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Grupo Canario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal Santa Cruz de Tenerife, 22 de febrero de 2008.

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1 Grupo Canario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal Santa Cruz de Tenerife, 22 de febrero de 2008

2 Efficacy of anti-tumour necrosis factor blocking agents in crohn's disease: a meta-analysis of placebo- controlled trials Sandborn, Colombel et al. Mayo Clinic y el Hospital Universitario de Lille

3 Efficacy of anti-tumour… Base del estudio: Se han utilizado seis fármacos anti-TNF en el tratamiento de la EC, con diferentes resultados. Estos fármacos son el infliximab, el adalimumab, el certolizumab, el CDP571, el etanercept y el onercept. Los autores realizan un metaanálisis de los estudios controlados con placebo para valorar la eficacia de los distintos fármacos en la EC luminal y fistulizante.

4 Efficacy of anti-tumour… Método: Se realizaron búsquedas en el MEDLINE, en la COCHRANE, en la EMBASE y en las presentaciones de la DDW y de la UEGW. Se incluyeron todos los estudios randomizados y controlados con placebo en adultos con EC. Se usaron valoraciones de resultados homogéneas y se compararon estudios de diseño similar.

5 Efficacy of anti-tumour… Resultados: Estudios16 Pacientes4244 Enfermedad luminal14 Inducción a corto plazo7 Inducción a corto y largo pl3 Mantenimiento4 Pacientes tratados/placebo2417/1538 En resultados totales los anti-TNF fueron eficaces en inducción de remisión en la semana 4 (CI 95% P < NNT de 9). En análisis de sensibilidad, las NNTs fueron 7 y 10 para adalimumab y certolizumab. En total, los anti-TNF therapy mantienen la remisión en las semanas tanto en los que responden a inducción como en los pacientes randomizados basalmente (CI 95% P < con NNTs de 4 y 13, respectivamente).

6 Efficacy of anti-tumour… Resultados: EC fistulizante10 estudios Pacientes tratados/placebo452/324 En análisis total, los anti-TNF tuvieron efecto significativo en el cierre completo de fístulas sólo en los estudios de mantenimiento con randomización después de inducción abierta (CI 95%: 16%, 8–25%, P < que corresponde a un NNT de 6). El CDP571 no fue eficaz ni para la EC fistulizante ni para la luminal.

7 Efficacy of anti-tumour… Conclusiones: El infliximab, el adalimumab y el certolizumab son eficaces en la EC luminal, pero pueden tener diferentes perfiles de eficacia dependiendo de la inducción de la remisión clínica. Excepto el infliximab, el resto de anti-TNF requieren otros estudios para establecer su eficacia en el tratamiento de EC fistulizante. El CDP571 no es eficaz en EC. El onercept y el etanercept no han sido evaluados adecuadamente.

8 Efficacy of anti-tumour… Conclusiones: No se pueden comparar distintos anti-TNF porque los diseños de los estudios son muy heterogéneos y las poblaciones de pacientes son distintas. Se necesitan estudios para explorar los mecanismos biológicos que producen las diferencias de eficacia entre los distintos anti-TNF.

9 Protect-1, a prospective randomized oral therapy evaluation of DDX282-B in Crohns disease trial Grupo de Universidades de EEUU, Alemania, Inglaterra, Francia, República Checa, Polonia, Israel, Dinamarca, Brasil.

10 Protect-1, a prospective… Base del estudio: CCX282-B (Traficet-EN) es una nuevo antagonista altamente específico del receptor de la citoquina 9. En un estudio en faso 2 en EC, 250 mg de este fármaco indujeron respuesta (CDAI 70) en 58% de pacientes frente a 31% de placebo después de 28 días de tratamiento en pacientes con EC activa (CDAI >250) con PCR elevada.La PCR disminuyó 11 mg/L en el grupo de tratamiento comparado con placebo. Esto dio pie a un estudio multicéntrico.

11 Protect-1, a prospective… Métodos: Se inició un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo en más de 100 centros en 16 países del mundo. El objetivo primario era evaluar la capacidad del fármaco en inducir respuesta y mantenerla. Se randomizaron adultos con EC en brote moderado-severo (CDAI ) para recibir placebo, 250 mg/día, 500 mg/día o 250 mg/12h durante 12 semanas en un periodo de inducción.

12 Protect-1, a prospective… Métodos: Se siguió de tratamiento activo durante 4 semanas en el que todos recibieron 250 mg bid. Los que respondieron (CDAI 70) se randomizaron a recibir placebo o 250 mg bid durante otras 36 semanas en un tratamiento de mantenimiento.

13 Protect-1, a prospective… Resultados: En mayo 2007 se habían enrolado: 162 pacientes en la inducción. 54 en tratamiento activo. 31 pacientes habían llegado al final del tratamiento activo y de ellos el 42% habían tenían CDAI 70 y el 74% tenían CDAI <150. No hubo efectos adversos importantes. No hubo alteraciones analíticas llamativas. Actualmente persiste el estudio, con más de 250 pacientes en tratamiento.

14 Protect-1, a prospective… Conclusiones: Este fármaco irrepetible es un antagonista altamente específico del receptor de la citoquina 9. Es el primer inhibidor de citoquinas probado en EII. Parece mostrar resultados eficaces en el tratamiento de pacientes con EC.

15 Similar efficacy of two strategies to prevent secondary loss of response to infliximab, co-administration of azathioprine and pre-treatment with hydrocortisone, on the long term efficacy of infliximab in Crohns disease Mantzaris et al. Hospital Evangeslismos. Grecia

16 Similar efficacy of two … Base del estudio: Se ha sugerido que la co-administracion de azatioprina o el pretratamiento con hidrocortisona previenen la formación de Ac anti-infliximab (ATIs). Los ATIs tienen influencia en la eficacia a largo plazo del infliximab, ya que su aparición determina un incremento de dosis o acortamiento del intervalo entre infusiones. Sin embargo, no se sabe cuál de estas dos estrategias ofrece más ventajas en la prevención de pérdida de respuesta del infliximab.

17 Similar efficacy of two … Método: Se realizó un estudio en un único centro. Los pacientes presentaban: EC luminal activa corticodependiente según se veía en ileocolonoscopia reciente y/o enteroclisis. CDAI > 170 a pesar de tratamiento concomitante con corticoides orales.

18 Similar efficacy of two … Método: Se randomizaron a: Los pacientes alérgicos o intolerantes a AZA recibieron infliximab (5 mg/kg 0,2,6 y cada 8 semanas) junto con 250 mg de hidrocortisona antes de cada infusión de infliximab. Los pacientes naïve recibieron las mismas dosis de infliximab junto con AZA (2-2.5 mg/kg/día). Se inició el descenso de esteroides en la semana 6-8.

19 Similar efficacy of two … Método: Se excluyeron pacientes que no lograron la remisión, que no lograron bajada de esteroides y pacientes con intolerancia a AZA. Se siguieron mensualmente con medidas del CDAI y con analítica de rutina durante 2 años o hasta el rebrote o pérdida de respuesta a infliximab.

20 Similar efficacy of two … Resultados: Se incluyeron 46 de 59 pacientes evaluados, de los que 23 fueron a cada grupo. No había diferencias en cuanto a edad, sexo, fumadores, localización o actividad de la enfermedad y tratamientos previos. Sólo que los pacientes con hidrocortisona tenían mayor duración de la enfermedad.

21 Similar efficacy of two … Resultados: En el brazo AZA: 1 paciente se excluyó por fallo en la inducción del infliximab. 3 pacientes por efectos secundarios. 2 pacientes por pérdida de respuesta tras un año. En el brazo HC: 1 paciente se excluyó por fallo en la inducción del infliximab. 2 pacientes por pérdida de respuesta. 1 por reacción alérgica al infliximab después de 12 meses. No hubo diferencias significativas.

22 Similar efficacy of two … Conclusiones: El estudio no ha confirmado diferencias entre los grupos de tratamiento. Parece que en el grupo de la azatioprina hay más efectos secundarios. Hace falta estudios de mayor tamaño para confirmar estos datos.

23 Natalizumab induces sustained response and remission in Crohns disease patients after previous anti-TNF alpha therapy failure: results from the ENCORE trial Rutgeerts, Feagan, Targan, Fedorak, Present, Sandborn……etc

24 Natalizumab induces… Base del estudio: El estudio ENCORE en fase 3 demostró que el natalizumab es eficaz en inducir respuesta y remisión en las semanas 8-12 en pacientes con EC activa y PCR elevada. El 48% de los pacientes tuvieron respuesta sostenida y el 26% remisión sostenida comparada con 32 y 16% de placebo (p<0.002). El 50% de los pacientes había recibido anti- TNF previamente y en el 71% de ellos habían fallado.

25 Natalizumab induces… Base del estudio: Este análisis post-hoc evalúa la eficacia de natalizumab en la subpoblación de pacientes con tratamiento anti-TNF ineficaz previo dentro del estudio ENCORE.

26 Natalizumab induces… Método: De los 509 pacientes del estudio ENCORE, en 172 falló la terapia anti-TNF. Tenían CDAI >220 y PCR>2.87 mg/L. Se randomizaron a recibir natalizumab (300 mg n=259) o placebo (n=250) en las semanas 0, 4 y 8. La eficacia y la seguridad se evaluaron en las semanas 4, 8 y 12. El objetivo primario era lograr la respuesta clínica en la semana 8 y que se mantuviera en la 12.

27 Natalizumab induces… Resultados: De los pacientes que habían fallado al tratamiento anti-TNF (n=172) el 38% tuvo respuesta sostenida entre las semanas 8 y 12, comparado con el 15% de placebo (p<0.001). El 52% de los pacientes tuvieron respuesta en la semana 8 y el 49% en la semana 12 frente a 22 y 29% en el grupo placebo, respectivamente. La remisión se logró de forma sostenida en el 17% de los tratados frente al 5% de placebo (p=0.012).

28 Natalizumab induces… Conclusiones: El natalizumab induce respuesta y remisión mantenidas en pacientes que han fallado previamente al tratamiento con terapia anti- TNF. Fue bien tolerado en este subgrupo de pacientes, sin diferencias con placebo ni con el resto del grupo ENCORE.

29 Tuberculous chemoprophylaxis requirements and safety in inflammatory bowel disease patients prior to anti-TNF therapy Gassull, Domenech, Hinojosa, López San Román, Saro, Pérez Gisbert, et al.

30 Tuberculous chemoprophylaxis… Base del estudio: Desde que se sabe que los anti-TNF incrementan el riesgo de tuberculosis, hay pautas de profilaxis. No hay datos disponibles de la eficacia y seguridad de la quimioprofilaxis preventiva de TBC en pacientes con EII.

31 Tuberculous chemoprophylaxis… Método: Se incluyeron pacientes con TBC latente (Mantoux positivo con radiografía de tórax normal). Se llevó a cabo en 9 centros. Se registraron datos epidemiológicos, clínicos, factores de riesgo para hepatotoxicidad, regímenes de quimioprofilaxis y efectos adversos.

32 Tuberculous chemoprophylaxis… Resultados: El 13% (64) de los pacientes registrados (n=497) tenían TBC latente. El 72% recibía inmunomoduladores cuando se hicieron el Mantoux y el 24% recibía corticoides. El tto se indicó: Mantoux 5-10 mm10 pacientes Mantoux >10 mm43 pacientes Mantoux <5 mm con booster + 9 pacientes Contacto reciente2 pacientes

33 Tuberculous chemoprophylaxis… Resultados: El tto fue: Isoniacida 6 meses55% Isoniacida 9 meses40% Isoniacida 12 meses3% Lo completaron el 95%. El 67% seguían tto con tiopurinas. El 16% con MTX. Hubo 10 casos de hepatotoxicidad pero sólo se retiró en un caso. El 78% recibieron infliximab 2 meses (0-16) después.

34 Tuberculous chemoprophylaxis… Conclusiones: Más del 10% de los pacientes españoles que se evalúan para terapia anti-TNF tienen TBC latente. El booster identifica más del 15% de los Mantoux positivos, por lo que debe realizarse en los que son negativos inicialmente. La quimioprofilaxis es segura y eficaz incluso en pacientes que toman hepatotóxicos.


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