HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Violeta Malo de Molina Zamora Servicio de Digestivo. HUIGC Las Palmas de GC, 2 junio 2005

Caso clínico ♂ 39 años Antecedentes personales Enfermedad actual Bebedor grado tóxico Ex ADVI (ADVP durante 2 meses) hace 15 años Fumador ocasional de marihuana No antecedentes médico-quirúrgicos ni consumo de fármacos Antecedentes personales Enfermedad actual Asintomático

Caso clínico Aporta esta analítica Hb 15.9 Hto 46 Plaquetas 209.000 Leucos 12.900 VSG 8 Aporta esta analítica GOT 81, GPT 184, GGT 154, hierro 235 Glucosa, Urea, Cr, Na, K, ácido úrico, colesterol, triglicéridos, Bilirrubina IgM VHA (-), HBsAg (-), Ac VHC (+)

Estudio de hipertransaminasemia Caso clínico ¿Qué hacemos? Estudio de hipertransaminasemia

Caso clínico Hemograma y coagulación Bioquímica Serología Hb 17 Hto 49 Plaquetas 209.000 Leucos 12.900 VSG 5 Índice de quick 100% Hemograma y coagulación Glucosa 132, Triglicéridos 294, GOT 80, GPT 207, FA 143, GGT 186 Sideremia 216, IST 68%, ferritina >1000 Ceruloplasmina, alfa1 antitripsina, Ac anti LKM, mitocondriales, ANA, TSH, T3, T4, proteinograma, AFP Bioquímica Serología Ac VHC (+) genotipo 4c/4d CV 3,5 millones/ml

alteración parámetros hierro Caso clínico Hepatopatía por VHC + alteración parámetros hierro ¿Es la sobrecarga de hierro 2ª? ¿Cómo está el hígado? ¿Qué hacemos?

Caso clínico Homocigoto C282Y/C282Y gen HFE Estudio genético Biopsia hepática Cirrosis hepática activa con amplia siderosis tanto en células de Kupffer como en hepatocitos, macrófagos portales y epitelio de conductos biliares

Hemocromatosis hereditaria Caso clínico Cirrosis hepática 2ª a Hemocromatosis hereditaria e infección por VHC

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

Antecedentes 1865 Trosseau. 1º caso AP 1889 Von Recklinghausen. “Hemocromatosis”. Trastorno sanguíneo que producía hiperpigmentación en la piel. 1935 Sheldon. Monografía de 311 casos. Defecto congénito metabolismo del hierro 1960 MacDonald Desorden nutricional asociado al alcoholismo 1976 Marcel Simon. HAR 6p en la región HLA-A3 1996 Feder. Gen HFE

Definición Grupo de trastornos genéticos caracterizados por aumento en la absorción intestinal y depósito de hierro en el organismo Mayoría: mutación gen HFE 80-90% homocigotos para mutación C282Y Proteína HFE

Causas de sobrecarga de hierro Hemocromatosis hereditarias ASOCIADA AL GEN HFE No asociadas al gen HFE H juvenil (Cromosoma 1q), H asociada receptor transferrina 2 o ferroportina 1, H. africana Sobrecargas de hierro secundarias Enfermedades hematológicas Talasemia mayor, A. sideroblásticas, a. hemolíticas crónicas, a, aplásicas… Sobrecarga parenteral de hierro: transfusiones de hemoconcentrados, hierro iv, hemodiálisis, Enfermedades hepáticas crónicas Hepatitis B y C, enfermedad hepática alcohólica, EHNA, PCT Miscelánea Hemocromatosis neonatal, Atransferrinemia, Aceruloplasminemia

Patogenia Absorción: Normal: 1mg hierro/d HH: 3-6 mg/d  0,5g/año Proteína HFE

Patogenia La mutación C282Y impide la unión de HFE con β-2-microglobulina (β 2M) y, por tanto, su transporte hasta la membrana basolateral de la células de las criptas y su unión al receptor de la transferrina (TfR). En esta situación disminuye la entrada de hierro en el interior de la célula de la cripta. Esta sideropenia intracelular conduce, mediante el sistema IRP/IRE (Iron Regulatory Proteins/Iron Responsive Element), a un aumento de la expresión de los transportadores de hierro DMT-1 y ferroportina 1 en el transcurso de la maduración de la célula críptica a enterocito, por lo que en éste último se producirá un aumento de la absorción de hierro desde la luz intestinal.

Epidemiología Enfermedad genética más frecuente en Occidente Portadores 10% Prevalencia de HH: 1/200-400 europeos caucásicos Europa: Norte: 80-90% C282Y-C282Y Cuenca mediterránea: 50-70% C282Y-C282Y España: 16 hospitales. Grupo de la HH de la AEEH Mayoría asintomáticos 40 – 50 años 10 ♂: 1♀ C282Y H63D % +/+ -/+ -/- 83,3% 5% Genotipo gen HFE

Clínica Afectación orgánica irreversible Sobrecarga férrica con síntomas incipientes Sobrecarga férrica leve (2-5 g) y sin síntomas Predisposición genética más leve en mujeres. factores ambientales agravar el curso: alcohol,otras hepatopatías concomitantes (viral, EHNA) ausencia de cirrosis, diabetes y miocardiopatía, igual supervivencia respecto a la población general

Clínica MAYORÍA: Hepática Endocrino ASINTOMÁTICOS Síntomas inespecíficos: astenia, artralgias… Hepática Hepatomegalia, 30 – 50% hipertransaminasemia, Cirrosis Hepatocarcinoma (x 20-200) Potenciación hepatopatía alcohólica Endocrino Diabetes mellitus. Célula beta. 40% Hipogonadismo. Pérdida líbido, impotencia, osteopenia Hipotiroidismo

Clínica Cutánea: (70%) hiperpigmentación Cardíaca (30%) Miocardiopatía: Arritmias auriculares y ventriculares Insuficiencia cardíaca Articular (20-30%) Artropatía de 2ª y 3ª articulación MCF

Clínica Susceptibilidad a infecciones V. vulnificus L. monocytogenes Y. enterocolitica y pseudotuberculosis Aumento neoplasias extrahepáticas ?

Diagnóstico 1. Pruebas serológicas 2. Estudio genético 3. Biopsia hepática 4. Flebotomía cuantitativa 5. Pruebas de imagen

Diagnóstico 1. Pruebas serológicas: Índice Saturación Transferrina Manifestación fenotípica más temprana, +S IST > 45% en ♂ y IST > 40% en ♀ IST > 50%: S: 0.92, E:0.93, VPP 0.86 Ferriteninemia Depósitos de hierro Menos S que IST, No Específica Valores > 300 ηg/ml en ♂ y > 200 ηg/ml en ♀ En HH confirmada, Si > 1000 ηg/ml: fibrosis hepática Sideremia Alcoholismo Reactante de fase aguda: Hepatitis virales, EHNA, Neoplasias, artritis reumatoide

Diagnóstico 2. Estudio genético C282Y/C282Y o C282Y/H63D Confirmación diagnóstica si sobrecarga férrica por ↑ IST o ferritina, tinciones o biopsia hepática Cribado familiar (único) Cribado poblacional FAVOR frecuente, fase presintomática prolongada, fácilmente detectable y tratamiento eficaz capaz de prevenir EN CONTRA penetrancia incompleta de C282Y y HH no asociadas a HFE elevado coste efectos sociales o psicológicos y muchos nunca van a presentar expresión fenotípica

Diagnóstico 3. Biopsia hepática CHH (μmol/g) Diagnóstico: si test genético negativo y para exclusión otras causas hepatopatía Pronóstico: Grado fibrosis, cirrosis CHH (μmol/g) Normal: < 25 μmol/g ó < 1400 μg/g Si > 71 μmol/g : HH o sobrecarga postransfusional Exceso hierro hepático: Mínimo: ≈ 1,5 g (CHH > 30 μmol/g) Moderado: 2–5 g (CHH > 100 , ferritina ≈ 500) Importante > 5 g (CHH > 200, ferritina ≈ 750)

Diagnóstico IHH = CHH (μmol/g) /edad paciente Si IHH > 1,9  HH homocigota y postransfusionales (10% es <) Si IHH < 1,5  heterocigotos y hemosiderosis 2ª (OH) Limitaciones 30-50% homocigotos C282Y no tienen expresión fenotípica: Solo 85% de homocigotos C282Y y ↑ CHH tienen IHH >1,9 Algunos pacientes con sobrecarga férrica no por HH pueden tener IHH >1,9 Entre IHH 1,5-1,9: no diferenciar entre HH homo-heterocigota

Diagnóstico IHH = CHH (μmol/g) /edad paciente Si IHH > 1,9  HH homocigota y postransfusionales (10% es <) Si IHH < 1,5  heterocigotos y hemosiderosis 2ª (OH) Utilidad Cuando test genético no está disponible Cuando pruebas serológicas son anormales y el test genético es negativo Determinar el grado de daño histológico y número flebotomías necesarias.

Diagnóstico 4. Flebotomía cuantitativa Depósitos de hierro: ♀: 750 mg ♂: 1000 mg 1 Flebotomía: 200-250 mg de hierro Si no HH  anemia tras 4-5 flebotomías

Enfermedad hepática no explicada con Familiares 1º grado Sintomático Asintomático Enfermedad hepática no explicada con alteración de marcadores hierro séricos 2. DM – 2 con Hepatomegalia Hipertransaminasemia Enfermedad cardíaca Disfunción sexual precoz 3. Artropatía atípica, cardiopatía o disfunción sexual en ♂ precoces IST en ayunas + ferritina 1. Alteración de marcadores de hierro sérico en analítica rutina 2. Hallazgo casual de hipertransaminasemia inexplicada/ atenuación hepática en TC IST <45% y ferritina Ø IST >45% y ferritina elevada PARAR Genotipo C282Y/H63D Heterocigoto C282Y o no C282Y C282Y/C282Y < 40 años, ferritina <1000 y GOT/GPTØ > 40 años Y/O ferritina >1000 o GOT/GPT elevadas Excluir otras enfermedades hepáticas o hematológicas ± biopsia hepática ± + Flebotomía terapeutica Biopsia hepática para CHH e histopatología AASLD, Hepatology 2001; 33:1321

Tratamiento La deplección hierro ANTES de cirrosis/miocardiopatía o diabetes reduce la morbimortalidad MEJORA Malestar y fatiga Hiperpigmentación Hipertransaminasemia Dolor abdominal Requerimientos insulina Disfunción cardíaca Hepatomegalia Riesgo 1ª HDA x VE NO MEJORA Artropatía Diabetes ID Hipogonadismo/impotencia Cirrosis Riesgo HCC (30%)

Tratamiento Flebotomías ¿En asintomáticos, a qué edad comenzar? 500 mL = 200 – 250 mg hierro semanales Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída Hto no > 20% inicial) Determinar ferritina cada 10-12 flebotomías Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/mL. Si ferritina < 25 ηg/mL: deficiencia de hierro Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/mL ¿En asintomáticos, a qué edad comenzar?

Tratamiento Si contraindicación: Anemia, ICC grave hipoproteinemia: Desferroxiamina 20-40 mg/kg/d en PC sc o im Extraen 10-20 mg/día Dieta: evitar suplementos vitamina C y alimentos ricos en hierro Tto de la ICC, cirrosis y/o diabetes Tto de ↓ líbido-cambios sexuales 2º Cirrosis hepática avanzada: THO

Tratamiento Sobrecargas hierro secundarias Flebotomías Diseritropoyesis o anemia hemolítica: desferroxiamina No siempre útil la ferriteninemia en el seguimiento

Pronóstico Sin tto, la supervivencia 5 años: 18% 10 años: 6% Si tratamiento antes de cirrosis , diabetes o miocardiopatía Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A. Survival and causes if death in cirrhotic and noncirrhotic patients with primary hemochromatosis. N Engl J Med. 1985;313:1256-1262.

Caso clínico Inició flebotomías terapéuticas Inicialmente c/2 semanas c/ mes c/ 3 meses Informe al médico de familia para cribado familiar.

Caso clínico Actualmente Impotencia Diabetes mellitus tipo 2 no ID Necrosis avascular de cadera Pendiente de iniciar IFN pegilado + ribavirina Hemograma: Hb 16.9, Hto 49%, plaq 230.000, IQ 100% Bqm: glucosa 146, GPT 62, colesterol 312, IST 22%, ferritina 20 Urea, creatinina, iones, Bb, AFP, GOT, FA, GGT, proteinograma Ecografía abdomen: Hígado de morfología y ecoestructura normal, sin LOES. Vena porta, bazo, páncreas y riñones sin alteraciones.

“Más vale prevenir…” En la hemocromatosis…

GRACIAS