (3):417–418.

La bacteremia sin un foco aparente se debe tratar por 10 días. Nizet V, Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, Wilson Christopher B, Nizet V, eds. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 7th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2010:222–275

Meningitis por gérmenes gram negativos: 21 días o 14 días luego de un cultivo negativo. Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, Long SS, eds. Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases. 28th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2009

PREVENCIÓN DE SEPSIS NEONATAL TARDIA

Estrategias Probióticos Alimentación enteral trófica Lactoferrina

LACTOFERRINA Se necesitan estudios grandes

Reto 1: Identificar a los recién nacidos con signos clínicos de sepsis que requieren empleo de cobertura antibiótica inmediatamente luego del nacimiento.

Observar y decidir de acuerdo a evolución.

Reto 2: Identificar aquellos recién nacidos con alta posibilidad de sepsis en buen estado, quienes requieren empleo de cobertura antibiótica inmediatamente luego del nacimiento.

EVALUACIÓN DE PACIENTES MENORES DE 37 SEMANAS, ASINTOMÁTICOS, CON FACTORES DE RIESGO PARA SEPSIS

Corioamnionitis, RPM > 18 horas o profilaxis antibiótica intraparto inadecuada Hemocultivo al nacimiento, Hemograma y PCR 6 – 12h Inicio de cobertura antibiótica Hemocultivo positivo Cultivo negativo Buen estado general Exámenes auxiliares anormales Cultivo negativo Buen estado general Exámenes auxiliares normales MANEJO Factores de riesgoPruebas diagnósticas Antibióticos Continuar antibióticos Punción lumbar Continuar antibióticos si la madre ha recibido tratamiento durante la labor de parto Suspender antibióticos Polin RA, Committee on Fetus and Newborn. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 2012; 129:1006.

CASO 1

MIGUEL Recién nacido de 35 semanas Parto vaginal Madre de 30 años, controlada, ruptura de membranas de 21 horas Peso: 2150 gramos Talla: 46 cm Apgar 8 (1) – 9 (5)

Luce en buen estado. No requerimiento de oxígeno suplementario.

¿QUÉ HARÍAN CON MIGUEL?

¿Inicio de cobertura antibiótica? ¿Solicitar exámenes auxiliares? ¿Conducta expectante?

EVALUACIÓN DE PACIENTES MAYORES O IGUALES A 37 SEMANAS, ASINTOMÁTICOS, CON FACTORES DE RIESGO PARA SEPSIS

Corioamnionitis Hemocultivo al nacimiento, Hemograma y PCR 6 – 12h Inicio de cobertura antibiótica Hemocultivo positivo Cultivo negativo Buen estado general Exámenes auxiliares anormales Cultivo negativo Buen estado general Exámenes auxiliares normales MANEJO Factores de riesgoPruebas diagnósticas Antibióticos Continuar antibióticos Punción lumbar Continuar antibióticos si la madre ha recibido tratamiento durante la labor de parto Suspender antibióticos Polin RA, Committee on Fetus and Newborn. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 2012; 129:1006.

EVALUACIÓN DE PACIENTES MAYORES O IGUALES A 37 SEMANAS, ASINTOMÁTICOS, CON FACTORES DE RIESGO PARA SEPSIS (NO CORIOAMNIONITIS)

RPM > 18 horas o profilaxis antibiótica intraparto inadecuada Hemocultivo al nacimiento, Hemograma y PCR 6 – 12h No cobertura antibiótica Exámenes auxiliares anormales Cultivo negativo Buen estado general Alta 48h Exámenes auxiliares normales Buen estado general Alta a las 48h MANEJO Factores de riesgo Pruebas diagnósticas Antibióticos Hemocultivo Polin RA, Committee on Fetus and Newborn. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 2012; 129:1006.

CASO 2

ANGÉLICA Recién nacido a término de 38 semanas Parto Abdominal Madre 28 años, controlada. Ruptura de membranas de 22 horas. Peso: 3320 gramos Talla: 50 cm Apgar 8 (1) – 9 (5)

Luce en buen estado. No presenta problemas durante periodo de observación.

¿QUÉ HARÍAN CON ANGÉLICA?

¿Inicio de cobertura antibiótica? ¿Solicitar exámenes auxiliares? ¿Conducta expectante?

MUCHAS GRACIAS