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Oncología Pediátrica Dr. Rogelio Mac Kinney V.. Mortalidad en México en escolares (5-14 años de edad) Tasa por 100,000 hab. En niños de 5-14 años de edad.

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1 Oncología Pediátrica Dr. Rogelio Mac Kinney V.

2 Mortalidad en México en escolares (5-14 años de edad) Tasa por 100,000 hab. En niños de 5-14 años de edad Compendio de Mortalidad 1996, DGEI, SSA

3 Estadísticas de Cáncer Infantil en México ( años) Incidencia: 122 casos nuevos al año / 1,000,000 hab. Solo el 1.3 % de los tumores malignos diagnosticados en México son en niños Mortalidad: 56 casos por año / 1,000,000 hab. Es la segunda causa de muerte en menores de 18 años La prevalencia actual de niños en México que tuvieron o tienen una neoplasia maligna se estima en aproximadamente en 21,000.

4 Oncología Pediatrica Frecuencia de Cáncer en menores de 15 años Tasa / 1,000,000Sobrevida a 5 años Todo el Cáncer Infantil % Leucemia % Tumores del S.N.C % Linfoma % Neuroblastoma % Tumor de Wilms 8.889% Rabdomiosarcoma 8.365%

5 Tendencia en Incidencia y Mortalidad en Cáncer, < 20 años

6 Oncología Pediátrica Durante el 1er año de vida predominan los tumores de origen embrionario por desarrollarse durante el proceso de diferenciación celular tales como: Neuroblastoma Tumor de Wilms (Nefroblastoma) Retinoblastoma Rabdomiosarcoma Meduloblastoma

7 Oncología Pediátrica Entre los 2 y 5 años de edad, predominan los tumores de origen embrional como: Leucemias Agudas Linfoma No Hodgkin Gliomas

8 Oncología Pediatrica Alrededor de la pubertad predominan tumores relacionados con el crecimiento y el desarrollo sexual Tumores malignos de Hueso Linfoma de Hodgkin Cáncer gonadal (testicular y ovárico) Cáncer de tiroides

9 Incidencia por edad de distintos tipos de Cáncer Incidence of the most common types of cancer in children by age. The cumulative incidence is shown as a dashed line. (Courtesy of Archie Bleyer, MD.)

10 Oncología Pediátrica Biología molecular del Cáncer El cáncer es una enfermedad compleja que surge de alteraciones que pueden ocurrir en muchos de genes. Las alteraciones en los procesos celulares normales como: la señal de transducción, el control del ciclo celular, la reparación de DNA, el crecimiento y diferenciación celular, la regulación traslacional, senescencia y apoptosis; pueden resultar en un fenotipo maligno

11 Bióloga del cáncer Genes involucrados en el Cáncer 1. Oncogenes 2. Genes supresores de tumor

12 Biología del cáncer Los protooncogenes son genes normales, importantes para la función normal celular, que codifican varias proteínas: incluyendo factor de trascripción, factor de crecimiento y receptores del factor de crecimiento Estos protooncogenes son componentes vitales en el envío de la señal que regula el crecimiento, división y diferenciación celular

13 Biología del Cáncer Infantil Los Mecanísmos de Activación de protooncogenes son : Amplificación, Mutación y Translocación El gene MYC es un gene que codifica una proteína que regula la transcripción, se activa por amplificación. En pacientes con neuroblastoma este gene está amplificado 300 veces. El protooncogene NRAS codifica una proteina que liga a la guanina con el Fosfato de Guanosina Activado, que es una importante señal para la transducción y se encuentra mutado en el 30% de las leucemias no mielógenas. El tercer mecanismo es la translocación. Se ve en algunas leucemias y linfomas; el factor que controla la transcripción de secuencias, se relocaliza delante de los genes de linfocitos T y de Inmunoglobulinas; resultando una trascripción desregulada propiciando las leucemias.

14 Biología del Cáncer Infantil Las translocaciones cromosómicas también resultan en la Fusión de genes Cáncer asociados a la fusión de genes: Sarcoma de Ewing: t(11;22) Rabdomiosarcoma alveolar: t(2;13) Leucemia Mieloide : Cromosoma Philadelphia t(9;22)

15 Biología del Cáncer Infantil Genes Supresores de Tumores El otro componente en la Oncogénesis es la alteración en los mecanismos de regulación de los Genes Supresores de Tumores Los genes Supresores de Tumores son reguladores celulares para el crecimiento y la muerte celular programada o apoptosis. También son llamados Oncogenes Recesivos ya que para su activación se requiere de la inactivación de los dos alelos de un gene supresor de tumor para la expresión de un fenotipo maligno.

16 Biología del Cáncer Infantil El modelo de Knudson para el desarrollo de cáncer de two-hit, está basado en la observación del gene supresor de tumor Rb. En muy pocos casos de retinoblastoma esporádico los dos alelos del gene Rb están inactivados. En la mayoría de los familiares de casos de retinoblastoma familiar un alelo del gene Rb está inactivado y sólo se requiere la inactivación del alelo restante para el desarrollo de ese cáncer.

17 Activación de Oncogénes en Tumores Pediátricos MecanismoCromosom a GenesFunción ProteinaTumor Translocación cromósomica t (9; 22) BCR-ABL Tirosin quinasa quiméricaLeucemia Mielocitica C, Leucemia A. L. t (1;19) E2A-PBX1 Factor transcripción quiméricaPre-B Leucemia A. L. t (14;18) CMYC Factor de transcripciónLinfoma Burkitt T (15; 17) APL-RARα Factor transcripción quiméricaLeucemia A. Promielocítica Amplificación de Genes Amplicon NMYC Factor de transcripciónNeuroblastoma Amplicon EGFR Factor receptor del desarrollo, tirosin quinasa Glioblastoma Mutación1 p NRAS GTP asaLeucemia mielocitica Aguda. 10 q RET Tirosin quinasaNeoplasia endócrina múltiple

18 Enfermedades genéticas que predisponen al cáncer Síndr. cromosómicosCáncerComentario Cromosoma 11p (delección) con aniridia esporádica Tumor del WilmsAnomalias genitourinarias, retardo mental. Gene WT-1 Cromosoma 13q (delección)Retinoblastoma, sarcomaRetraso mental, malf. esqueléticas, autosómico dominante, Gene Rb-1 Trisomia 21Leucemia linfocítica / no linfocíticaRiesgo 15 veces mayor Klinefelter (47, XXY)Cáncer de mama, tumores germinales Disgenesia gonadal (XO/XY)Gonadoblastoma25% con cáncer gonadal Síndrome de NoonanSchwannoma, mielodisplasia Monosomía 5 o 7Sindromes mielodisplasicosInfecciones recurrentes preceden la neoplasia Trisomia 8Preleucemia

19 Predisposición Familiar o Genética al cáncer Enfermedad con Fragilidad del DNA TumorComentarios Xeroderma pigmentosoCáncer de piel basal o escamoso Ausosómico resesivo; falla al reparar el daño solar al DNA Anemia de FanconiLeucemiaAutosómico resesivo; 10% de riesgo para Leucemia mieloide; fragilidad cromosómica. Síndrome de BloomLeucemia, LinfomaAutosómico resesivo; fragilidad cromosómica; alto riesgo de cáncer. Ataxia-TeleangiectasiaLeucemia, LinfomaAutosómico resesivo; sensibilidad a los Rx; fragilidad cromosómica Síndrome de Nevo displásico MelanomaAutosómico dominante

20 Predisposición Familiar o Genética al cáncer Síndr. InmunodeficienciaTumorComentarios S. Wiskott-AldrichLeucemia, LinfomaInmunodeficiencia; recesivo, ligado al X Inmunodeficiencia ligada a X (S. Duncan) LinfomaEl virus de Epstein-Barr es el agente incitante Agamaglobulinemia ligada a XLeucemia, LinfomaInmunodeficiencia Inmunodeficiencia severa combinada Leucemia, LinfomaInmunodeficiencia; recesiva, ligada al X Otros Neurofibromatosis 1 y 2Neurofibroma, glioma óptico, neurinoma acústico, meningeoma, sarcoma Autosómico dominante; gene NF-1 y NF-2 Esclerosis tuberosaNevo fibroangiomatoso, rabdomiosarcoma miocárdico Autosómico dominante

21 Biología del Cáncer Infantil Otros factores asociados a Oncogénesis Virus Muchos virus se han implicado en el desarrollo de cáncer La asociación de Virus de Epstein-Barr con Linfoma de Burkitt, y con Enf. De Hodgkin de celularidad mixta La evidencia más conclusiva es el rol del EBV para enfermedad Linfoproliferativa de células B en personas con inmunodeficiencia, especialmente HIV

22 Biología del Cáncer Infantil Virus Los pacientes crónicamente infectados con Hepatitis B, tienen 200 veces mas riesgo a desarrollar Carcinoma hepatocelular, en niños con latencia corta de 6-7 años. Casi todos los carcinomas del Cervix uterino contienen virus del papiloma humano (HPV), con mecanismos que involucran los genes supresores P53 y Rb que regulan el ciclo celular Finalmente el Herpesvirus 8, se ha asociado con sarcoma de Kaposi y linfoma de células B; en personas con SIDA.

23 Retinoblastoma Definición El retinoblastoma es un tumor neuroblástico formado por células indiferenciadas, que se origina de las células granulares externas e internas de la retina. Histológicamente varia desde retinoblastos pobremente diferenciados a tumores bien diferenciados.

24 Retinoblastoma Epidemiología Es el más común de los tumores primarios Malignos Intraoculares de los niños Se presenta en aproximadamente 1/18,000 niños vivos. Representa en ejemplo clásico de un tumor con vínculo genético. Forma esporádica, no heredable en un 60% Forma familiar y heredable en un 40%

25 Retinoblastoma Knudson propuso la teoría que explica la heredabilidad del retinoblastoma. En este modelo se requiere la mutación de ambas copias de un gene para la tumorogénesis. El gen afectado es el gene Rb1, localizado en el brazo corto del cromosoma 13, que codifica una proteína supresora de tumor. En casos esporádicos no hereditarios ambas mutaciones ocurren en una célula retiniana. En el retinoblastoma heredable, la primer mutación ocurre en una línea celular germinal y se encuentra en todas las células del cuerpo; la segunda mutación ocurre en una célula retiniana.

26 Retinoblastoma Herencia La mutación heredable en la línea de células germinales, es de tipo autosómica dominante con alto grado de penetrancia, de una proteína supresora de tumores. El 100% de los tumores bilaterales y hasta el 10% de los unilaterales implican una mutación germinal. Tumores múltiples y separados del mismo ojo, también sugieren una mutación germinal.

27 Retinoblastoma Clínica: Leucocoria 60% de los casos Estrabismo 20% de los casos Inflamación ocular Inflamación orbitaria Glaucoma Pérdida progresiva de la visión

28 Retinoblastoma Manejo del retinoblastoma El diagnóstico diferencial es muy amplio e incluye enfermedades neoplásicas, inflamatorias, del desarrollo, hereditarias y traumáticas

29 Retinoblastoma Edad de diagnóstico. Retinoblastoma bilateral12 meses Retinoblastoma unilateral24 meses Pueden presentarse nuevos tumores antes de los 6 años de edad, después de esa edad son muy raros.

30 Retinoblastoma Diagnóstico La oftalmoscopia es la modalidad de diagnostico más importante. Bajo dilatación pupilar y a examen oftalmoscópico completo El diagnostico y evaluación completa de la retina y la planeación del tratamiento requieren de exploración bajo anestesia. Es necesaria la exploración del paciente y sus familiares, que deben presentarse con dilatación pupilar, ya que los familiares pueden tener un tumor no sospechado, latente o en regresión.

31 Retinoblastoma Diagnóstico. El tumor puede ser transparente, rosado o blanco-amarillento Un tumor con moteados de calcio es característico El tumor puede verse en el vítreo y cámara anterior simulando un hipopion de endoftalmitis Si hay presión intraocular elevada la cornea se nubla limitando la visión dentro del ojo La tomografía de cráneo y de órbita permiten detectar las características del tumor y su extensión extraocular

32 Retinoblastoma Tomografía Computada de Cráneo Dx Retinoblastoma. Calcificaciones en ojo derecho

33 Retinoblastoma Patología Deriva de las células progenitoras neuroblásticas fotoreceptoras Tumores indiferenciados muestran células completamente indiferenciadas con abundante núcleo, pleomorfismo y numerosas mitosis con zonas de necrosis y calcificación distrófica característica. Los tumores más diferenciados muestran fotoreceptores diferenciados polarizados con rosetas de Flexner- Wintersteiner o floretes.

34 Retinoblastoma Diagnóstico Diferencial Otras neoplasias Traumatismo ocular Enfermedades inflamatorias (Uveitis y endoftalmitis) Enfermedades del desarrollo Enfermedades hereditarias

35 Retinoblastoma Dx Diferencial La Tomografía de órbita es el estudio de elección para determinar la presencia de calcificaciones. Una masa intraocular con calcificaciones es patognomónica de retinoblastoma La extensión del tumor hacia nervio óptico puede detectarse en TAC, pero la MRI es probablemente superior El acceso anterior para la toma de biopsia en lesiones sospechosas es preferible para evitar la siembra del tumor en tejidos blandos de la órbita

36 Historia clínica, Historia familiar Examen en consultorio del niño y la familia No retinoblastomaPosible retinoblastomaRetinoblastoma Dx en duda Títulos p/ Toxocara Examen bajo anestesia Biopsia de vitreo Citología y Cultivo Tratamiento apropiado CT de órbita y cabeza LDH, CEA y GGT séricas Fosfatasa alcalina, títulos de Toxocara Examen bajo anestesia Fondo de ojo cuidadoso Examen bajo anestesia Fondo de ojo cuidadosamente Ultrasonido de órbita Prob. biopsia por aspiración c/ aguja fina No Retinoblastoma Ct de órbita y cabeza Fosfatasa alcalina sérica Citología de LCR Escaneo óseo Médula ósea Tratamiento Ocular y/o sistémica

37 Retinoblastoma Clasificación de Reese-Ellsworth Tiene relación con el pronóstico de la visión, está basada en la extensión de la enfermedad, no en los hallazgos histopatológicos ni en la extensión del tumor. La meta es decidir la enucleación del ojo y/o radioterapia Se incluye en la estadificación el estudio citológico de LCR Y médula ósea, pero recientes datos indican su baja utilidad

38 Retinoblastoma Tratamiento La mortalidad ha declinado del 100% hace 100 años, a 20% en los años 70, y ahora a menos del 5% Si el tumor involucra solo el ojo la enucleación proporciona control local del tumor y cura; pero con pérdida de la visión, problema cosmético e hipoplasia de la órbita Si hay enfermedad se extiende mas allá de los límites quirúrgicos del nervio óptico, la sobre vivencia baja al 30%

39 Retinoblastoma Tratamiento Los pacientes con metástasis fallecen rápidamente y la respuesta a la QT no es buena. En tumores pequeños localizados, la conducta inicial es tratar de preservar la visión, con tratamientos que incluyen radioterapia con placas de braquiterapia (Cobalto 60), RT tangencial dosificada, fotocoagulación del tumor y quimioterapia. El control se lleva cada 3 meses hasta que el paciente cumpla 6 años. Luego en forma anual. La revisión deberá incluir fondo de ojo y TAC ó MRI.

40 Tumor de Wilms Definición El tumor de Wilms es un tumor maligno del riñón que se deriva del blastema metanéfrico y que ocurre principalmente en la etapa preescolar Wilms en un niño de 4 años de edad

41 Tumor de Wilms Incidencia: 7.8 casos / 1,000,0000 por año para niños < 15 años de edad El diagnóstico se efectúa entre los 1 y 5 años de edad Afecta en igual proporción a niños y niñas En la infancia es el segundo tumor retroperitoneal en frecuencia después del neuroblastoma

42 Tumor de Wilms Biología Es un modelo de estudio de la heredabilidad en tumores, cumple los 2 puntos del modelo de Knudson, ya que se requiere mutaciones germinales y somáticas para su desarrollo. Estudios citogenéticos han establecido la asociación entre aniridia, tumor de Wilms y delección de la banda del cromosoma 11p13 Aún cuando de los pacientes con tumor de Wilms tengan cariotipo normal, presentan esa delección en sus células tumorales.

43 Tumor de Wilms Biología El análisis molecular muestra pérdida del alelo heterocigótico (LOH) en la región 11p13, un locus recesivo supresor de tumores. También se ha identificado en esa región el gene WT-1, un regulador transcripcional importante en el desarrollo embriológico normal del riñón En contraste con el gene del retinoblastoma, el gene WT-1 no siempre se encuentra inactivado en los familiares, al tener patrón autosómico dominante con penetrancia y expresividad variable.

44 Tumor de Wilms Formas Clínicas El Wilms se presenta en dos formas clínicas: Heredable: 80% de los casos, se presenta a menor edad y es bilateral Esporádico: 20% de los casos, su presentación es unilateral

45 Tumor de Wilms Factores Genéticos El tumor de Wilms se cree es el resultado de cambios o mutaciones en ciertos genes. Los genes involucrados no solo se asocian al Wilms, sino a otras enfermedades genéticas raras. El 15 % de los niños con ésta enfermedad tienen también uno de los siguientes síndromes: Aniridia. Enfermedad congénita rara que causa ceguera, con formación incompleta del iris. Síndrome de WAGR. WAGR es una abreviación para Wilms, Aniridia, anormalidades del tracto Genito-urinario, y Retraso mental. Tienen el 30% de posibilidades de Wilms. Síndrome de Beckwith-Wiedemann. Enfermedad congénita caracterizada por órganos internos grandes e hipoglicemia neonatal. Hemihipertrofia. Una condicion en que un hemicuerpo es mas grande que el otro. Síndrome de Denys-Drash. Caracterizado por función renal anormal y pseudohermafroditismo. Nefroblastomatosis. Con presencia de riñones con paquetes de tejido embrionario. Hereditary Wilms tumor. Caracterizado por tumores en ambos riñones e historia familiar de la enfermedad. No es muy frecuente; 4 a 5 % de los pacientes con Wilms bilateral tienen historia familiar.

46 Tumor de Wilms Patología El tumor de Wilms bien diferenciado es el patrón histológico más común y de mejor pronóstico Todos los demás patrones se asocian con pronósticos pobres. Microscópicamente el Wilms bien diferenciado aparenta tejido renal embrionario, con túbulos renales rodeados por islotes de células que son el blastema

47 Tumor de Wilms Patología La variante de tumor de Wilms de células claras es singular por su tendencia a metastatizar a hueso y es de mal pronóstico. En la variante del Wilms anaplásico el diagnóstico se hace más tardíamente en etapas más avanzadas, con recurrencia local, metástasis pulmonares y mal pronóstico. A pesar de que la variedad anaplásica del Wilms ocurre en el 10% de los casos, se relaciona con el 40% de las muertes por falla en el tratamiento.

48 Tumor de Wilms Manifestaciones clínicas Se presenta como una masa abdominal alta en uno de los flancos en un paciente asintomático. La masa es lisa, firme, fija en posición y con frecuencia se extiende más allá de la línea media del abdomen. Solo el 20% de los casos presentan: dolor abdominal, fiebre, hematuria, anemia e hipertensión. Metástasis a pulmón el 15% de los casos. Las metástasis a hueso, medula ósea y los síntomas sistémicos (pérdida de peso, fiebre y dolor óseo) son más frecuentes en neuroblastoma que en Wilms

49 Tumor de Wilms Evaluación radiológica El ultrasonido abdominal puede localizar bien el sitio de origen de una masa sólida, valorar el riñón contralateral y establecer su extensión dentro de la vena renal La tomografía computada es superior que la urografía para detectar metástasis abdominales y especialmente útil para detectar tumor bilateral. En tórax permite detectar metástasis no visibles en Rx simple de tórax

50 Estadificación Clínicopatológica National Wilms Tumor Study EstadioDescripción I Tumor limitado al riñón y completamente resecado. Cápsula renal intacta. Tumor no roto antes o durante su extirpación. Sin tumor residual aparente II Tumor que se extiende más allá del riñón pero completamente resecado. Con cápsula renal rota. Con extensión regional del tumor en el flanco. Sin tumor residual en los márgenes quirúrgicos III Tumor residual no hematógeno, confinado al flanco con uno o más de los datos siguientes: Ganglios positivos en el íleo renal, periaórticos o más allá; contaminación peritoneal difusa o más allá del flanco; implantes peritoneales; Tumor más allá de los márgenes quirúrgicos; o infiltración local a estructuras vitales IV Metástasis hematógenas a pulmón, hígado, hueso o cerebro. V Tumor bilateral al momento del diagnóstico

51 Tumor de Wilms Factores pronósticos La presencia de ganglios linfáticos positivos es un factor adverso en el pronóstico. El hiperdiploidismo determinado por citometría de flujo, correlaciona con la variante anaplásica y es un factor adverso. Otros factores como edad menor de 2 años de edad y el peso del tumor menor de 250 grs parecen ser factores favorables.

52 Tumor de Wilms Tratamiento La meta del tratamiento quirúrgico es la movilización y remoción del tumor sin ruptura capsular y sin siembra de tumor a peritoneo a través de una incisión transperitoneal. Aún con TAC normal del riñón contralateral, es necesario explorar visualmente el riñón opuesto a fin de descartar Wilms bilateral (5% de los casos). Cualquier nódulo renal en el riñón opuesto deberá ser biopsiado para descartar enfermedad multifocal, antes de realizar nefrectomía.

53 Tumor de Wilms Tratamiento Si es posible ligar la vena renal antes de remover el riñón afectado. Al remover el riñón es importante evitar la ruptura capsular y el goteo del tumor en la fosa renal y peritoneo. El esfuerzo quirúrgico heroicos de remover todo el tumor es innecesario en caso de enfermedad extensiva abdominal, ya que la QT adyuvante y la radioterapia han probado ser efectivos para eliminar el tumor residual.

54 Tumor de Wilms Tratamiento Biopsiar los ganglios crecidos y marcar su sitio con un clip es útil; la resección completa de ganglios retroperitoneales es innecesaria. El resultado de la cirugía y la confirmación patológica es muy importante para la estadificación del tumor de Wilms.

55 Tumor de Wilms Tratamiento en Histología Favorable Estadio I. AMD en el día 6 de postoperatorio y en las semanas 5, 13, y 24; VCR en el dia 7, y los días 1 y 5 de los ciclos de AMD. No RxT Estadio II. AMD en el día 6 y las semanas 5, 13, 22, 31, 40, 49 y 58; más VCR en el día 7 y una vez por semana 5, 15, 24, 33, 42, 51 y 60. No RxT. Estadio III y IV. AMD en el día 6, y las semanas 13, 26, 39, 52 y 65; VCR en el día 7, y los días 1 y 5 de los ciclos de AMD. ADR en las semanas 6, 19, 22, 45 y 58. RxT postoperatoria. AMD. Actinomicina D VCR. Vincristina ADR. Adriamicina

56 Tumor de Wilms Histología desfavorable (Anaplasica) Estadio I. Como en Estadio I de Histología Favorable Estadio II – IV. Como estadio III y IV de Histología Favorable; en forma adicional, el estadio II también recibe Radioterapia. Sarcoma de Células Claras Estadio I – IV. Como estadio III y IV de Histología Favorable

57 Rabdomiosarcoma Definición El rabdomiosarcoma es un tumor agresivo de los tejidos blandos, deriva de las células progenitoras de músculo estriado encontradas por todo el cuerpo. Puede formarse virtualmente en cualquier parte del cuerpo, más común en las estructuras de la cabeza y el cuello, el tracto genitourinario, los brazos o las piernas.

58 Rabdomioscarcoma Epidemiología Representa aproximadamente el 65% de los sarcomas pediátricos de tejidos blandos. Es el sexto tumor maligno más común en la infancia, después de la leucemia, tumores de SNC, linfoma, neuroblastoma y tumor de Wilms.

59 Rabdomiosarcoma Incidencia. Los hombres suelen verse más afectados que las mujeres. La incidencia es 8.4 casos /1,000,000 niños al año. Representa el 3.5 % Tumores Infantiles El tumor en vejiga y vagina suele presentarse a edades más tempranas y usualmente es de histología embrional En contraste el alveolar suele ocurrir con primario en tronco y extremidades y es más frecuente en adolescentes.

60 Rabdomiosarcoma Biología. El rabdomiosarcoma es parte del espectro de tumores encontrados en el Síndrome de Li-Fraumeni, que representa la asociación de cancer de mama en la madre y sarcomas de tejidos blandos en la infancia. Se ha encontrado que el S. Li-Fraumeni es causado por una mutación en el gene supresor de tumor p53, localizado en el cromosoma 17; por lo que el rabdomiosarcoma a sido atribuido en parte a la herencia de un alelo mutante p53. Se han encontrado alteraciones en el gene p53 hasta en el 45% de los casos de rabdomiosarcoma.

61 Rabdomiosarcoma Biología. Una translocación característica reciproca, t(2;13) (q35;q14) se ha encontrado exclusivamente en el Rabdomiosarcoma de histología Alveolar. También se encuentra la amplificación del protooncogene N-MYC en el rabdomiosarcoma alveolar Y activación de mutaciones en el N-RAS y del K-RAS protooncogenes en tumores embrionales. El analisis de citometría de flujo de el DNA, ha mostrado una gran variedad de patrones, pero pobre significancia pronóstica.

62 Rabdomiosarcoma Patología. Establecer el dx de Rabdomiosarcoma puede ser un reto. Otras entidades como el sarcoma sinovial, el fibrosarcoma, y el sarcoma alveolar, son muy difíciles de distinguir. Las técnicas como la PCR para detectar fusión de transcriptores en sarcoma de Ewing y rabdomiosarcoma alveolar, promete ser de gran valor en clarificar esos diagnósticos.

63 Rabdomiosarcoma Patología El hallazgo más importante para establecer el diagnóstico de rabdomiosarcoma mediante la microscopía de luz, son las estriaciones propias del músculo, si las estriaciones son inaparentes, la microscopía electrónica puede ayudar a identificar la diferenciación sarcomerica. El diagnóstico Inmunohistoquímico emplea anticuerpos bien caracterizados contra músculo estriado y otras proteínas miogenicas. Como anticuerpos contra mioglobina, actina de músculo estriado, desmina y el factor miogénico MyoD1 para establecer el Dx de Rabdomiosarcoma.

64 Rabdomiosarcoma Sintomatología: El diagnóstico del rabdomiosarcoma con frecuencia hace tardíamente debido a la falta de síntomas. El diagnóstico temprano es importante porque se trata de un tumor agresivo que hace metástasis rápidamente.

65 Rabdomiosarcoma Manifestaciones Clínicas El sitio primario más frecuente es en cabeza y cuello ( 40% ), el tracto genitourinario ( 20% ), y extremidades ( 20% ). Los signos y síntomas varían de acuerdo al sitio de localización primaria y al estadio clínico, ambos datos son también los mejores predictores de pronóstico. Los tumores localizados a la órbita, suelen producir proptosis y oftalmoplejia y a veces ceguera. Los localizados en área nasofaringea y senos paranasales suelen provocar obstrucción nasal y sinusal con descarga purulenta o sanguinolenta. La parálisis de pares craneales, indica invasión a meninges. Cefalea, vómitos e hipertensión arterial son el resultado de extensión intracraneana del tumor.

66 Rabdomiosarcoma Manifestaciones clínicas En el tracto geniturinario son mas frecuentes en vejiga y próstata. Los de vejiga crecen intraluminalmente, usualmente en el trígono y provocan hematuria y obstrucción urinaria. Los afectados son menores de 4 años. En la próstata usualmente son una gran masa pélvica que causa constipación, tiende a diseminarse a pulmón y médula ósea. En extremidades suelen provocar dolor local, aumento de volumen y rubor local, y como la mayoría son de histología alveolar tienden a invadir los ganglios.

67 Rabdomiosarcoma Laboratorio y Radiología La evaluación del niño con sospecha de Rabdomiosarcoma, está orientado a determinar el subtipo histológico del tumor, el sitio primario y la extensión de la enfermedad para estadificación y planeación del tratamiento.

68 Rabdomiosarcoma Evaluación de Rabdomiosarcoma. Biopsia adecuada para clasificación histológica. Rx de los sitios adecuados, TAC y MRI Citología de Médula ósea Citología de LCR Gamagrama con tecnecio 99

69 Rabdomiosarcoma HistologíaSitio PrimarioFrecuenciaRango de edad años EmbrionarioCabeza y cuello, tracto genitourinario 57 %3 – 12 BotrioideVejiga, vagina; nasofaringe6 %0 – 3, AlveolarExtremidades y tronco19 % IndiferenciadoExtremidades y tronco10 % OtrosExtremidades y tronco8 % Subtipos Histopatológicos de Rabdomiosarcoma

70 Sistema de Estadificación para Rabdomiosarcoma IRS grupo clínicopatológico. Grupo I Enfermedad Localizada, resección completa, Ganglios linfáticos no involucrados A. Confinado al músculo de origen B. Con infiltración fuera del músculo de origen; resección completa del tumor confirmada por patología. Grupo II Resección gruesa del tumor, con evidencia de enfermedad regional A. Resección gruesa completa, pero con tumor microscópico residual; sin ganglios involucrados. B. Enfermedad regional con ganglios involucrados, resección completa, sin microscopia de residual. C. Enfermedad regional con ganglios involucrados, resección completa pero con microscópica de residual y/o ganglios regionales distales. Grupo III Resección incompleta con enfermedad residual gruesa A. Después solo toma de biopsia B. Resección del primario mayor del 50% Grupo IV Enfermedad metastática distal

71 Rabdomiosarcoma Sistema de Estadificación TNM Grupo IRSInvasividadTamañoGangliosMetastasis I T1A ó BN0M0 II T2A ó BN0M0 III T1 ó T2A ó BN1M0 IV T1 ó T2A ó BN0 ó N1M1 Invasividad: T1 Tumor Confinado; T2 Tumor invasivo Tamaño: A 5 cm

72 Rabdomiosarcoma Factores Pronósticos Grupo Clínico IRS ó Estadio TNM al inicio de la QT Pacientes sin evidencia de metástasis Resección quirúrgica completa del tumor Mejor si no hay enfermedad residual microscópica La localización influye por la posibilidad de escisión completa Mejor pronóstico es en la variedad embrionaria y peor en el alveolar

73 Rabdomiosarcoma Fundamente el Dx en una Biopsia y establezca la extensión de la enfermedad mediante TC y MRI en el primario y posibles metástasis; medula ósea y toma de LCR Tratamiento quirúrgico y Estadificación IRS Grupo IGrupo IIGrupo IIIGrupo IV No Alveolar: QT (Vcr y Acd) Por 1 año Alveolar QT multiagente Por un año y Radioterapia No alveolar QT por 1 año (Vcr y AcD ± Adr) Y Radioterapia Alveolar: QT multiagente Por 1 año Y Radioterapia Cualquier Histología: QT multiagente por 2 años Y Radioterapia Cualquier Histología: QT multiagente por 2 años Y radioterapia

74 Rabdomiosarcoma Tratamiento. Ya que la cura del Rabdomiosarcoma es posible en la mayoría de los niños, la meta es encontrar las mejores opciones quirúrgicas, de radio y quimioterapia. La escisión completa del tumor sin lesión de estructuras vitales es la meta recomendada una vez que se ha evaluado la estadificación. Si después de la cirugía inicial se determina tumor microscópico residual, se considerará la reoperación cuando se han identificado áreas específicas y accesibles. Para los pacientes con masa tumoral residual es posible programar una cirugía de segunda vista, luego de quimio o radioterapia.

75 Rabdomiosarcoma Cabeza y Cuello. En pacientes con tumores primarios en la cabeza y cuello que se consideran no resecables, la quimioterapia y radioterapia son la base del manejo primario. Los rabdomiosarcomas de la órbita no requieren exenteración orbitaria al momento del diagnóstico, sino tan sólo una biopsia para establecer el protocolo de estadificación.

76 Rabdomiosarcoma Tratamiento La radioterapia con campos amplios, está indicada en todos los pacientes, excepto en aquellos en que la resección quirúrgica fue completa con bordes quirúrgicos libres de tumor. La dosis de radiación efectiva es aprox. 4,000 a 5,000 cGy, hiperfraccionada (2 veces al día) en 4 a 6 semanas.

77 Rabdomiosarcoma Tratamiento La Quimioterapia Adyuvante ha sido solidamente instituida con múltiples agentes como Vincristina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melphalan, Doxorrubicina, Actinomicina D, Cisplatino y Etoposido. Los protocolos estándar se han establecido con combinaciones de 2, 3 y 4 de estas drogas. El papel de terapias alternativas multiagente y otros protocolos como el transplante autologo de médula ósea aún no se ha establecido.

78 Caso clínico: Nombre: AQD Paciente Femenino de 3 años de edad. Sin antecedentes familiares neoplásicos. Antecedente Personal Patológico de haber sido sometida a Adenoamigdalectomia 2 meses antes por obstrucción nasofaríngea y crecimiento adenoideo. La paciente vive en el campo en medio agrícola pero niega exposición a fertilizantes pesticidas ni fungicidas.

79 Caso Clínico Padecimiento actual: Inicia sintomatología 15 dias antes de el diagnóstico con dolor en región parotidea derecha con irradiación a hemicuello, pérdida de peso de 4.5 Kg, Disnea por obstrucción orofaringea y disfagia, rinorrea sero-sanguinolenta de narina der. La exploración con: Proptosis (exoftalmos) y amaurosis derecha; Obstrucción nasofaríngea importante y descarga retrofaringea sanguinolenta. Aumento de volúmen en mejilla der. Se decide iniciar estudio formal oncológico

80 Caso clínico TAC con masa sólida que ocupa el cono de la órbita con proptosis derecha Nervio óptico a tensión que causa amaurosis.

81 Caso clínico Masa sólida en cavidad nasal derecha, antro maxilar y celdillas etmoidales

82 Caso clínico Infiltración a piso y techo de órbita derecha, incluyendo hendidura esfenoidal superior, sin involucrar meninges.

83 Caso clínico

84

85 Biopsia Células pequeñas organizadas en nidos que rodean estructuras glandulares no neoplásicas; Las células son pequeñas de citoplasma escaso o acintado eosinófilo Dx. Rabdomiosarcoma Embrionario

86 Caso clínico Diagnóstico Final Rabdiomiosarcoma Embrionario de Nasofaringe y cavidad nasal derecha con invasión a piso de órbita y seno esfenoidal. P-53 negativo y con población hiperploide e Indice de DNA 36.9 Estadio Clínico: IV, T4 NX M0 (Tumor mayor a 5 cm con Infiltración ósea) IRS: Grupo III. Resección incompleta con enfermedad macroscópica residual con Infiltración ósea positiva.

87 Caso clínico Inicio del tratamiento Quimioterapia con 80% de dosis total sobre 0.6 m 2 de superficie corporal total + Antibioticoterapia y sobrehidratación Terapia con 4 drogas 1. Hidroxidaunomicina 2. Dactinomicina D 3. Ciclofosfamida 4. Vincristina 5. Agregandose Docetaxel al manejo

88 Gracias…


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