CLINICA DE DIABETES LOS YOSES Dr. Luis Carlos Ramírez Zamora Insulinoterapia en la Diabetes tipo 2 Tel: 2225-4822, 2224-9338 diabetes@ice.co.cr

El buen médico es el que hace lo máximo con lo mínimo.

Mi objetivo Aclarar conceptos y simplificar conductas

Temario “ Primun non nocere ” : lo que no hay que hacer La Insulina Fundamento fisiopatológico Tiempo de inicio de la insulinoterapia Las tres condiciones clínicas “ Primun non nocere ” : lo que no hay que hacer Lo que sí hay que hacer Intensificando la terapia en hiperglicemia severa Todos los pacientes alcanzan las metas ? Conclusiones

The Physiologic Insulin Profile Mealtime insulin excursions Rapid rise; short duration Y Kruszynska et al. Diabetologia 1987;30:16. 0800 1200 1600 2000 2400 10 20 30 40 50 0400 Serum insulin (mU/l) Smooth, steady basal insulin profile The physiological insulin profile of non-diabetic individuals is characterized by peaks of insulin secretion in response to prandial and other stimuli, superimposed on a low constant basal insulin output. When insulin therapy of diabetes has become necessary, restoration of glycemic control usually requires a clinical effort to approximate this natural pattern of insulin secretion. Breakfast Lunch Dinner 7

Approximate Action Profiles of Insulin Therapies Rapid (aspart, glulisine, lispro) Short (regular) Relative Insulin Effect Intermediate (NPH) Long (glargine, detemir) Insulin analog premixes 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time (hours) Adapted from Brunton S, et al. J Fam Pract. 2005;54:445-52. 9

Niveles de insulina necesarios para las principales funciones metabólicas Belchetz, P. Diabetes and Endocrinology, 2003

transitoria permanente Todo paciente hiperglicémico y catabólico (lipólisis), por definición, necesita insulinoterapia transitoria permanente

La Diabetes Mellitus tipo 2 Una enfermedad progresiva

Natural History of Type 2 Diabetes Slide 1-25 CORE Obesity IGT* Diabetes Uncontrolled Hyperglycemia Post-meal Glucose Plasma Glucose Fasting Glucose 120 (mg/dL) Relative -Cell Function Insulin Resistance 100 (%) Natural History of Type 2 Diabetes This time slide shows changes in glucose uptake and beta-cell insulin secretion beginning in the prediabetic states of obesity and impaired glucose tolerance (IGT). Typically, type 2 diabetes begins with obesity and a period of impaired glucose tolerance before symptomatic diabetes is diagnosed. Ultimately, type 2 diabetes can reach the stage of uncontrolled hyperglycemia when beta-cells fail to produce insulin. The top chart shows the changes in fasting and postprandial plasma glucose and at the bottom are the changes in insulin function and insulin resistance. In the prediabetic state, insulin secretion rises to compensate for insulin resistance. During obesity, and even in the early phase of the IGT, hyperinsulinemia sufficiently controls plasma glucose levels to keep postmeal and fasting glucose at the normal level, below 125 mg/dL. (DeFronzo, 1992) Insulin Level -20 -10 10 20 30 Years of Diabetes *IGT=impaired glucose tolerance Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

UKPDS Progresión de la hiperglicemia Conventional Intensivo 6 7 8 9 HbA1c (%) 3 6 9 12 15 Años desde la distribución aleatoria -2.5 0.0 2.5 5.0 7.5 3 6 9 12 15 kg UKPDS

Beta-cell Function Declines While Insulin Sensitivity Remains Stable in Type 2 Diabetes 80 Beta-cell Function 60 Insulin Sensitivity 60 40 40 HOMA (%) HOMA (%) 20 20 2 4 6 2 4 6 Years From Diagnosis Years From Diagnosis 10-year follow-up of the Belfast Diet Study: Data from 67 newly diagnosed subjects with T2DM (n=432) who required oral antihyperglycemic therapy or insulin due to secondary failure of diet therapy at 5–7 years. HOMA: Homeostasis Model Assessment; data expressed as percentages of values in lean nondiabetic reference population. Adapted from Levy J, et al. Diabet Med. 1998;15:290–296.

Insuficiencia del Tratamiento combinado doble Más del 70% de los pacientes, a pesar de la mejoría, no logró una HbA1c menor de 7%.

Distribución de HbA1c al momento de iniciar la insulina Existe la necesidad de un inicio más temprano de la insulina - HbA1c basal Distribución de HbA1c al momento de iniciar la insulina Existe inercia clínica a pesar de: Los beneficios del control glucémico oportuno Guías de tratamiento que alientan el uso más temprano de la insulina Al iniciar la insulina en SOLVE™: 8.9% 41(%) ≥ 9.0% 22(%) ≥ 10.0% Pacientes (%) El promedio de la HbA1c era 8.9% 41% presentaba HbA1c ≥ 9.0% 22% presentaba HbA1c ≥ 10.0% [diapositiva animada] [CLICK] para revelar viñeta HbA1c [CLICK] para revelar acentos gráficos viñeta HbA1c [CLICK] para revelar viñeta HbA1c ≥9.0% [CLICK] para revelar acentos gráficos viñeta HbA1c ≥9.0% s [CLICK] para revelar viñeta HbA1c ≥10.0% [CLICK] para revelar acentos gráficos viñeta HbA1c ≥10.0% Notas para el presentador: El inicio de la insulina es retrasado en los pacientes con DM2, lo cual deriva en un control glucémico menos que ideal, y como resultado, muchas complicaciones están parcialmente asociadas con dicho retraso En SOLVE™, esto resultó evidente debido a los altos niveles de HbA1c basal de los pacientes reclutados con una larga duración de la enfermedad (9.8 ± 7.0 años) y años de terapia con HGO (8.5 ± 6.6 años) Referencia: Khunti et al. Study of Once-Daily Levmir (SOVLE): Clinical inertia when initiating insulin therapy in type 2 diabetes in real-life clinical practice. Diabetologia 2011; 54 (Suppl.1): S160 and Poster 377-P. 13 September 12:30-13:30, PS 013 Khunti et al Diabetologia 2011; 54 (Suppl.1): S160 and Poster 377-P. 13 September 12:30-13:30, PS 013 Khunti K. Diab Obes Metab. 2012;in press

Diabetes tipo 2 Inicio de la insulinoterapia

Las tres condiciones Debut de la diabetes con hiperglicemia severa y catabolismo; A1c > 9. 0 %( uso probablemente transitorio acompañado de educación al paciente diabético + HGO´s ) Monoterapia con hiperglicemia severa; A1c > 8-8. 5 %. Terapia combinada doble/triple con hiperglicemia A1c > 7 %.

Is early insulin treatment associated with better β-cell function? APROM ID:1607 January 2010 Is early insulin treatment associated with better β-cell function? Type 2 diabetes Assessed for eligibility (n=56) Excluded (n=5) because of ICA-positivity Randomised (n=51) Allocated to glibenclamide (n=28) Allocated to insulin (n=23) Lost to follow-up (n=3) Discontinued intervention (n=2) Lost to follow-up (n = 5) Cell function, glycemic control, and quality of life were monitored over 2 years in 39 patients with islet cell antibody–negative type 2 diabetes diagnosed 0–2 years before inclusion in a Swedish multicenter randomized clinical trial. Patients were randomized to either two daily injections of premix 30% soluble and 70% NPH insulin or glibenclamide (3.5–10.5 mg daily). C-peptide– glucagon tests were performed yearly in duplicate after 2–3 days of temporary withdrawal of treatment. Analysed (n=21) Excluded from analysis (GADA-positivity) (n=2) Analysed (n=18) Alvarsson M et al. Diabetes Care. 2003 Aug;26(8):2231-7

APROM ID:1607 January 2010 Early insulin treatment prolongs β-cell function and promotes metabolic control Insulin 9 0.3 Glibenclamide § # 0.2 8 0.1 HbA1c (%) Delta C-peptide (mmol/L) # 7 0.0 * -0.1 6 § * -0.2 5 -0.3 1 2 1 2 1 2 Year Day Two key findings emerge from the present study. First, parameters of B-cell function were better preserved in the insulin than in the glibenclamide- treated patients. Most importantly, there was a more pronounced C-peptide response to glucagon in the insulin group 1 year after the start of the study. *P< 0.01 year 0 vs. 1, § P< 0.005 year 0 vs. 2, #P< 0.01 year 1 vs. 2 *P= 0.02 glibenclamide vs. insulin §P< 0.05 year 1 day 1 vs. 2 P< 0.01 year 1 day 1 vs. year 2 day 2 Alvarsson M et al. Diabetes Care. 2003 Aug;26(8):2231-7

Early insulin therapy improves β-cell function and glycaemic control APROM ID:1607 January 2010 Early insulin therapy improves β-cell function and glycaemic control 100 CSII MDI OHA 80 70 p=0.0012 Percentage of Patients In Remission 60 40 20 90 180 270 360 450 Early intensive insulin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes has favourable outcomes on recovery and maintenance of β-cell function and protracted glycaemic remission compared with treatment with oral hypoglycaemic agents. This figure shows the remission rates at 1 year in the three groups: 51.1% (68 of 133) in the CSII group, 44.9% (53 of 118) in MDI group, and 26.7% (27 of 101) in the oral hypoglycaemic agents group. The remission rate was significantly higher in both insulin groups than in the oral hypoglycaemic agents group (p=0.0012). The risk of relapse was reduced by 44% (95% CI 0.40–0.78, p=0.001) with CSII and by 31% (95% CI 0.50–0.97, p=0.032) with MDI compared with oral hypoglycaemic agents. Days In Remission No. at Risk CSII 133 95 79 71 67 MDI 118 66 61 54 52 OHA 101 53 43 30 26 Weng et al. (2008) Lancet; 371: 1753-60

APROM ID:1607 January 2010

Las tres condiciones Debut de la diabetes con hiperglicemia severa y catabolismo ( uso probablemente transitorio acompañado de educación al paciente diabético + HGO´s ) Monoterapia con hiperglicemia severa; A1c > 8-8. 5 % Terapia combinada doble con hiperglicemia; A1c > 7

Diferencia media ponderada en valor de la HbA1c, % El agregar una sulfonilurea a la metformina es particularmente efectivo en reducir la HbA1c Medicamento 1 más beneficioso Medicamento 1 menos beneficioso Medicamento 1 Glyb vs. otra SU TZD vs. SU TZD vs. Met Repag vs. SU SU vs. Met SU vs. Acarbosa Met + TZD vs. Met SU + TZD vs. SU Met + SU vs. Met Met + SU vs. SU Propósito: Resumir la literatura que existe en el idioma inglés que trate sobre el tema de los beneficios y daños de los agentes orales (sulfonilureas de segunda generación, biguanidas, tiazolidinediones, meglitinidas e inhibidores de la glucosidasa) en el tratamiento de adultos con diabetes mellitas tipo 2. Selección del Estudio: 216 estudios controlados y estudios de cohortes y dos revisiones sistemáticas que trataban sobre los beneficios y daños de las clases de fármacos orales para la diabetes que se encuentran disponibles en los Estados Unidos. La Figura muestra los efectos comparativos de los agentes antidiabéticos orales sobre la hemoglobina A1c. Los tiazolidinediones, las sulfonilureas de segunda generación y la metformina produjeron reducciones similares en los niveles de la hemoglobina A1c cuando se usaron en monoterapia (reducción absoluta, cerca de 1 punto porcentual). La repaglinida produjo reducciones similares en los niveles de la hemoglobina A1c comparado con las sulfonilureas. Las terapias de combinación tuvieron efectos acumulativos, y produjeron una reducción absoluta en los niveles de la hemoglobina A1c de cerca de un punto porcentual más que la monoterapia. Conclusiones: Si se comparan con agentes más nuevos y costosos (tiazolidinediones, inhibidores de la glucosidasa y las meglitinidas), los agentes más viejos (sulfonilureas de segunda generación y la metformina) tienen efectos similares o superiores en el control de la glicemia, los lípidos y otros desenlaces intermedios. Se necesitan estudios comparativos grandes y de largo plazo para determinar los efectos comparativos de los agentes antidiabéticos orales sobre los desenlaces clínicos “duros” o sólidos. Glyb: glyburide TZD: tiazolidinedione Repag: repaglinide SU: sulfonilurea Met: metformina Bolen S, et al. Ann Intern Med 2007;147:386-399. -1.5 -1.0 -0.5 0.5 Diferencia media ponderada en valor de la HbA1c, %

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE Cuando el tratamiento oral combinado doble no es óptimo ... ¿ Se puede agregar un tercer agente oral ?

Mínimo control de la glucemia con máxima terapia con AHO DM Tipo 2 Pacientes no controlados con sulfonilurea + metformina (N=178) Añada TZD Añada placebo Pacientes con sulfonilurea + metformin + TZD (n=92) Pacientes con sulfonilurea + metformina + placebo (n=86) 48 semanas The efficacy of triple oral therapy with the thiazolidinedione troglitazone (now unavailable) plus sulphonylurea and metformin in reducing A1C levels was evaluated in 178 patients with type 2 diabetes who were poorly controlled with double oral therapy (sulphonylurea and metformin)1 While triple oral therapy was more effective than double oral therapy in reducing A1C levels, only a small portion (15%) of patients in this study achieved the A1C target of <7% over the 48-week study period1 85% No controlado 15% Controlado 99% No controlado 1% Controlado AHO, agente hipoglucemiante oral; TZD, tiazolidinediona. Yale JF et al. Ann Intern Med. 2001;134:737-745. 1. Yale J-F, Valiquett TR, Ghazzi MN, Owens-Grillo JK, Whitcomb RW, Foyt HL. The effect of a thiazolidinedione drug, troglitazone, on glycemia in patients with type 2 diabetes mellitus poorly controlled with sulfonylurea and metformin: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2001;134:737-745.

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO TRIPLE La terapia combinada triple, en términos generales, no es efectiva porque tiene una tasa inaceptablemente alta de fracasos terapéuticos : 85%

Primun non nocere Hipócrates, S. V a AC

Insulinoterapia en la Diabetes Tipo 2 ¡ Lo que NO hay que hacer ! Atrasar la insulinoterapia Administrar insulina regular ( de acción rápida ) IV Administrar sueroterapia IV Referir a Medicina Interna, Endocrinología o al EBAIS en 2 - 3 meses ( …muy tarde )

Lo que No hay que hacer… Diariamente se atienden en la CCSS decenas de pacientes diabéticos hiperglicémicos, clínicamente estables, a quienes innecesariamente se les aplica insulina e hidratación intravenosa

Lo que No hay que hacer… Ningún paciente hiperglicémico sin náuseas y vómitos y sin una cetoacidosis o estado hiperosmolar, o agudamente enfermo, necesita insulina e hidratación intravenosa.

Primun non nocere La hidratación intravenosa es dolorosa, cara e innecesaria en estos casos La insulina intravenosa es peligrosa: hipoglicemia y eventualmente hipopotasemia

Esta es una práctica equivocada y costosa que le cuesta a nuestros pacientes tiempo y a nuestro país mucho dinero

Insulinoterapia en la Diabetes Tipo 2 ¡ Lo que NO hay que hacer ! Atrasar la insulinoterapia Administrar insulina regular ( de acción rápida ) IV Administrar sueroterapia IV Referir a Medicina Interna, Endocrinología o al EBAIS en 2 - 3 meses ( …muy tarde )

Insulinoterapia en la Diabetes Tipo 2 ¡ Lo que SI hay que hacer ! Administrar insulina de acción intermedia, mixta o larga de inmediato ( Dosis de Choque ) S.C. Mantener por lo menos un antidiabético oral Cita urgente con educadora en diabetes

El buen médico es el que hace lo máximo con lo mínimo.

Regímenes de Insulina Convencionales HbA1c Similares con Distintos Regímenes de Insulina Luego de 3 Meses en Pacientes con Diabetes Mellitus (DM) Tipo 2 Debería considerarse un régimen convencional como primer paso al iniciar un tratamiento con insulina en pacientes típicos con DM tipo 2 Regímenes de Insulina Convencionales OAM + AM NPH OAM + PM NPH 2 INJ/D Pre-mezclados MDI + NPH Control (OAM) -0,2 -0,4 -0,6 Cambio en la HbA1c (%) -0,8 -1 -1,2 N=153 pac. Este estudio demostró efectos muy similares de distintos regímenes insulínicos en la HbA1c. No existe un requerimiento inmediato de terapia insulínica intensiva en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 que fracasan con la terapia oral. El mensaje: el primer paso de la terapia insulínica en la diabetes tipo 2 debería ser un régimen de insulina convencional, y Humalog Mix25 Dos Veces por Día en combinación con agentes orales podría ser la mejor opción a para iniciar. Además, debe advertirse que NPH dio lugar a una HbA1c similar a la de la pre-mezcla Dos Veces por Día debido a que no se utilizaron agentes orales con esta última. Este es un enfoque obsoleto del tratamiento insulínico en la diabetes tipo 2 y será analizado más adelante en dos estudios que comparan el análogo de insulina premezclado de acción rápida (Humalog Mix25) con un análogo de insulina basal. -1,4 -1,6 * -1,.8 * * p<0,05 vs control * -2 * Datos derivados de Yki-Jarvinen H et al. 1992 NEJM 327;1426-33

Inicio de insulinoterapia Diabetes tipo 2 Paciente femenina de 60 a DM tipo 2 de 6 a. de evolución Peso de 70 kg En tratamiento combinado doble máximo. Fatiga, nocturia y pérdida de peso Glicemia en ayunas de 180 mg/dl ( post prandial de 260 mg dl ) y una HbA1c de 8.7 %

Insulinoterapia en la Diabetes Tipo 2 Dosis de choque subcutánea Tratamiento clásico : NPH, Mix 25® , 30/70 ó Novomix 30 Abordaje con insulinas basales de acción larga: Glargina ( Lantus®) ó Detemir (Levemir® )

0.2 - 0.3 u / Kg de insulina NPH, Mix 25, 30/70 ó Novomix 30 Dosis de Choque 0.2 - 0.3 u / Kg de insulina NPH, Mix 25, 30/70 ó Novomix 30 Subcutánea

Inicio de insulinoterapia Diabetes tipo 2 Paciente femenina de 60 a con DM tipo 2 de 6 a. de evolución Peso de 70 kg En tratamiento combinado doble máximo. Fatiga, nocturia y pérdida de peso Glicemia en ayunas de 180 mg/dl ( post prandial de 260 mg dl ) y una HbA1c de 8.7 % Dosis de Choque : 14-21 u s.c. stat

Insulinoterapia en la Diabetes Tipo 2 Dosis de Mantenimiento La dosis de mantenimiento es la que requerirá el paciente, una vez estabilizado, para su manejo ambulatorio

Establecimiento de Dosis de Mantenimiento Los requerimientos de insulina deben calcularse de manera ambulatoria en 1-2 días: 1. De abajo hacia arriba. 2. Mandatorio evitar hipoglicemias. La hipoglicemia es el fenómeno más temido por los pacientes diabéticos El cálculo debe hacerse simultáneamente con la educación y automonitoreo del paciente

Insulinoterapia en la Diabetes Tipo 2 Dosis de mantenimiento con I. NPH; Mix 25, 30/70 ó Novomix 30 Regla universal 2/3 antes desayuno 1/3 antes cena Sun P et al. Curr Med Res Opin 2007;23:3017-3023. Dosis diaria ( no es la dosis de choque )  0.3 - 0.6 u/kg/d ó más USA :  1 u/Kg/d ( por la obesidad de los pacientes; la dosis de insulina es peso dependiente ) DeFronzo RA, Current Therapy of Diabetes,Ed. St Louis, MO, Mosby, 1998 Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044

Inicio de insulinoterapia Diabetes tipo 2 Paciente femenina de 60 a con DM tipo 2 de 6 a. de evolución Peso de 70 kg, en tratamiento combinado doble máximo. Fatiga, nocturia y pérdida de peso Glicemia en ayunas de 180 mg/dl ( post prandial de 260 mg dl ) y una HbA1c de 8.7 % Dosis de mantenimiento : I. NPH, Mix 25. 30/70 ó Novomix 30 :  20 u. am ; 15 u. pm

Insulina Glargina o Levemir Características Insulina basal 23-24 horas de duración Sin picos A cualquier hora del día Menos hipoglicemias que la NPH o mezclas

Detemir vs glargina en DM 2 Insulina detemir 0.4 U/kg 0.8 U/kg Insulina glargina 3.0 2.5 2.0 Tasa de infusión de glucosa (mg/kg/min) 1.5 1.0 0.5 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tiempo (h) Klein O et al. Diab Obes Metab 2007; 9:290-299 Policlinic for the Attention of Diabetes, Mexico S.A de C..V. 54 54

La insulina glargina ha demostrado eficacia en combinación con metformina + sulfonilurea 9.5 Línea basal 8.9 9.0 8.8 8.8 8.7 8.6 Desenlace 8.5 8.0 7.6 7.5 HbA1c (%) 7.2 7.1 7.0 7.0 6.8 6.8 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 T-T-T1 LAPTOP2 Triple Terapia3 APOLLO4 INITIATE5 TULIP6 Después de una titulación efectiva de la insulina glargina, se lograron valores de HbA1c de aproximadamente 7% en todos los estudios, lo cual indica que la insulina glargina consistentemente le permite a los pacientes lograr sus metas glicémicas. TTT (Riddle): > 70% de los pacientes recibiendo metformina + SU Laptop (Janka): 100% de los pacientes recibiendo metformina + SU Triple Therapy (Rosenstock): 100% de los pacientes recibiendo metformina + SU APOLLO (Bretzel): > 70% de los pacientes recibiendo metformina + SU INITIATE (Yki-Jarvinen): 84% de los pacientes recibiendo metformina + SU TULIP (Bickle): 100% de los pacientes recibiendo metformina + SU SU: sulfonilurea 1. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080–3086. 2. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254–259. 3. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2006;29:554–559. 4. Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371:1073-84. 5. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care 2007;30:1364-69. 6. Bickle J et al. Diabetes 2008;57(Suppl 1):A139

Insulinoterapia en la Diabetes Tipo 2 Abordaje con insulinas basales Insulina Glargina o Detemir Dosis de choque: 10 (8-16) u s.c. a cualquier hora del día, hora fija Mantener por lo menos un hipoglicemiante oral Ajuste de dosis: 2 unidades cada 3 días hasta alcanzar glicemia en ayunas de ~110 mg/dl u objetivo particular

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Hipoglucemias mayores Szypowska A. Por Arch Med Wewn. 2011;121:737

¿Es importante la variabilidad de glucosa para el paciente? Insulina detemir glargina NPH Riesgo de hiperglucemia inesperada 0.5% ó 2 veces por año 7.5% ó 27 veces por año 15.5% ó 57 veces al año! Riesgo de hipoglucemia inesperada 0.1% ó 0.5 veces por año 2.7% ó 10 veces por año 6.5% ó 24 veces por año T. Heise et al. Diabetes 2004 (Study 1450) In order to illustrate what the observed variability (in combination with the mean treatment effect) means for an individual patient we calculated a prediction interval containing 95% of the predicted values for an average patient. The lower and upper limit of this prediction interval were calculated for each insulin preparation by subtracting and adding the observed standard deviation multiplied by 1.96. In the top bar of the table the calculation is done for the same endpoint, the mean area under the time-action profiles over 24 h. In the bottom bar of the table the calcuation is done for the another endpoint, the variance of Max GIR. The predicted clinical consequences of these calculations are illustrated here: For example, observed differences in variability can be illustrated by considering a patient in which an average glucose-lowering effect over 24 hours of 1 mg/(kg/min) was induced by application of a given long-acting insulin preparation. In this patient, the probability of experiencing an average effect of less than half the usual effect (i.e., <0.5 mg/(kg/min)), which can result in the clinical consequence of hyperglycaemia is 0.5% if the subject uses insulin detemir, above 7% with insulin glargine, and above 15% with NPH insulin. T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620

Menor variabilidad de efecto intra-individual: análogos vs NPH 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 NPH insulina glargina insulina detemir Infusión de glucosa (mg/kg/min) Las insulinas basales análogas tienen una absorción más lenta y prolongada comparado con NPH Tiempo (horas) Heise T et al. Diabetes 2004;53:1614-20.

Variabilidad con análogos y NPH 70 70 * * 60 60 * 50 * 50 40 40 CV in GIR-AUC0–12 h (%) CV in GIR-AUC0–24 h (%) 30 30 20 20 59% 46% 27% 68% 48% 27% 10 10 NPH Glargina Detemir NPH Glargina Detemir *p<0.001 vs. insulin detemir Heise T et al. Diabetes 2004; 53:1614–20 61 61

UKPDS Progresión de la hiperglicemia Conventional Intensivo 6 7 8 9 HbA1c (%) 3 6 9 12 15 Años desde la distribución aleatoria -2.5 0.0 2.5 5.0 7.5 3 6 9 12 15 kg UKPDS

Intensificando el tratamiento en pacientes diabéticos tipo 2 muy hiperglicémicos

Glycemic variation during 24 hours in T2DM Fasting period Breakfast PPG period Dinner 14 ≥ 9 12 Glucose 11 11.5 7- 7.9 10 8-8.9 6.5-6.9 9 10.0 8 7 8.4 4.4 6 < 6.5 Morning Period 0.7 5 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Diabetes Duration (y) L Monnier ,C Colette, G Dunseath and D Owens . Diabetes Care. 2007;30:263-269 64

Lecciones del estudio de Monnier Diabetes de corta duración: “euglicemia” en ayunas y picos pp leves Diabetes de moderada duración: hiperglicemia moderada en ayunas y picos pp moderados Diabetes de larga duración: severa hiperglicemia de ayunas con picos pp muy elevados; excursiones de  70-100 mg dl Los picos pp mayores ocurren en la mañana ( hormonas contrareguladoras )

Targeting Only FPG Does Not Provide Physiologic Control 800 No diabetes Type 2 diabetes 600 Insulin Secretion (pmol/min) 400 200 0600 1000 1400 1800 2200 0200 Time (24­hour clock) 400 Patients with type 2 diabetes 300 Glucose Level (mg/dL) Targeting Only FPG Does Not Provide Physiologic Control Insulin secretion in normal subjects has a characteristic biphasic pattern, with an early phase lasting <10 min after food ingestion followed by a more sustained later phase of insulin release, which parallels the glucose absorption from the gut In type 2 diabetes, there is a loss of the early phase and a delayed, blunted, and consequently more prolonged late phase. These changes occur very early in the natural history of this syndrome, and the degree of blunting relates to the fasting plasma glucose. The early-phase loss contributes to a lack of early suppression of the glucagon secretion after ingestion of carbohydrates, which in turn leads to continuing hepatic glucose production and an accentuation of the hyperglycemia. A loss of the early phase of secretion has been shown to cause postprandial glucose intolerance in nondiabetic subjects. In type 2 diabetes, restoration of the early phase using short-acting insulin analogs significantly improves the glucose tolerance by reducing the endogenous glucose output. Reference Polonsky KS, Sturis J, Bell GI. Non-insulin diabetes mellitus—a genetically programmed failure of the beta cell to compensate for insulin resistance. N Engl J Med. 1996;334:777-783. 200 100 0600 1000 1400 1800 2200 0200 Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1996;334:777-783. 66

En la diabetes tipo 2 severa el uso de insulina basal sola es insuficiente

Tres maneras de intensificar el tratamiento insulínico en pacientes diabéticos insulinopénicos hiperglicemicos “ Basal plus ” Premezclas bid ( NPH + R,Mix 25 ó Novomix 30 ) Premezclas bid + IR ó I UR un bolo md

Esquema “ Basal Plus ” Uso de insulina Glargina o Detemir q.d. + una dosis de insulina ultrarápida con el desayuno ó con la comida más fuerte del día + HGO´s.

Diabetes tipo 2 severa Esquema de tratamiento “ basal plus ” D A C Glargina ó Detemir ~ 70-80 % IUR ~ 20-30 %

INITIATE: más pacientes alcanzan las metas de HbA1c con NovoMix® 30 NovoMix® 30 (n = 100) Glargina (n = 109) 70 66% 60 p = 0.0356 50 42% A la semana 28 (%) 40% Pacientes que alcanzaron las metas 40 30 28% 20 Una mayor proporción de los pacientes tratados con NovoMix® 30 alcanzó las metas de HbA1c ≤ 6.5% y < 7.0% en comparación con los pacientes tratados con insulina glargina. 10 HbA1c < 7.0% (metas ADA) HbA1c ≤ 6.5% (metas ACE e IDF) Meta de HbA1c Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260–5

Humalog® Mix25™ Dos Veces por Día (BID) Más Metformina vs Lantus® Una Vez por Día Más Metformina en Pacientes Sin Tratamiento Previo con Insulina: Porcentaje de Pacientes que Logra las Metas de Tratamiento Un porcentaje más elevado de pacientes tratados con Mix25 + Met logra las metas de tratamiento excepto GA Lantus + Met Mix25 + Met p=0,036 90 p<0,001 80 p=0,019 70 Porcentaje de Pacientes 60 p<0,001 50 40 30 20 10 Valores HbA1c ≤ 7,0% GA ≤ 7 mmol/L Glucemia AM ≤ 10mmol/L Glucemia PM ≤ 10mmol/L * glucemia posprandial Datos derivados de Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.

Insulinoterapia en la diabetes No iniciar insulinoterapia IV Dosis de Choque con I NPH, 30/70, Mix 25 ó Novomix 30 : 0.2-0.3 u. s.c. Dosis de Choque con Lantus® ó Levemir® : 10-16 unidades s.c. dependiendo de glicemia y peso basales Iniciar de abajo hacia arriba, con instrucción en diabetes, insulinoterapia y prevencion y tx de hipoglicemias Dosis de mantenimiento con I NPH, 30/70, Mix 25® ó Novomix 30 : 0.3-0.6 u/kg/d; 2/3 am ; 1/3 pm SC En hiperglicemias leves Lantus® ó Levemir ® producen menos hipoglicemias que la I. NPH Los pacientes con severa hiperglicemia necesitan tx intensivos Un porcentaje considerable de pacientes no alcanza las metas (~ 40 % - 60 % )

Estudios Clínicos con Análogos de GLP-1 Monoterapia con Exenatide (Byetta)

Estudios Clínicos con Análogos de GLP-1 Exenatide bid en combinación con Metformina

Estudios Clínicos con Análogos de GLP-1 Exenatide en combinación con Sulfonilureas

Estudios Clínicos con Análogos de GLP-1 Otros estudios Combinación triple: SU-Met-Byetta: Reducción de A1c 1.0, Reducción de peso: 0.7 Kg Combinación de Byetta con TZD y TZD + Met: Reducción de A1c 0.9, Reducción de peso: 1.5 Kg

Estudios Clínicos con Análogos de GLP-1 Combinación con Insulina Glargina

Tolerabilidad de los Análogos de GLP El efecto adverso más común es nausea La mayoría de los pacientes con nausea continuaron los estudios, la nausea disminuye después de 2-4 semanas

El buen médico es el que hace lo máximo con lo mínimo.

Muchas gracias Tiempo para preguntas cortas y respuestas concisas

Casos clínicos

Caso N 1 Dosis de Choque Escoja la mejor opción F. H. es un paciente de 54 años de edad con diabetes tipo 2 de 5 años de evolución, con glicemias en ayunas alrededor de 220 mg dl y una glicemia pp a las 9 15 am de 285 mg dl. No hay A1c. Peso 74 kilos, Talla 167 , IMC 26 . Toma metformina 500 mg tid + glibenclamida 5 mg tid. Tiene mínimos síntomas de hiperglicemia. Mínima pérdida de peso. El EF es normal Dosis de Choque Escoja la mejor opción 1.Agregar un tercer agente oral 2.Insulina R 5-8 u. IV + SF 1lt IV 3.Lantus® o Levemir ® 10-14 u SC 4.Mix 25® 0 .5 u/Kg s.c. stat ✓ ✓ 1.Agregar un tercer agente oral 2.Insulina R 5-8 u. IV + SF 1lt IV 3.Lantus® o Levemir ® 10-14 u SC 4.Mix 25® 0 .5 u/Kg SC

Dosis de Choque y “ mantenimiento ” Caso N 2 E.C. es un paciente de 32 años de edad, taxista de profesión, “ previamente ” sano, que se presenta a la consulta a las 10 30 am con una glicemia de 425 mg dl., Sxs. clásicos de hiperglicemia y cansancio incapacitante, sin N/V. Peso 121 kilos, Talla 169 , IMC 41. Acanthosis Nigricans ++++ . Resto de EF es normal Dosis de Choque y “ mantenimiento ” Escoja la mejor opción ✓ 1.Insulina R ó UR 15 unidades IV 2.Metformina 500 mg, 2-1-2 3.Lantus o Levemir 12 unidades SC. + met tid 4.Mix 25; 0.2- 0.3 u kg SC; luego Mix 25; 0.3 u / kg/d 2/3 am + 1/3 pm + metformina + educación en diabetes y nutrición 1.Agregar un tercer agente oral 2.Insulina R 5-8 u. IV + SF 1lt IV 3.Lantus® o Levemir ® 10-14 u SC 4.Mix 25® 0 .5 u/Kg s.c. stat ✓

Evolución de E.C. A los 3-4 días se le redujo en un 50 % la dosis de insulina y al cabo de 8 días se le suspendió la insulina; actualmente tiene glicemias en ayunas de130 mg dl. No ha perdido peso… Cx bariátrica

Dosis de Choque y “ mantenimiento ” Caso N 3 C.V.V. es un paciente de 64 años de edad, con 6 años de diabetes tipo 2, en tratamiento con Januvia® 100mg diarios y Metformina 500mg tid. No hace automonitoreo; nocturia N. 2, boca seca y leve cansancio. Glicemia 8:00 a.m. en ayunas 275mg/l. A1c ( la leo dos días después ) 9. 7 % Peso 92 kilos, talla 173 cm, IMC 30. Dosis de Choque y “ mantenimiento ” Señale la más acertada ✓ 1. Lantus® o Detemir® 16 unidades SC diarias, tx oral = 2. ss/ Januvia; Metformina 500 tid + I.NPH 0,3u/kg SC y luego I. NPH 0,5u por kg/d ( dividido bid) 2/3 am ; 1/3 pm 3. ss/Januvia, Metformina tid + Mix 25® 0,3 u/ kg SC; luego 0,5 u kg/d ( dividido bid ) 2/3 am ; 1/3 pm 4. Todas las anteriores 1.Agregar un tercer agente oral 2.Insulina R 5-8 u. IV + SF 1lt IV 3.Lantus® o Levemir ® 10-14 u SC 4.Mix 25® 0 .5 u/Kg s.c. stat ✓

Caso N 3 Evolución A don C.V.V. lo ví el pasado jueves; estaba aplicándose Mix 25®, 30 u. con el desayuno y 18 u. con la cena. Tenía a las 1000 am una glicemia de 140 mg dl ; había tenido glicemias en ayunas alrededor de 120 mg dl; , sin hipoglicemias y su peso estaba estable. Le reduje la dosis de insulina a 26 am y 15 pm.

Hipoglucemias mayores Szypowska A. Por Arch Med Wewn. 2011;121:737

En este estudio de pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaron insulina, la insulina Mix 25 alcanzó el mejor control diabético frente a los otros grupos La insulina Mix 25 fue superior a la insulina Glargina y la insulina 30/70

Resultados en el peso según tipo de insulina Sin trat. prev. con insulina usuarios de insulina 0,8 0,8 Basal + Aspártica Bifásica /Premezcla Detemir Aspártica 0,6 0,6 0,4 0,4 79,5 79,2 0,3 0,2 74,1 0,2 76,1 0,2 0,2 Cambio en el peso corporal (kg) 0,0 0,0 0,0 0,0 -0,2 70,0 -0,2 74,4 68,3 -0,3 70,1 -0,3 -0,4 -0,4 -0,6 -0,6 -0,7 -0,8 -0,8 Inicio 24 semanas Inicio 24 semanas Home et al, Diabetes Res Clin Pract.2011;94:352

Detemir: +0.9 kgs promedio en DM 2 3 Detemir *p < 0.05 3.9 NPH 2.5 Glargina * 2 * * * * * * * * * * * * * 1.5 Cambio en peso (kg) 1 0.5 Estudios en DM 2 -0.5 Vague Pieber Home Home Russell-Jones De Leeuw Haak Standl Pieber Rašlová Philis-Tsimikas Rosenstock Hermansen Hermansen -1 Información obtenida de cada estudio por separado.c

Detemir: +0.9 kgs promedio en DM 2 3 Detemir *p < 0.05 3.9 NPH 2.5 Glargina * 2 * * * * * * * * * * * * * 1.5 Cambio en peso (kg) 1 0.5 Estudios en DM 2 -0.5 Vague Pieber Home Home Russell-Jones De Leeuw Haak Standl Pieber Rašlová Philis-Tsimikas Rosenstock Hermansen Hermansen -1 Información obtenida de cada estudio por separado.c

Menor riesgo de hipoglucemia nocturna con insulina detemir vs NPH *p < 0.05, **p< 0.001 1.2 * * * * * * ** * ** * 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 If we now look at an overview for the entire phase 3 trials programme, we again see that a reduced risk for nocturnal hypo was a very consistent finding, reaching significance in the majority of studies. The overall risk reduction is in the order of 35%. This very encouraging given that most of these studies assessed hypos as secondary endpoints and were not adequately powered to detect between-treatment differences. Haak Standl Vague Russell- Jones Rašlová De Leeuw Pieber Pieber Home Home Robertson Kølendorf Hermansen Hermansen Philis-Tsimikas Reducción de riesgo relativo de hipoglucemia nocturna detemir vs NPH Información obtenida de cada estudio por separado.c 95

Detemir: +0.9 kgs promedio en DM 2 3 Detemir *p < 0.05 3.9 NPH 2.5 Glargina * 2 * * * * * * * * * * * * * 1.5 Cambio en peso (kg) 1 0.5 Estudios en DM 2 -0.5 Vague Pieber Home Home Russell-Jones De Leeuw Haak Standl Pieber Rašlová Philis-Tsimikas Rosenstock Hermansen Hermansen -1 Información obtenida de cada estudio por separado.c

Resultados en el peso según tipo de insulina Sin trat. prev. con insulina usuarios de insulina 0,8 0,8 Basal + Aspártica Bifásica /Premezcla Detemir Aspártica 0,6 0,6 0,4 0,4 79,5 79,2 0,3 0,2 74,1 0,2 76,1 0,2 0,2 Cambio en el peso corporal (kg) 0,0 0,0 0,0 0,0 -0,2 70,0 -0,2 74,4 68,3 -0,3 70,1 -0,3 -0,4 -0,4 -0,6 -0,6 -0,7 -0,8 -0,8 Inicio 24 semanas Inicio 24 semanas Home et al, Diabetes Res Clin Pract.2011;94:352

Hipótesis alterna para explicar la ventaja en el peso de Detemir Menor riesgo de hipoglucemia Disminución del consumo defensivo de calorías? Formulación soluble, depot soluble Acilación→ uniones a albúmina reversibles Baja variabilidad Incremento de la fracción-libre en CSF? Penetración reducida dentro de los tejidos (vs. hepático) periféricos tissues Reducción de la lipogénesis periférica? Alternative slide This animated slide adds the possible reasons why weight gain is less common/excessive in comparison to other insulins. Reduced calorie consumption due to reduced hypoglycaemia Modified PGU:EGP profile Increased CNS effect Incremento en el SNC de la señas de insulina ?

Diabetes severa El uso de mezclas se asocia a una reducción mayor de la A1c con igual o menor riesgo de hipoglicemias que el uso de Insulina Glargina. Alternativamente, una terapia razonable es el uso de insulina Glargina ó Detemir + insulinas rápidas ó ultrarápidas prandiales

Diabetes severa Cuando con dos dosis de insulina premezcladas ( NPH/ Reg ó NPH/IUR ) continúa la hiperglicemia antes de la cena: Agregar una dosis pequeña 4-6-8 u. de I. Reg ó IUR con el almuerzo

¿Es importante la variabilidad de glucosa para el paciente? Insulina detemir glargina NPH Riesgo de hiperglucemia inesperada 0.5% ó 2 veces por año 7.5% ó 27 veces por año 15.5% ó 57 veces al año! Riesgo de hipoglucemia inesperada 0.1% ó 0.5 veces por año 2.7% ó 10 veces por año 6.5% ó 24 veces por año T. Heise et al. Diabetes 2004 (Study 1450) In order to illustrate what the observed variability (in combination with the mean treatment effect) means for an individual patient we calculated a prediction interval containing 95% of the predicted values for an average patient. The lower and upper limit of this prediction interval were calculated for each insulin preparation by subtracting and adding the observed standard deviation multiplied by 1.96. In the top bar of the table the calculation is done for the same endpoint, the mean area under the time-action profiles over 24 h. In the bottom bar of the table the calcuation is done for the another endpoint, the variance of Max GIR. The predicted clinical consequences of these calculations are illustrated here: For example, observed differences in variability can be illustrated by considering a patient in which an average glucose-lowering effect over 24 hours of 1 mg/(kg/min) was induced by application of a given long-acting insulin preparation. In this patient, the probability of experiencing an average effect of less than half the usual effect (i.e., <0.5 mg/(kg/min)), which can result in the clinical consequence of hyperglycaemia is 0.5% if the subject uses insulin detemir, above 7% with insulin glargine, and above 15% with NPH insulin. T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620