La descarga está en progreso. Por favor, espere

La descarga está en progreso. Por favor, espere

GIST: Modelo tumoral de terapias de diana molecular y de integración multidisciplinar Antonio López Pousa Son Dureta, 2 de febrero de 2007.

Presentaciones similares


Presentación del tema: "GIST: Modelo tumoral de terapias de diana molecular y de integración multidisciplinar Antonio López Pousa Son Dureta, 2 de febrero de 2007."— Transcripción de la presentación:

1 GIST: Modelo tumoral de terapias de diana molecular y de integración multidisciplinar Antonio López Pousa Son Dureta, 2 de febrero de 2007

2 Concepto de terapia de diana molecular y GIST …en busca de la diana per…fecta

3 Defecto constitutivo Especifico Unico …… Diana perfecta? Lugar de unión del ligando (SCF) Fuera de la célula Receptor c-Kit Membran a celular Dentro de la célula Dominio quinasa con lugar de unión del ATP Dominio catalítico tirosinquinasa

4 Tumor del tracto digestivo Células fusiformes o epiteliodes Expresion de KIT en 95% de los casos Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST)

5 Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Mazur MT, Clark HB Am J Surg Pathol. 1983;7: Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Mazur MT, Clark HB Am J Surg Pathol. 1983;7:

6 Tipo de sarcoma infrecuente 1 % de los tumores gastrointestinales (GI) Neoplasia mesenquimal más frecuente del tracto GI Incidencia: / h/año Relación hombre : mujer = 1:1 Máxima incidencia: 4ª a 6ª década La definición de GIST ha evolucionando hacia una entidad clínica e histopatológica distinta 60% 30% 10% Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST)

7

8 KIT (CD117) Gluco-proteina trans-membrana Receptor de Tirosin kinasa 21 exons Codificada por el gen c-kit (4q11q12)

9 Expresión de KIT Embriogenesis –Expresión precoz en células germinales, hematopoyeticas, y melanocitos Adulto –Progenitores Hematopoyeticos –Mastocitos –Células Intersticiales de Cajal

10

11 Receptores de Tirosina Kinasa: transducción de señales

12 Receptores de Tirosina Kinasa FamilyerbBIR split FGFRVEGFRephTrkTiec-MetRET RTK ClassIIIIIIIVVVIVIIIXXXII ClassIIIIIIIVVVIXXII Kinase EGFRIGF1R PDGFR c-KitFLT-3 FGFR1 VEGFR1/2/3 Tie-2c-Met RET Enzyme >10,0002, NA 830 2/9/17 5,5205, Cell (nM) 8,9003, NA11, Enzimas que catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a residuos de tirosina de los polipéptidos

13 Receptores de Tirosina Kinasa Enzimas que catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a residuos de tirosina de los polipéptidos Fosforilación: ATPADP PK,s: Serina/treonina KinasasOncogenes supresores Tirosina KinasasOncogenes activadores

14 Expresión de receptores de TK en células tumorales ReceptorLigandoExpresión en células tumorales PDGFRPDGFRenal, NSCLC, Mama, Glioma, Ovario, Próstata, Hepatocarcinoma, Melanoma, Meningioma, Leucemia Mieloide Crónica, Síndrome Mielodisplásico VEGFRVEGFRenal, Colorrectal, Mama, Ovario, Próstata, Páncreas, NSCLC, Melanoma, Sarcomas, Tumores Neuroendocrinos KITSCFGIST, AML, SCLC, Mama, Ovario, Cérvix, Melanoma, Mastocitoma FLT3FLT-L Leucemia Mieloide Aguda (AML)

15 Inhibidores de TK

16

17 Estructura del Receptor c-Kit (CD117) Lugar de unión del ligando (SCF) Fuera de la célula Receptor c-Kit Membran a celular Dentro de la célula Dominio quinasa con lugar de unión del ATP Dominio catalítico tirosinquinasa STI

18 Estructura y función del receptor KIT Tirosinkinasa

19 Mutaciones del Gen c-kit en los GIST TK1 TK2 Extracelular Yuxtamembranosa Intracelular Yuxtamembranosa EXÓN 9 (~5%–10% de las mutaciones) EXÓN 11 (~70% de las mutaciones) EXÓN 13 (~5% de las mutaciones) EXÓN 17 (~5 % de las mutaciones) mapas genéticos entre 4q11 y 4q exones Quinasa insertada Unión del ligando (SCF) Se trata de una mutación puntual

20 Imatinib: Historia Inhibidor selectivo de la tirosinquinasa del: Bcr-Abl PDGF-R c-Kit Usado por primera vez en la LMC cromosoma Filadelfia–positivo (Ph+) Diana Bcr-Abl ImatinibProteína inhibida Vías intracelulares Inhibición de la transducción de señales Núcleo

21 Mecanismo de acción propuesto para Imatinib Núcleo Vías de Transducción de Señales Activadas Receptor c-Kit Pre-imatinibImatinib Bloquea la unión del ATP Inhibición de las Vías de Transducción de Señales Membrana celular ATP se une a la parte quinasa del receptor

22 Angiogénesis tumoral

23 El Receptor de VEGF: VEGFR

24 PDGF: Factor de crecimiento derivado de Plaquetas Proliferación Diferenciación Reclutamiento Migración Estabilización de los nuevos vasos Célula tumoral Pericito PDGFRα PDGF A PDGFRβ PDGF B Proliferación

25 Acción de los pericitos sobre la angiogénesis Pietras and Hanahan. JCO. 2005

26 First exemple of a solid tumor successfully treated with an oncogene inhibitor June 27th 2000October 4th 2000 N Engl J Med 2001;344:1052-6

27 Summary Data From Selected Trials of Imatinib Mesylate in Patients with GISTs

28 Heterogeneidad biológica del GIST: diferentes expresiones de los exones 9 vs 11 vs wild-type

29 Heterogeneidad biológica del GIST El pronostico individual depende del índice mitótico y tamaño, pero…. Diferentes estudios sugieren que la historia natural del GIST depende del genotipo: –GIST de delgado más agresivo que gástrico –Mutación del exon 11: mayor agresividad –Mutaciones Wild-type y PDGFRA parecen menos agresivos

30 Genotipo y respuesta a Imatinib RC +RP por RECIST

31 Predicción de respuesta a Imatinib Wild-type y otras mutaciones oncogénicas de KIT son sensibles a Imatinib, incluyendo: –Exon 9 –Exon 11 –Exon 13 –Exon 17 (excepto D816V en mastocitosis) D842V es la mutación PDGFRA más frecuente en GIST –Resistente a Imatinib –No descritas respuestas en estos tumores.

32 Respuesta y PFS al tratamiento con Imatinib en GIST: Correlación con el estado mutacional

33 Mutaciones KIT y PDGFRA en GIST

34 Imatinib: supervivencia global vs genotipo (Fase II USA-Finlandia) Blanke et al: Procc. ASCO 2006

35 Imatinib: supervivencia global vs genotipo (Fase III EORTC)

36

37

38 Diseño de ensayo para comprobar el mecanismo de acción de Imatinib en GIST

39 Gracias por la atención

40 Diana molecular

41 Pon el título que quieras

42

43 Mutaciones más frecuentes en GIST


Descargar ppt "GIST: Modelo tumoral de terapias de diana molecular y de integración multidisciplinar Antonio López Pousa Son Dureta, 2 de febrero de 2007."

Presentaciones similares


Anuncios Google