Disfunción tardía del injerto hepático Santiago Otero López-Cubero Servicio de Aparato Digestivo H. U. N. S. de Candelaria S/C de Tenerife, 16 de marzo de 2007

Disfunción del injerto DONANTE Edad Sexo Días de estancia en UVI Porcentaje esteatosis ABO compatible / incompatible Status HBcAc, CMV, HTLV1 INTERVENCIÓN Tiempos de isquemia Anastomosis vasculares Anastomosis biliar Hemoderivados Síndrome post-reperfusión Disfunción del injerto RECEPTOR Edad Etiología cirrosis Indicación del trasplante Enfermedades asociadas Status CMV INMUNOSUPRESION Uso de inducción Episodios de RCA

Introducción El diagnóstico diferencial es difícil, por la similitud de los hallazgos clínicos, bioquímicos, e histológicos. Pueden existir a la vez varias causas. No existen criterios diagnósticos de la mayor parte de las causas. Biopsias de protocolo: controversias. En contra: complicaciones, coste, impacto potencial (¿). A favor: diagnóstico precoz, EHNA, tolerencia, alcohol, VHC. Entre los supervivientes a largo plazo¹: Con clínica o alteraciones perfíl hepático: 75%. Asintomáticos: 25%. Cambios de HNR, hialinización arterial, IP y L inespecífica. 1. Sebagh M et al. Hepatology 2003;37:1293-1301.

Disfunción Precoz / Disfunción Tardía. Monitorización de la función del injerto: Hemograma, ALT, FA, BrT, Cr, niveles ICN. Intervalos: 1ª semana, diario; 2ª semana, a días alternos; 3ª y 4ª semana, dos veces por semana; 2º,3º y 4º mes, cada semana; 5º y 6º mes, cada dos semanas; desde 7º mes, cada tres semanas; a partir el año, cada mes. Biopsia: “cambios sugestivos de principio de …..”. Datos analíticos pre y post-trasplante no tienen la misma significación: AMA y ANA persisten después del trasplante. ANOEs en el contexto de RCA o HAi de novo. Biopsia hepática adecuada ═> 6 espacios portas.

Tiempo desde el trasplante Consenso Diagnóstico Día 0 No Hepatopatía del donante Daño de preservación Primeros 3 meses: Bioquímica Normal Si; no de rutina Bioquímica alterada Si Daño de preservación Rechazo celular agudo Hepatitis lobulillar Obstrucción biliar y/o colangitis lenta Necrosis centrolobulillar Seguimiento: Bioquímica normal No, pero recomendada Bioquímica alterada Si Independiente de la enfermedad de base Algunos como en los primeros 3 meses Rechazo crónico Enfermedad vascular (VOD, NRH, peliosis) HAi de novo Recurrencia de la enfermedad Sebagh M, Samuel D. J Hepatol 2004;41:897-901

Causas de disfunción tardía Rechazo celular: Agudo. Crónico. 2. Trombosis o estenosis vascular: Arteria hepática, vena porta, y vena suprahepática. 3. Estenosis y/o fuga biliar: Anastomótica. No-anastomótica. 4. Recurrencia de la enfermedad de base: CBP, CEP, HAi, EHNA, OH, VHC, Sarcoidosis. Infecciones: Oportunistas (herpes virus, fúngicas). No oportunistas (bacterianas, virus hepatotropos). Hepatitis Autoinmune de novo. Neoplasia: PTLD Recurrencia Hepatocarcinoma. Fármacos. EHNA de novo.

Paciente con perfil hepático elevado Revisar: Diagnóstico inicial Complicaciones post-trasplante Tratamiento inmunosupresor Adherencia al tratamiento Uso de nuevos medicamentos Historia clínica Analítica Serología y biología molecular Marcadores autoinmunidad Ecografía con doppler Pruebas Complem. Normal TAH Dilatación vía biliar Biopsia hepática Angiografía Colangiografía Diagnóstica No diagnóstica Tratamiento endoscópico / Rx Tratamiento Colangiografía Retrasplante Retrasplante

Inflamación portal y colangitis Perivenulitis central prominente Biopsia hepática Inflamación portal y colangitis Perivenulitis central prominente Fibrosis perivenular Inmunohistoquímica Tipo celular Sin o IP leve IP moderada o severa Drenaje venoso Distribución Colangitis Endotelitis portal RCA RCA Colangitis Endotelitis portal Fármacos Ausencia de conductos biliares Ausencia de conductos biliares RC RC ANOEs > 1:160 Posible HAi ANOEs > 1:160 Necrosis erosiva HAi Peri-venulitis central (variante RCA) Hepatitis post-trasplante ideopática

Complicaciones inmunológicas RCA se presenta en el 30-60% de los pacientes trasplantados. Aparece principalmente en el primer mes. 80-90% responden a bolos de esteroides. RCA tardío aparece en el 15-20% de los pacientes, secundario a disminución de la inmunosupresión, absorción errática, o mala adherencia a la IS. Peor respuesta a los bolos de esteroides. Factores de riesgo: menores de 30 años, Tx por HAi ó FHF, o con Child Pugh A¹. 1. Wiesner RH et al. Hepatology 1998;28:638-645.

Rechazo crónico Incidencia en descenso (4%). Mejora en los regímenes de inmunosupresión. Control histológico del injerto. Diagnóstico precoz / dificultades de diagnostico. Casi siempre precedido por episodios de rechazo agudo, a menudo corticorresistentes. En estadios finales provoca colestasis severa con desaparición de los conductos biliares interlobulares y septales.

Complicaciones vasculares Las complicaciones en la anastomosis arterial son las mas frecuentes (5-12%). La trombosis de la arteria hepática (7% adultos / 10-40% niños). Causa de disfunción precoz, aunque un 2.8% pueden aparecer a partir del primer mes¹. Factores de riesgo: calibre pequeño, anatomía compleja, uso de injertos vasculares, hipercoagulabilidad, deshidratación, tiempo de isquemia prolongado, CEP, hábito tabáquico. Como disfunción tardía se suelen presentar con estenosis biliar, Colangitis bacteriana, absceso hepático. Retrasplante. 1. Bhattacharjya S, et al. Transplantation 2001;71:1592-1596.

La estenosis de la arteria hepática se presenta hasta en un 5%¹. El tiempo medio de diagnóstico fue de 100 días (1-1220). No se identificaron factores de riesgo. Tratamiento quirúrgico (resección) o radiológico (angioplastia), con una supervivencia del paciente y del injerto a los 4 años del 65% y 56%, respectivamente. Las complicaciones en la anastomosis portal son la segunda en frecuencia. Ascitis refractaria, hemorragia por varices esofágicas con o sin encefalopatía. Sin embargo a veces se presenta como disfunción leve². Abbasoglu A, et al. Transplantation 1997;63:250-255. Lerut J, et al. Ann Srg 1987;205:404-414.

Factores de riesgo: presencia de trombosis en el hígado nativo, uso de injerto vascular, cirugía de derivación previa. Los pacientes con estenosis se pueden beneficiar de tratamiento con radiología intervencionista. Las complicaciones vasculares a nivel de las venas hepáticas o de la cava inferior son raras. Venas hepáticas: en pacientes trasplantados por síndrome de Budd-Chiari y en hepatectomías con preservación de cava (piggyback). Ascitis refractaria. Vena cava inferior: hepatectomía clásica. Tratamiento quirúrgico y/o radiológico.

Complicaciones biliares Incidencia del 20%. La ausencia de dilatación de la vía biliar por ecografía no descarta la existencia de una estenosis biliar. Siempre se debe descartar la existencia de una trombosis de la arteria hepática. Fuga biliar: es una complicación precoz, salvo en el contexto de retirada del kehr. Estenosis anastomóticas estan en relación con la intervención. Buena respuesta al tratamiento endoscópico¹. 1. Rossi A et al. Endoscopy 1998;30:360-366.

Estenosis no anastomóticas están asociadas a: Trombosis / estenosis arteria hepática. Tiempo de isquemia > 12 horas. Injerto ABO incompatible. Rechazo crónico. Recurrencia CEP. Infección CMV. Donante añoso. 20% son refractarias o no tratables por técnicas invasivas endoscópicas o radiológicas, y requieren retrasplante. El uso de antibióticos profilácticos puede prevenir episodios repetidos de colangitis y prolongar la supervivencia del injerto.

Recurrencia de la enfermedad de base Causa mas frecuente. La mas importante es la reinfección por el VHC. La presencia de replicación viral del VHB ya no es en la actualidad una contraindicación absoluta, dado la eficacia de los nuevos análogos de nucleósidos/nucleótidos. Estrategias en receptores HbsAg: Los pacientes sin replicación viral pre-THO: GGHB (iv el primer mes; im indefinida) + 3TC. Los pacientes con tratamiento antiviral pre-THO sin replicación: Mantenemos el tratamiento + GGHB. Los pacientes con replicación pre-THO: iniciar tratamiento (depende tiempo estimado y nivel de replicación) y trasplantamos con carga viral < 1000 copias/ml.

Estrategia terapeútica en receptotes de injerto HBcAc positivo de acuerdo con la serología del VHB en donante y receptor Donante HBcAc / HBsAc Receptor Riesgo de reactivación Estrategia recomendada + / + o + / - - / - Alto 3-TC o 3-TC + GGHB + / - 0-13% 3-TC o no tratamiento + / + Bajo 3-TC o no tratamiento - / + Cualquiera Muy bajo No tratamiento DNA + Cualquiera Muy alto 3-TC + GGHB IgM HBcAc + Cualquiera Alto 3-TC + GGHB Cualquiera Alto 3-TC + GGHB HBsAg +

Los pacientes con injerto funcionante, no episodios de RCA, con Inmunosupresión estable, es posible la vacunación¹. La Cirrosis biliar primaria puede recurrir hasta en el 20%. A partir del tercer año. Aunque se ha descrito recurrencia mas temprana sobre todo en pacientes inmunosuprimidos con tacrólimus². Escaso impacto en la supervivencia del paciente y del injerto. Tratamiento con ácido ursodeoxycólico. La Colangitis esclerosante primaria puede recurrir en un 20-30%. Estenosis biliar no anastomótica. Diagnóstico diferencial con TAH, daño de preservación, rechazo crónico, incompatibilidad ABO, colangitis bacterianas de repetición. Escaso impacto. Tratamiento con ursodeoxycólico. Rara vez requiere retrasplante. Sanchez-Fueyo A et al. Hepatology 2000;31:496-501. Dmitrewski JD et al. J Hepatol 1996;24:253-257.

La Hepatitis autoimnune también recurre en 20-30%. Los criterios diagnósticos son semejantes a los previos al trasplante (bioquímicos, serológicos, e histológicos), así como en la respuesta al tratamiento esteroideo. Escaso impacto en la supervivencia del injerto. Predominio de formas asintomáticas. Poca tendencia al desarrollo de cirrosis¹. Factores de riesgo identificados son HLA DR3 y DR4, inmunosupresión subóptima, retirada de esteroides, y duración del seguimieto. La EHNA es otra enfermedad que recurre en el injerto. No tiene un curso benigno (aislada / otras etiologías coexistentes). Recientemente se ha descrito en pacientes trasplantados por cirrosis criptogenética². Ratziu V et al. J Hepatol 1999;30:131-141. Contos MJ et al. Liver Transpl 2001;7:363-373.

El daño hepático por el alcohol puede afectar al injerto en aquellos pacientes con ingesta elevada de alcohol en el periodo post-trasplante¹. Inicialmente el diagnóstico es difícil por la sistemática negativa del paciente. Fomentar las revisiones con familiares. 1. Bravata BM et al. Liver Transpl 2001;7:191-203.

Complicaciones infecciosas Las principales complicaciones infecciosas ocurren durante el primer mes y están en relación con la inmunosupresión, la intervención quirúrgica, y los accesos venosos. Las infecciones por hongos ocurren entre el primer y sexto mes. Los factores de riesgo identificados son: Fallo renal pre-trasplante y diálisis. Re-trasplante. Tiempo quirúrgico prolongado. Elevado consumo de hemoderivados. Uso prolongado de antibióticos de amplio espectro. Infección por CMV. Alta tendencia a infectar injertos vasculares.

La infección por CMV es frecuente en el post-trasplante. Entre las diferentes estrategias que existen, nuestra unidad lleva a cabo el tratamiento de anticipación para los R + (nivel de corte de antigenemia de 6). En los pacientes de alto riesgo (D+/R-) realizamos tratamiento preventivo durante 100 días con valganciclovir. Entre los que desarrollan enfermedad, el 50% hepatitis. Además produce fiebre, leucopenia, trombopenia, linfocitosis atípica, neumonitis, retinitis, y colitis. Factores de riesgo de reactivación del CMV: Uso de OKT3. Uso de inmunosupresores. Tratamiento del rechazo. Infecciones sistémicas tratadas con antibióticos.

(citoquinas, factores crecimiento, mensajeros intracelulares, NF-ĸB) Ac Antilinfocíticos Infección Rechazo celular Inflamación (citoquinas, factores crecimiento, mensajeros intracelulares, NF-ĸB) Infección latente CMV Leucopenia y trombocitopenia Infección activa CMV (viremia e invasión) Efectos a nivel celular; expresión antígenos y citoquinas Síndrome viral PTLD asociada VEB Cuadro pseudo-gripal y mononucleósico Nefritis, hepatitis, carditis, neumonitis, pancreatitis, colitis, retinitis Disfunción injerto Rechazo injerto Inmunosupresión sistémica Agudo Crónico Agudo Infecciones oportunistas Ateroesclerosis, Bronquiolitis obliterante, Síndrome de desaparición de los conductos biliares Fishman JA. N Engl J Med 1998;338:1741-51

Infecciones por otros virus: VHS: mucosa oral y genital, cornea, esófago, hígado. VEB: hepatitis, y PTLD. Infecciones por virus hepatotropos de novo: VHA, VHB, VHC. Importancia de cumplimentar la vacunación pre-trasplante. En nuestra unidad se lleva a cabo la prevención de infección por VHB del receptor de injerto HBcAc (+) con GGHB + lamivudina.

Hepatitis autoinmune de novo Es difícil de diferenciar histológica y conceptualmente de RCA. Algunos casos se pueden explicar por expresión polimórfica de Glutation S-transferasa T1. Criterios diagnósticos: Disfunción del injerto. Necrosis erosiva con infiltrado linfocitario portal. Títulos significativamente elevados de ANOEs. Hipergammaglobulinemia. Exclusión de infección viral o hepatotoxicidad. Tratamiento con esteroides y azatioprina¹. 1. Salcedo M et al. Hepatology 2002;35:349-356.

Recurrencia del Hepatocarcinoma Los criterios de inclusión en lista activa de trasplante en nuestra unidad respecto al Hepatocarcinoma son los universalmente aceptados. Ningún caso de recurrencia en los últimos 100 trasplantes (riesgo publicado < 15%). En general se tiende a una menor inmunosupresión de base. En evaluación el papel de los m-TOR en los pacientes de alto riesgo de recurrencia. No esta claro el mejor cribado.

Hepatotoxicidad por fármacos Es importante un control de la medicación que toman los pacientes. En la mayor parte de las veces es difícil llegar al diagnóstico. La forma de presentación va desde una disfunción aislada (citotóxica, colestásica, o mixta) hasta una afectación Sistémica (fiebre, rash cutaneo, eosinofilia) Azatioprina, trimetoprin-sulfametoxazol, antifúngicos (anfotericina, ketoconazol), eritromicina, estatinas. Drogas.

Diagnóstico % Recurrencia (5a) Factores riesgo Observaciones clínicas, y severidad Inmunológicas, y Rx IS subóptima, tipo I > II, seguimiento prolongado, ↑ inflama pre-Tx ↑ IS, genotipo DR3 y/o DR4 HAi ≈ 30% HAi de novo < 5% Mas frecuente en niños Igual que HAi VHB 100% si DNA + Donante HBcAc +, tto anti VHB inadecuado, mutantes VHB Escasa significación clínica por tratamiento eficaz VHC Universal RNA ayuda en DD (↑ ↑), ↑ riesgo de formas colestásicas, RCA o crónico con ↓ RNA Progresión mas rápida, peor pronóstico genotipo 1 CBP 20-30% Tacrolimus, donante vivo, eliminación de esteroides, puede reaparecer como HAi Diagnóstico inicial Bx CEP 20-30% Sexo masculino, incompatibilidad de sexos, colon intacto, ↑ RCA Estenosis biliares en colangio, escasa significación clínica RCA Variable, < 30% de las disfunciones tardías IS subóptima, tratamiento INF, antecedentes HAi Mas difícil de tratar Rechazo crónico ≈ 3% IS subóptima, tratamiento INF, RCA refractario, RC en injerto previo Sobre todo en el primer año Hepatitis post-trasplante ideopática 5-6%, gran variedad 5-15% en pacientes > 10a, fibrosis que evoluciona a cirrosis Banff working group. Hepatology 2006;44:489-501

Enfermedad de base Diagnóstico Analíticas Tiempo y patrón Criterios exclusión HAi HAi ANOEs (>1:160), ↑ IgG > 6 meses; citolisis RCA y crónico, VHB, VHC, HAi de novo Excepto HAi Igual que para HAi > 6 meses; citolisis RCA y crónico, VHB, VHC VHB o VHC Cirrosis VHB o VHC Test serológicos de 3ªg o PCR. 6-8 semana; citolisis pero ↑ riesgo formas colestásicas RCA y crónico, HAi de novo CBP CBP AMA (+), escaso valor > 1 año; colestasis Complicaciones biliares CEP CEP > 1 año; colestasis TAH, rechazo crónico, estenosis anastomótica, incompatibilidad ABO, RCA En cualquier momento; citolisis IS subóptima; excluir complicaciones biliares, VHB, VHC, HAi Rechazo crónico En cualquier momento, s/t < 1 año; colestasis IS subóptima; ≈ diag difer Hepatitis post-trasplante ideopática No víricas ni autoinmune Negatividad para VHC, VHB, y ANOEs > 1 año; citolisis RCA y crónico, otras causas de hepatitis crónica, complicaciones biliares Banff working group. Hepatology 2006;44:489-501

Conclusiones Monitorización de la función hepática, de los niveles del inmunosupresor, y toxicidad medicamentosa. La disfunción tardía del injerto es frecuente, y de etiología variada. La biopsia hepática es imprescindible. La causa mas frecuente es la recidiva de la enfermedad de base. El VHC reinfecta al injerto de forma universal. El uso de gammaglobulina hiperinmune y lamivudina ha disminuido de forma drástica la reinfección VHB. La recurrencia del HCC es evitable con estrictos criterios de inclusión.