Nuevos blancos terapéuticos en la enfermedad inflamatoria intestinal.

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1 Nuevos blancos terapéuticos en la enfermedad inflamatoria intestinal.
Dr. Manuel Alejandro Martínez Vázquez Centro para la Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Hospital Universitario UANL Monterrey, NL.

2 Objetivos Historia. Inmunología básica de la enfermedad.
Posibles blancos terapéuticos en la EII incluyendo Indicaciones de tratamiento biológico en la EII. Nuevos fármacos en desarrollo. Algoritmo de manejo. Líneas en el centro. All clinical trials have guidelines about who can participate. Using inclusion/exclusion criteria is an important principle of medical research that helps to produce reliable results. The factors that allow someone to participate in a clinical trial are called "inclusion criteria" and those that disallow someone from participating are called "exclusion criteria” These criteria are based on such factors as age, gender, the type and stage of a disease, previous treatment history, and other medical conditions. Before joining a clinical trial, a participant must qualify for the study.

3 Hemos recorrido un largo camino …
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 Azatioprina Metotrexate EII es reconocida Prednisona Crohn y CU son descritas Mesalamina Remicade Humira Cimzia Giovanni Battista Morgagni Burrill Bernard Crohn Dr. Leon Ginzburg and Dr. Gordon Oppenheimer Tysabri Stelara Vedolizumab

4 Inmunología de la EII

5 Inmunología de la EII Mucosa Vaso sanguineo Submucosa
3 tipos de células: epiteliales especializadas o de Paneth (CP), localizadas en la base de las criptas de Lieberkühn; las epiteliales diferenciadas de tipo M, distribuidas a lo largo del tracto digestivo, y las células dendríticas (CD) Vaso sanguineo

6 Inmunología de la EII Mucosa Submucosa Vaso sanguineo

7 Inmunología de la EII Mucosa Submucosa Vaso sanguineo

8 La enfermedad de Crohn es progresiva
Progresion de daño digestivo y actividad inflamatoria en un paciente teórico con EC Estenosis Cirugía Daño digestivo (Lemann score) Fistula/absceso Actividad inflamatoria (CDAI, CDEIS, CRP) Estenosis 10.04 so this er concept…………with arthritis 10.41 Inicio enfermedad Diagnostico Enfermedad temprana Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–1422. 8 8 8 8 8

9 Intervención temprana: reduce el daño intestinal y la incapacidad?
Estenosis Cirugía Ventana de oportunidad? Daño digestivo Fistula/absceso Actividad inflamatoria Estenosis 10.04 so this er concept…………with arthritis 10.41 Inicio enfermedad Diagnóstico Etapa temprana 9 9 9 9 9

10 Actividad inflamatoria
Nuevo objetivo de tratamiento: Bloquear la progresión y daño de la enfermedad Estenosis Cirugía Daño digestivo Fistula/absceso Actividad inflamatoria Estenosis 10.04 so this er concept…………with arthritis 10.41 Montrer avec des flèches que kle MH peut bloquer l’histoire naturelle d’autant plus efficace qu’on traite tot avec le temps+++++ Inicio enfermedad Diagnostico Enfermedad temprana 10 10 10 10 10

11 Actividad inflamatoria
Nuevo objetivo de tratamiento: Bloquear la progresión y daño de la enfermedad Daño digestivo Actividad inflamatoria 10.04 so this er concept…………with arthritis 10.41 Inicio enfermedad Diagnostico Enfermedad temprana 11 11 11 11 11

12 Objetivos del tratamiento
Actual Inducir remisión (clínica) Mantener la remisión (clínica) Prevenir complicaciones Terapia Optimizar el momento de la cirugía Objetivos futuros Modificar la enfermedad Prevenir la progresión y las complicaciones Neoplasia Estenosis, fistula Cirugía Incapacidad

13 ¿A quien tratar ? 13

14 Predictores de mal pronóstico en EC
Reference Predictors Outcome Munkholm PL . Gastroenterology 1993 Extensive (>100cm), gastroduodenal or jejunal disease Mortality Franchimont D. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998 Smoking, colitis, non-fibrostenotic type, young age at diagnosis Corticodependency Lichtenstein G. Am J Gastroenterol 2006 Disease severity, ileal disease, corticosteroid use Stenosis or obstruction Beaugerie L. Gastroenterology 2006 Need for steroids, perianal disease, age at diagnosis <40 yrs Disabling disease (>2 steroids, IMs, hospitalisation, surgery within 5yr) Loly C. Scand J Gastroenterol 2008 Age <40, stricturing disease or intra-abdominal fistulae, perianal disease, fever, weight loss >5 kg, high platelet count Severe disease (>2 resections or >70 cm, stoma, complex perianal disease 5 yr)

15 Proportion of patients with score* Positive predictive value of score*
Predictores de EC incapacitante en un período de 5 años despues del diagnóstico. 100 Score 0 91 93 90 Score 1 80 Score 2 67 70 Score 3 61 60 51 Percent 50 40 31 30 20 13 5 10 Proportion of patients with score* Positive predictive value of score* El score se basa en el número de factores predictivos al diagnóstico: edad <40 años, Rx. con esteroides, lesiones perianales. * Disabling Crohn’s disease predictive score Beaugerie L et al. Gastroenterol 2006;130:650–656

16 Predecir una EC grave: úlceras profundas en la colonoscopia
Probabilidad de colectomia en pacientes con o sin ulceras profundas que cubren >10% de al menos 1 segmento colonico 62% Ulcera profunda n=53 70 No ulcera profunda n=49 60 43% 50 31% 40 % colectomia 30 18% 20 8% 6% 10 1 año 3 años 8 años Bars represent 95% confidence intervals. In univariate analysis, presence of deep ulcers at index colonoscopy were associated with a significantly higher risk of colectomy (p<0.0001) Adapted from Allez M et al. Am J Gastroenterol 2002;97:947‒953

17 Cuando tratar: uso tardío Vs uso temprano.
Intervenir en el momento correcto tiene un efecto perdurable.

18 Patients with mucosal healing at week 12 (%)
EXTEND: el uso temprano de Adalimumab se asocia con una tasa elevada de curación mucosa vs el uso tardío. Adalimumab, induction-only (placebo) 50 44 45 40 40 Adalimumab, every other week 35 30 Patients with mucosal healing at week 12 (%) 25 21 18 20 15 10 7 5 4/9 1/14 4/10 7/39 9/43 <2 years 2 to <5 years 5 years p=0.029 for ADA vs placebo for duration <5 years vs ≥5years All patients (n=135) received open-label ADA 160/80mg induction at Weeks 0/2 and 129 patients were randomised at Week 4 to maintenance therapy with ADA 40 mg eow or placebo.

19 Ensayo Top-down versus step-up : resultados clinicos a 2 años.
Reduction and disappearance of ulcers Top-down Step-up 50 100 Patients, % Top-down Patients receiving infliximab p<0.001 Step-up 100 88 p<0.001 80 73 60 50 100 Patients, % 20 40 60 80 Weeks 47 Patients, % 40 30 Patients receiving immunosuppressants 20 Reduction Disappearance D’Haens G et al. Lancet 2008;371:660–667

20 Intervenir tempranamente con agentes anti-TNF.
Debemos emplear agentes anti-TNF tempranamente en: Afección extensa del intestino delgado Afección GI superior grave Enfermedad rectal grave Pacientes jóvenes Pacientes con enfermedad perianal Pacientes con enfermedad estenosante/ penetrante Pacientes con ulceras colonicas profundas Loly C et al. Scand J Gastroenterol 2008;43:948–954; Louis E et al. World J Gastroenterol 2010;16:2600–2603

21 ¿Que agente anti-TNF usar?
La elección depende de: Preferencia del paciente Respuesta clínica (luminal / fistula) Mantener la remisión estable a largo plazo Costo ECCO Statement 5I: “All currently available anti-TNF therapies appear to have similar efficacy and adverse event profiles, so the choice depends on availability, route of delivery, patient preference, cost, national guidance”1 [EL5, RG D] Dignass A et al. J Crohn’s Colitis 2010;4:28–62 21 21

22 ¿Que dosis de fármaco hay que usar?
160/80 mg dose superior to 80/40 mg (CLASSIC I)1 at Week 4 Lower dose escalation rate – specialty pharmacy database (USA)3 100 Placebo 90 Induction dose % patients escalating to ADA weekly Hazard ratio (IC)** 160/80 mg (n=1,141) 9.9 0.48 (0.33–0.7) p<0.0001 Others (n=194) 19.6 n/a 80/40 mg adalimumab 80 160/80 mg adalimumab 70 60 Patients in remission (%) 50 * 40 30 20 10 Baseline Wk 1 Wk 2 Wk 3 Wk 4 **160/80 mg vs others Clinical remission was maintained for up to 56 weeks (CLASSIC II)2 ITT population; 299 patients with Crohn’s disease naïve to anti-TNF therapy p<0.001, 160/80 mg vs placebo Remission was equivalent to a reduction in CDAI to <150 points 1. Hanauer S et al. Gastroenterol 2006;130:323–333; 2. Sandborn WJ et al. Gut 2007;56:1232–1239; 3. Loftus Jr EV et al. J Crohn’s Colitis 2009;3:S7 Oral OP24 presented at ECCO 2009. 22 22 22

23 ¿Que hacer cuando se pierde la respuesta?

24 Adalimumab: 76% de los pacientes responden al escalar la dosis
CHARM: Escalation from blinded eow to weekly dosing Dose escalation Response 300 80 70 250 60 76% 200 50 Number of patients Number of patients 150 40 27% 30 100 20 50 260 71 10 71 54 HUMIRA eow Open label ew Open label ew Response 27% (71/260) patients escalated to open label HUMIRA ew 76% (54/71) achieved CR-70 response after moving to open label ew Sandborn WJ et al. Inflamm Bowel Dis 2010;17:141–151

25 ¿Que tanto dura la remisión? ¿Se puede suspender el tratamiento?

26 (surgery, steroids, HgB, WBC, hs CRP, CDEIS) Months since inclusion
Time-to-relapse curves after infliximab cessation and IMM maintenance according to predictive index (surgery, steroids, HgB, WBC, hs CRP, CDEIS) Index # relapse 1.0 0.8 ≤4 2/19 =5 10/36 0.6 Proportion 0.4 =6 13/24 0.2 ≥7 25/28 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Months since inclusion Louis E et al. Gut 2008;57(Suppl II):A66; Louis E et al. Gastroenterology 2009;136(Suppl 1):A-146(abstract 961)

27 ¿Debemos suspender el tratamiento?
Hay datos insuficientes para hacer recomendaciones de cuando suspender el tratamiento anti-TNF. La evidencia preliminar sugiere que una proporción substancial de pacientes en remisión por >1 año, sin signos de inflamación activa pueden mantener la remisión al suspender el tratamiento. The current theoretical model regarding effects of treatment postulates that early intervention may have the greatest potential impact on both pathologic and clinical course. The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn's and Colitis Organization: when to start, when to stop, which drug to choose, and how to predict response? D’Haens GR et al. Am J Gastroenterol 2011;106:199–212 27 27 27

28 ¿Debemos de medir niveles de farmacos Biologicos?

29 Los niveles altos de infliximab (≥ 0,5 mg / ml) y niveles bajos de anticuerpo anti-infliximab (<10 U / ml) mantuvieron respuesta al tratamiento.

30 ¿Humira igual para todos?

31

32 Medidas Basicas en el Manejo.
EII: Tipo, la ubicación y la actividad anatómica documentado EII: La atención preventiva: La terapia ahorradora de corticosteroides EII: La atención preventiva: lesión iatrogénica relacionada con corticosteroides - la evaluación de la pérdida de hueso. EII: La atención preventiva: vacunación antigripal. EII: La atención preventiva: vacunación antineumocócica. EII: Prueba para la tuberculosis latente antes de iniciar la terapia anti-TNF. EII: Evaluación del estado de la hepatitis B antes de iniciar la terapia anti-TNF. Pruebas de Clostridium difficile en pacientes con EII que desarrollen diarrea

33 Moléculas en desarrollo: una alternativa disponible en breve.

34 Block WBC Binding to Integrins
Bloqueo de moléculas de adhesion: Vedolizumab Block WBC Binding to Integrins Anti-Integrin Coating

35 Vedolizumab Bloqueo de moléculas de adhesion: Vedolizumab
Vedolizumab – anticuerpo contra un tipo de integrina Previene la union de los leucocitos en el intestino Específico del intestino Se ha explorado en gran numero de pacientes Se ha estudiado en CU y EC Se administra en infusion una vez al mes Desarollado por Millennium Pharmaceuticals

36 Vedolizumab Bloqueo de moléculas de adhesion: Vedolizumab
Initial Ulcerative Colitis Study Week 6 Endpoint Initial Crohn’s Disease Study Week 8 Endpoint

37 Bloqueo de la migración de linfocitos
Interfering with homing receptors as therapy for inflammatory bowel diseases. Natalizumab is a monoclonal antibody (mAb) that blocks the integrins α4β7 and α4β1, preventing their binding to MAdCAM-1 and VCAM-1, respectively. Similarly, AJM300 is an orally bioavailable antagonist of the integrin α4 subunit. The mAbs vedolizumab and Pf-00547,659 bind specifically to α4β7 and MAdCAM-1, respectively, blocking their interaction. Traficet-EN (CCX282-B) is an orally bioavailable selective antagonist of CCR9 that blocks its functional interaction with CCL25. Alicaforsen (ISIS 2302) is an antisense oligodeoxynucleotide that binds to the 3′ UTR portion of the ICAM1 messenger RNA and prevents its translation.

38 Bloqueando las señales de activación celular: Ustekinumab
Ustekinumab – bloquea la activación de células T mediada por IL-12/23. Normaliza las señales de IL-12/23, la activación celular y la producción de citosinas, reduciendo la inflamación Aprobado para el tratamiento de la Psoriasis (Stelera®) Inducción IV y después subcutáneo cada 4 semanas.

39 Bloqueo de las señales de activación celular
IL-12 Receptor IL-12/23 Ligand T-cell Interferon Dendritic cell IL-17 T-cells ACTIVATED

40 Moderando la respuesta de citocinas: Inhibidores de JAK
Tofacitinib (CP ) Modula las señales de varios tipos de interleucinas; las Janus Kinasas (JAK-1,2,3) median la respuesta celular de muchas citocinas. Las proteínas JAK son un mecanismo MAYOR que dirige los cambios en la función celular para causar inflamación. Medicamento oral, diario. Usados tanto en EC como en CU. Desarrollado por la empresa Pfizer.

41 Bloqueo de los controles de inflamación celular
Interleucinas Interleucinas unidas a receptores IL-12 Receptor JAK se une a receptores activados JAK IL-12/23 Ligand JAK actúa en el ADN Célula produce mediadores de inflamación Célula T

42 Moderando la respuesta de citosinas: inhibidor de JAK
Tofacitinib (CP ) Phase II Tofacitinib Study in Active Ulcerative Colitis

43 EII grave: gestión de un algoritmo basado en la evolución
Monitorear para descubrir enfermedad grave: Clinicamente + biomarcador + imágenes (RMN, endoscopia. Respuesta previa inadecuada a esteroides? No Sí Esteroides CU & EC. Anti-TNF: Adalimumab, infliximab + IMM UC: CyA / anti-TNF Remisión & curación de mucosa? Remisión & curación de mucosa? Sí No No Sí Anti-TNF optimizada? Mantenimiento de Anti-TNF No Sí Optimizar dosificación Cirugía

44 La evolución de la terapia de la EC en la era de los agentes biológicos.
1998–2007 Tratamiento tardio Tiempo Incapacidad Curso natural de la EC 2008 Tratamiento temprano Intervención tardía 2013 – Rx al momento diagnóstico Intervención al diagnóstico SOSTENIDO Inicio de enfermedad Adapted from Panaccione R. Curr Opinion Gastroenterol 2008;24:475–81

45 Conclusiones Debemos emplear estrategias para identificar a los pacientes candidatos a tratamiento con biológicos ofrece los mejores resultados clínicos. Tratar los síntomas deja a los pacientes en riesgo de desarrollar una enfermedad progresiva y por lo tanto debemos monitorizarlos de manera estrecha (calprotectina, entero-resonancia, endoscopia) para detectar y tratar la inflamación. 45

46 Centro para la Enfermedad Inflamatoria Intestinal

47 Lineas de Investigacion del Centro.
1. Genetica del Mexicano, fenotipo y genotipo. 2. Trasplante fecal en Crohn. 3. Farmacos en estudio, molecula IM‑ Bristol Mayes 4. Epigenetica con Harvard. 5. Historia natural del paciente Mexicano. 6. Registro regional de efectos adversos con biologicos. 7. Medidas basicas de la EII.