LAS ESQUIZOFRENIAS (II)

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1 LAS ESQUIZOFRENIAS (II)
HIPOTESIS PSICOBIOLOGICAS

2 I. INTRODUCCION Entidad compleja:
Al establecer el adecuado diagnóstico, por su carácter heterogéneo. Por las variaciones entre los pacientes: edad, forma de inicio, fenómenos asociados, respuesta tto. ¿existe un único proceso etiopatogénico o diferentes? Hoy día no se ha identificado la homogeneidad en la etiología de la Esquizofrenia. Solo se puede hablar de la interacción de múltiples factores etiológicos No es una enfermedad única Grupo de trastornos que comparten algunas características Distintas teorías explicativas Genéticas Neuroquímicas Alteraciones cerebrales Virales / sistema inmunológico

3 II. GENETICA Y ESQUIZOFRENIA

4 A. EPIDEMIOLOGIA GENETICA
La E. es una enfermedad familiar (figura 1) 1% población general // 10 % parientes de 1º grado Hasta un 48% en G.M. Pero los estudios familiares no establecen las bases genéticas de la misma (¿ambiente?) Estudios de gemelos La concordancia es mucho mayor entre GM (46-48%) Pero que no sea del 100% abre interrogantes ambientalistas Estudios de adopción Permiten separar las influencias ambientales / herencia Conclusiones autores 1987: Cuando una persona adoptada desarrolla E, la prevalencia es mucho mayor en los padres biológicos que adoptivos Un miembro adoptado en familia con E, tiene menos riesgo que un hijo biológico Conclusión: “la herencia está presente en la E, aunque se desconoce cómo se hereda”

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6 Intentando encontrar las bases biológicas de la esquizofrenia
Se sospecha su origen biológico desde hace un siglo (Kraepelin) Parece más frecuente en determinadas familias (10 veces mayor en primer grado). Concordancia GM 50%, frente a un 17% DZ Pero, ¿por qué no es del 100%) Importancia también de factores ambientales Se han involucrado multitud de genes distribuidos en cromosomas 5, 6, 8, 10, 13, 15 y 22 y otros que codifican receptores de Dopamina y Serotonina Estudios que no han logrado ser replicados

7 Intentando encontrar las bases biológicas de la esquizofrenia
Ciertas anomalías anatómicas cerebrales Dilatación ventricular (80%) No siempre se relaciona con pérdida neuronal No específico de la E Diferencias volumétricas en zonas como: Corteza pre-frontal (relacionada con los síntomas negativos) Lóbulo temporal medial (incluye hipocampo / amigdala), tálamo Reducción de la glía (resultados inconsistentes) ¡¡¡El tratamiento durante años provocaría las alteraciones neuro-patológicas!!!

8 Intentando encontrar las bases biológicas de la esquizofrenia
El propio diagnóstico de es tan impreciso: “Esquizofrenias” No existe ahora ninguna molécula biológica cuya medida permita diagnosticar la E (Marcador) Los estudios neuro-químicos tampoco son concluyentes: Hipótesis de la Dopamina, Serotonina, glutamato Destaca la disminución en la actividad de la corteza pre-frontal: hipofrontalidad Tener en cuenta que otros estudios no ven tantas diferencias ¡¡¡Tener en cuenta el efecto de hipo-frontalidad de la medicación antipsicótica!!! En suma, no existe ningún modelo fisio-patologico de la E experimental ¡¡Si se han apreciado cambios consistentes por el efecto de los antipsicóticos!!

9 B. MARCADOES GENETICOS Los marcadores genéticos: son características heredadas, polimórficas, en los que se conoce el modo de transmisión y localización cromosómica HLA. Antígenos de histocompatibilidad, diabetes, E. Múltiple Asociación entre E. Paranoide y el antígeno HLA A9 Asociación entre E. Hebefrénica y el antígeno A1 Limitaciones Asumen un modelo de herencia mendeliano que posiblemente no corresponde a la E La penetrancia del gen de la E es reducida (diátesis/estrés) Se constata distintas formas de presentarse o de expresividad de los genes (fenocopias) Posibles errores diagnósticos

10 C. MODELOS DE TRANSMISION GENETICA
¿Qué es lo qué se hereda? ¿Hay genes específicos de la E? Se sabe que la E. difiere de los trastornos mendelianos (Corea). En estos se da: Una “penetración” completa (corea). No es cierto en la E Son causados por un gen enfermo (efecto directo). No es cierto en la E Son homogéneas en su etiología. No es cierto en la E, que es heterogénea. Discontinuidad clara entre afectados y no-afectados. No es cierto en la E. Se hereda el riesgo a padecer E, donde los modelos “poligénicos” (en combinación con factores ambientales) ofrecen una mejor explicación más comparable al cáncer: “defectos/cambios de varios genes determinan un riesgo para las distintas E / cánceres”

11 III. NEUROQUIMICA Y ESQUIZOFRENIA

12 A. NEUROTRANSMISORES: 1. DOPAMINA
Durante décadas uno de los focos de investigación más importantes Primera hipótesis DA: “hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas; con incremento de DA que se relaciona con síntomas positivos de la E” Mecanismos: Una excesiva producción de DA por las neuronas transmisoras Exceso de DA sináptica Hiperactividad funcional de las neuronas receptoras Hipótesis basada en hechos: Los “neurolépticos” eficaces bloquean los receptores D (inhibiendo la actividad DA) Los agonistas DA (anfetaminas) exacerban / provocan síntomas psicóticos Hoy no existe consenso sobre el papel de la DA en la E. Limitaciones de la teoría: Falta de evidencia directa de un incremento en la liberación de DA o su metabolito DA y la heterogeneidad de la E. Así como de los síntomas psicóticos en otros trastornos. CARLSSON (87) “hipótesis dopaminérgicas en las psicosis”

13 1. DOPAMINA Segunda hipótesis de la DA:
La falta de evidencia llevó a considerar que podía ser un incremento de los receptores DA post-sinápticos concretamente los receptores D2 que tienen mayor afinidad con el 3H-Espiroperidol Se sabe que son estos receptores D2 los implicados en la fisiopatología de la E Autores relacionan las alteraciones dopaminérgicas en la E. con una alteración en el córtex frontal (figura 2) La existencia de una lesión frontal destruye las aferencias DA a esta zona, generando: Un córtex prefrontal hipodopaminérgico (hipo-frontalidad funcional), responsable de los síntomas negativos y déficits cognitivos en la E.. Que liberaría las aferencias dopaminérgicas subcorticales, que provocaría la sintomatología positiva (fallo en la retro-alimentación) Teoría actual similar a la “teoría jerárquica de la función cerebral” , JACKSON (1875)

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15 2. NORADRENALINA (NA) Conclusiones:
Los sistemas NA intervienen en los estados psicóticos agudos y sufren algún tipo de alteración durante los periodos de exacerbación de la sintomatología

16 3. SEROTONIA -5 HT) Renovado interés en el sistema serotoninérgico Desarrollo de antipsicóticos atípicos (clozapina, risperidona) con un potente efecto inhibidor del receptor 5-HT2 de la serotonina. Efectos combinados sobre los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos

17 4. GABA Es el neurotransmisor inhibidor más abundante
Se han descrito alteraciones (reducción) en la actividad neuronal del GABA en la E No consistentes

18 B. PEPTIDOS Se estudia la interacción de la DA con los neuropéptidos
Estos pueden modular la actividad normal dopaminérgica

19 El descubrimiento de los antipsicóticos
Descubrimiento de “antipsicóticos” innagura la edad de oro de la psicofarmacología En 1952 la CLORPROMAZINA (Largactil) derivada del antihistamínico “prometazina” Descubrimiento casual (serendipity) Antes: hospitalizaciones de por vida, el coma repetido por sobredosis de insulina, inducción de convulsiones por cardiazol, la hipnoterapia con barbitúricos La lobotomía o leucotomía del Lóbulo Frontal Provocaba síntomas frontales sutiles EGAS MONIZ, premio Nobel 1949

20 El descubrimiento de los antipsicóticos
En 1958 se sintetizó también casualmente el HALOPERIDOL Mucho más potente que el Largactil Decenas de derivados de los anteriores Década 1980 se sintetiza la CLOZAPINA (Leponex) No síntomas extrapiramidales Fármaco muy tóxico (leucopenia irreversible) Década 90, antipsicóticos atípicos con propiedades similares: RISPERIDONA, OLANZAPINA, SERTINDOL, QUETIAPINA, ZYPREXA, ZIPARXIDONA etc Recientemente, debido a: la elevada tasa de efectos secundarios de los antipsicóticos, su elevada tasa de abandonos, su limitada eficacia a largo plazo, Algunos psiquiatras se han replanteado si realmente han supuesto un avance en la farmacoterapia de la E

21 SE SABE CÓMO FUNCIONAN LOS ANTIPSICOTICOS?
Aunque los antipsicóticos se introdujeron hace más de 50 años, no se ha llegado a conocer del todo su modo de acción Han surgido serias dudas sobre su efectividad Una gran mayoría los abandonan por sus efectos secundarios Algunos estudios muestran que incrementan los ingresos, frente a los no tratados La CV de los que siguen tratamiento suele ser muy baja

22 SE SABE CÓMO FUNCIONAN LOS ANTIPSICOTICOS?
Mecanismo en común de los antipsicóticos: bloqueo o antagonismo de ciertos receptores de la Dopamina (en particular D2). Paradójicamente, la APOMORFINA, agonista dopaminérgico (en particular D2), no causa psicosis en esquizofrénicos y además tiene efectos antipsicóticos. Además, la hipótesis de la dopamina no parece tener apoyo empírico consistente en la explicación de la E Más parece reducirse al gran efecto sedante Seguirían estando presentes las alucinaciones y delirios, solo que no parece molestarles tanto: un estado de indiferencia general. Tampoco alivian los llamados síntomas negativos (para lo que se sintetizaron) Retraimiento social, la apatía, abulia, falta de iniciativa, lenguaje, emotividad Que son más presentes conforme avanza la enfermedad y ¿el tratamiento?

23 SE SABE CÓMO FUNCIONAN LOS ANTIPSICOTICOS?
Los grandes efectos secundarios de los antipsicóticos: Síntomas extrapiramidales: Discinesias Acatisia Distonías Síndrome neuroléptico maligno Formación de pechos en hombres (liberación de prolactina) Disminución de la líbido Aumento de peso Síndrome de toxicidad conductual (“estar drogado”) Cambios anatómicos en el cerebro: hipertrofia de ganglios basales y atrofia corteza cerebral Déficits cognitivos

24 Las promesas incumplidas de los antipsicóticos atípicos
Se llaman así por la supuesta mayor eficacia para aliviar también los síntomas negativos, cognitivos y estado de ánimo. Efecto similar sobre los síntomas positivos: de indolencia e indiferencia general, siendo así como parece aliviar. Solo la CLOZAPINA (leponex) parece cumplir en parte con este cometido El mecanismo de acción se conoce mejor Bloquean los receptores de la Dopamina (D2), ciertos receptores de la Serotonina (en particular el subtipo 2A) y otros (acetilcolina, noradrenalina) Moléculas sucias e inespecíficas. Por esta razón, causan menos efectos adversos Pero no acaban de actuar sobre los síntomas negativos Recientemente, antipsicóticos de “tercera generación” Aripiprazol-ABILIFY: agonista parcial receptores D2 y 5-HT1A, antagonista receptor 5-HT2A modulan el sistema Serotonina-Dopamina .

25 Las promesas incumplidas de los antipsicóticos atípicos
En general, ninguno de los actuales antipsicóticos tienen un mecanismo esencialmente diferente a los típicos Su eficacia en la E es casi tan limitada como la del Haloperidol Efectos secundarios: La supuesta menor presencia es una ilusión Menor la incidencia de los síntomas extrapiramidales Sedación, disforia, disfunción sexual, ganancia de peso, efectos endocrinos adversos, cardiovasculares (diabetes, hipertensión, lípidos en sangre), alteraciones hepáticas Concluyendo: una tasa de abandono del más de 70%

26 IV. NEURODESARROLLO Y ESQUIZOFRENIA

27 LA HIPÓTESIS DEL NEURODESARROLLO
La hipótesis del neurodesarrollo se sustenta en una serie de hallazgos: Elevada frecuencia de historia de exposición a “noxas” durante el desarrollo embrionario Elevada frecuencia de historia de complicaciones perinatales Elevada frecuencia de signos neurológicos menores en pacientes y población de alto riesgo. Elevada frecuencia de anomalías físicas en pacientes y población de alto riesgo. Anomalías estructurales y metabólicas en el cerebro de pacientes con primer episodio y familiares no-psicóticos Presencia habitual en pacientes de signos de déficit premórbidos en rendimiento cognitivo, funcionamiento socio-laboral, Funcionamiento académico Hallazgos neuro-patológicos “post-morten” que orientan a alteraciones durante el desarrollo

28 A. ESQUIZOFENIA Y NEUROVIRUS
Un tipo de virus como agente causante de la E. Evidencias: Datos clínicos, como las pequeñas malformaciones físicas Datos epidemiológicos: variación geográfica de la prevalencia de la E. (norte / sur) Variación estacional en los nacimientos de la prevalencia de la E. (invierno-primavera) Pruebas de laboratorio

29 VIRUS Y SISTEMA INMUNITARIO
Un proceso viral o una respuesta inmunológica en la explicación de la E Hipótesis viral general: “ la E resultado de una infección viral del SNC”. Variaciones: “Virus lento” que causan síndromes neurodegenerativos como en el “Kuru” o “Enfermedad de C-J” Más que causar directamente, interfieren en la función del SNC de manera sutil, alterando el funcionamiento cerebral y causando la E Un virus latente que se reactiva de forma periódica Secuencias retro-víricas La auto-inmunidad: “El Lupus Sistemático eritematoso” (auto-anti-cuerpos en el SNC asociado a síntomas psicóticos)

30 V. ALTERACIONES CEREBRALES

31 ALTERACIONES CEREBRALES
La idea de relacionar la E con alguna alteración cerebral tiene larga historia: KRAEPELIN; BLEULER Hitos en la búsqueda de esta relación: La eficacia de los fármacos antipsicóticos La revolución tecnológica El desarrollo de las técnicas de neuroimagen: Estructurales: TAC; RMN Funcionales: RSC (Riego sanguíneo cerebral); PET (Tomografia por emisión de positrones); SPET (tomografía computorizada por emisión de fotones)

32 A. ALTERACIONES ESTRUCTURALES: TAC // RMN
Se confirma presencia de alteraciones estructurales en el cerebro de algunos E (tabla 1) Dilatación ventricular Su significado no es del todo claro Relaciones entre esta alteración y diferentes presentaciones de la enfermedad Solo se dan en algunos pacientes con E Puede ser un marcador útil para delimitar un subgrupo de pacientes Los hallazgos más importantes Se confirma en paciente con E crónica y en pacientes con primer episodio Relación con sintomatología negativa Correlaciona con la presencia de déficits cognitivos o deterioro ¿Cuándo aparece? ¿Es progresiva?: sin datos concluyentes

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34 B. ALTERACIONES FUNCIONALES: RSC // PET // SPET)
Técnicas como el riego sanguíneo cerebral (RSC): INGVAR (74): “hipo-funcionalidad cerebral” Replicado posteriormente por muchos autores PET // SPET permiten obtener imágenes de estructuras subcorticales además de la función cortical. Hallazgos: Alteraciones en las estructuras corticales frontales y temporales La hipo-frontalidad relacionada con síntomas negativos Las alteraciones temporales con los síntomas positivos: Alteraciones metabólicas temporales se relacionan con síntomas positivos Asimetría en lóbulos temporales con alucinaciones Severidad sintomatología y actividad metabólica temporal izquierdo Disfunciones temporolímbicas y trastornos del pensamiento, lenguaje y alucinaciones En las estructuras subcorticales (ganglios basales) Mayor densidad receptores D2 en los ganglios basales (caudado y putamen)

35 C. ALTERACIONES NEUROFISIOLÓGICAS
Alteraciones en el EEG en pacientes con esquizofrenia: Bien establecidas: Mayor incidencia de “registros” con algún tipo de alteración Las diferencias son más sensibles a los procedimientos de alteración cerebral Alteraciones señaladas con más frecuencia: Disminución y desorganización de la “actividad alfa” Incremento de la “actividad lenta (delta y theta)” Hallazgos controvertidos: Actividad epileptiforme y paroxística Localización en el hemisferio izquierdo

36 D. ALTERACIONES NEUROPSICOLOGICAS