Púrpura Trombótica Trombocitopénica Vitoria, Octubre de 2007 Dr. J. de la Rubia Hospital La Fe, Valencia Vitoria, Octubre de 2007 Dr. J. de la Rubia Hospital.

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1 Púrpura Trombótica Trombocitopénica Vitoria, Octubre de 2007 Dr. J. de la Rubia Hospital La Fe, Valencia Vitoria, Octubre de 2007 Dr. J. de la Rubia Hospital La Fe, Valencia

2 Anemias Hemolíticas Microangiopáticas CaracterísticasCaracterísticas Depósito de agregados plaquetares en la microcirculaciónDepósito de agregados plaquetares en la microcirculación Alteraciones de laboratorio:Alteraciones de laboratorio: Anemia hemolítica intravascular mecánica por fragmentación (esquistocitos) con PAD negativa Anemia hemolítica intravascular mecánica por fragmentación (esquistocitos) con PAD negativa Trombocitopenia de intensidad variable Trombocitopenia de intensidad variable Manifestaciones clínicas heterogéneasManifestaciones clínicas heterogéneas Depósito de agregados plaquetares en la microcirculaciónDepósito de agregados plaquetares en la microcirculación Alteraciones de laboratorio:Alteraciones de laboratorio: Anemia hemolítica intravascular mecánica por fragmentación (esquistocitos) con PAD negativa Anemia hemolítica intravascular mecánica por fragmentación (esquistocitos) con PAD negativa Trombocitopenia de intensidad variable Trombocitopenia de intensidad variable Manifestaciones clínicas heterogéneasManifestaciones clínicas heterogéneas

3 Anemias Hemolíticas Microangiopáticas ClasificaciónClasificación Púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico-urémico (PTT/SHU)Púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico-urémico (PTT/SHU) Trombocitopenias del embarazo: síndrome HELLP, preeclampsia y eclampsiaTrombocitopenias del embarazo: síndrome HELLP, preeclampsia y eclampsia Otros procesos: CID, sepsis, neoplasias diseminadas, HTA maligna, enfermedades autoinmunesOtros procesos: CID, sepsis, neoplasias diseminadas, HTA maligna, enfermedades autoinmunes Púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico-urémico (PTT/SHU)Púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico-urémico (PTT/SHU) Trombocitopenias del embarazo: síndrome HELLP, preeclampsia y eclampsiaTrombocitopenias del embarazo: síndrome HELLP, preeclampsia y eclampsia Otros procesos: CID, sepsis, neoplasias diseminadas, HTA maligna, enfermedades autoinmunesOtros procesos: CID, sepsis, neoplasias diseminadas, HTA maligna, enfermedades autoinmunes

4 PTTPTT Antecedentes históricos 1924. Moschowitz publica el primer caso en una paciente (KZ) de 16 años con un cuadro de inicio brusco de cinco días de evolución con petequias, anemia, palidez seguido de parálisis, coma y muerte1924. Moschowitz publica el primer caso en una paciente (KZ) de 16 años con un cuadro de inicio brusco de cinco días de evolución con petequias, anemia, palidez seguido de parálisis, coma y muerte El estudio microscópico mostró oclusión de arteriolas terminales y capilares por trombos hialinosEl estudio microscópico mostró oclusión de arteriolas terminales y capilares por trombos hialinos Sospechó “a powerful poison which had both agglutinative and hemolyitic properties”Sospechó “a powerful poison which had both agglutinative and hemolyitic properties” 1924. Moschowitz publica el primer caso en una paciente (KZ) de 16 años con un cuadro de inicio brusco de cinco días de evolución con petequias, anemia, palidez seguido de parálisis, coma y muerte1924. Moschowitz publica el primer caso en una paciente (KZ) de 16 años con un cuadro de inicio brusco de cinco días de evolución con petequias, anemia, palidez seguido de parálisis, coma y muerte El estudio microscópico mostró oclusión de arteriolas terminales y capilares por trombos hialinosEl estudio microscópico mostró oclusión de arteriolas terminales y capilares por trombos hialinos Sospechó “a powerful poison which had both agglutinative and hemolyitic properties”Sospechó “a powerful poison which had both agglutinative and hemolyitic properties”

5 PTTPTT Antecedentes históricos 1936. Baehr, Klemperer y Schifrin usan por separado los términos “púrpura” “trombótica” y “trombocitopénica”1936. Baehr, Klemperer y Schifrin usan por separado los términos “púrpura” “trombótica” y “trombocitopénica” 1947. Singer. Introducción del acrónimo “P.T.T.”1947. Singer. Introducción del acrónimo “P.T.T.” 1962. Brain y cols. Caracterizan los cambios en los hematíes como un tipo de AHMA1962. Brain y cols. Caracterizan los cambios en los hematíes como un tipo de AHMA 1936. Baehr, Klemperer y Schifrin usan por separado los términos “púrpura” “trombótica” y “trombocitopénica”1936. Baehr, Klemperer y Schifrin usan por separado los términos “púrpura” “trombótica” y “trombocitopénica” 1947. Singer. Introducción del acrónimo “P.T.T.”1947. Singer. Introducción del acrónimo “P.T.T.” 1962. Brain y cols. Caracterizan los cambios en los hematíes como un tipo de AHMA1962. Brain y cols. Caracterizan los cambios en los hematíes como un tipo de AHMA

6 PTTPTT Antecedentes históricos 1966. Amorosi & Ultmann. Descripción de la clásica pentada de signos clínicos (fiebre, alteraciones neurológicas y renales) y de laboratorio (trombocitopenia y hemólisis con esquistocitos) en 271 pacientes. Mortalidad del 90%1966. Amorosi & Ultmann. Descripción de la clásica pentada de signos clínicos (fiebre, alteraciones neurológicas y renales) y de laboratorio (trombocitopenia y hemólisis con esquistocitos) en 271 pacientes. Mortalidad del 90% 1976-77. Control del cuadro mediante tratamiento con exanguino-transfusión1976-77. Control del cuadro mediante tratamiento con exanguino-transfusión 1977. Byrnes & Khurana. Demostración de la utilidad de la infusión de PFC para el tratamiento1977. Byrnes & Khurana. Demostración de la utilidad de la infusión de PFC para el tratamiento 1966. Amorosi & Ultmann. Descripción de la clásica pentada de signos clínicos (fiebre, alteraciones neurológicas y renales) y de laboratorio (trombocitopenia y hemólisis con esquistocitos) en 271 pacientes. Mortalidad del 90%1966. Amorosi & Ultmann. Descripción de la clásica pentada de signos clínicos (fiebre, alteraciones neurológicas y renales) y de laboratorio (trombocitopenia y hemólisis con esquistocitos) en 271 pacientes. Mortalidad del 90% 1976-77. Control del cuadro mediante tratamiento con exanguino-transfusión1976-77. Control del cuadro mediante tratamiento con exanguino-transfusión 1977. Byrnes & Khurana. Demostración de la utilidad de la infusión de PFC para el tratamiento1977. Byrnes & Khurana. Demostración de la utilidad de la infusión de PFC para el tratamiento

7 1970-1980. La infusión de plasma y la realización de recambios plasmáticos terapéuticos (RPT) se asociaban a control de las formas adquiridas idiopáticas de PTT1970-1980. La infusión de plasma y la realización de recambios plasmáticos terapéuticos (RPT) se asociaban a control de las formas adquiridas idiopáticas de PTT 1982. Moake. Presencia de multímeros de gran peso molecular (ULvWF) en plasma de pacientes con PTT recurrente1982. Moake. Presencia de multímeros de gran peso molecular (ULvWF) en plasma de pacientes con PTT recurrente 1991. Rock; Bell. Superioridad de los RPT sobre la infusión de PFC en el tratamiento de pacientes con PTT1991. Rock; Bell. Superioridad de los RPT sobre la infusión de PFC en el tratamiento de pacientes con PTT 1970-1980. La infusión de plasma y la realización de recambios plasmáticos terapéuticos (RPT) se asociaban a control de las formas adquiridas idiopáticas de PTT1970-1980. La infusión de plasma y la realización de recambios plasmáticos terapéuticos (RPT) se asociaban a control de las formas adquiridas idiopáticas de PTT 1982. Moake. Presencia de multímeros de gran peso molecular (ULvWF) en plasma de pacientes con PTT recurrente1982. Moake. Presencia de multímeros de gran peso molecular (ULvWF) en plasma de pacientes con PTT recurrente 1991. Rock; Bell. Superioridad de los RPT sobre la infusión de PFC en el tratamiento de pacientes con PTT1991. Rock; Bell. Superioridad de los RPT sobre la infusión de PFC en el tratamiento de pacientes con PTT PTTPTT Antecedentes históricos

8 PTTPTT 1998. Tsai; Furlan. Detección de autoanticuerpos IgG con actividad metaloproteinasa anti-FvW (FvW-cp) en plasma de pacientes con PTT adquirida1998. Tsai; Furlan. Detección de autoanticuerpos IgG con actividad metaloproteinasa anti-FvW (FvW-cp) en plasma de pacientes con PTT adquirida 1999. Furlan. Ausencia de FvW-cp en los pacientes con PTT congénita1999. Furlan. Ausencia de FvW-cp en los pacientes con PTT congénita 2001. Fujikawa; Zheng; Levy. Purificación y secuenciación de la FvW-cp (codificada en cromosoma 9) identificada como “ADAMTS”2001. Fujikawa; Zheng; Levy. Purificación y secuenciación de la FvW-cp (codificada en cromosoma 9) identificada como “ADAMTS” 1998. Tsai; Furlan. Detección de autoanticuerpos IgG con actividad metaloproteinasa anti-FvW (FvW-cp) en plasma de pacientes con PTT adquirida1998. Tsai; Furlan. Detección de autoanticuerpos IgG con actividad metaloproteinasa anti-FvW (FvW-cp) en plasma de pacientes con PTT adquirida 1999. Furlan. Ausencia de FvW-cp en los pacientes con PTT congénita1999. Furlan. Ausencia de FvW-cp en los pacientes con PTT congénita 2001. Fujikawa; Zheng; Levy. Purificación y secuenciación de la FvW-cp (codificada en cromosoma 9) identificada como “ADAMTS”2001. Fujikawa; Zheng; Levy. Purificación y secuenciación de la FvW-cp (codificada en cromosoma 9) identificada como “ADAMTS”

9 IdiopáticaIdiopática Congénita. Síndrome de Upshaw-Schulman. Recaídas cada 3-4 semanas. Niveles de ADMTS13 <5-50% Congénita. Síndrome de Upshaw-Schulman. Recaídas cada 3-4 semanas. Niveles de ADMTS13 <5-50% Adquirida. Adultos. En un 45-75% episodio único; recaídas múltiples en el 25-55%. Niveles de ADAMTS13 reducidos solo durante el episodio agudo Adquirida. Adultos. En un 45-75% episodio único; recaídas múltiples en el 25-55%. Niveles de ADAMTS13 reducidos solo durante el episodio agudo IdiopáticaIdiopática Congénita. Síndrome de Upshaw-Schulman. Recaídas cada 3-4 semanas. Niveles de ADMTS13 <5-50% Congénita. Síndrome de Upshaw-Schulman. Recaídas cada 3-4 semanas. Niveles de ADMTS13 <5-50% Adquirida. Adultos. En un 45-75% episodio único; recaídas múltiples en el 25-55%. Niveles de ADAMTS13 reducidos solo durante el episodio agudo Adquirida. Adultos. En un 45-75% episodio único; recaídas múltiples en el 25-55%. Niveles de ADAMTS13 reducidos solo durante el episodio agudo PTTTiposPTTTipos

10 SecundariaSecundaria Infecciones. Diarrea hemorrágica (E. Coli 0157:H7, Shigella), VIH Infecciones. Diarrea hemorrágica (E. Coli 0157:H7, Shigella), VIH Otras causas Otras causas  Fármacos (mitomicina C, gemcitabina ciclosporina, FK506)  Neoplasias (estómago y mama), enfermedades del tejido conectivo (lupus, esclerodermia), TPH, TOS Con frecuencia niveles de ADAMTS13 en límites normales; mala respuesta al tratamiento con plasmaCon frecuencia niveles de ADAMTS13 en límites normales; mala respuesta al tratamiento con plasma SecundariaSecundaria Infecciones. Diarrea hemorrágica (E. Coli 0157:H7, Shigella), VIH Infecciones. Diarrea hemorrágica (E. Coli 0157:H7, Shigella), VIH Otras causas Otras causas  Fármacos (mitomicina C, gemcitabina ciclosporina, FK506)  Neoplasias (estómago y mama), enfermedades del tejido conectivo (lupus, esclerodermia), TPH, TOS Con frecuencia niveles de ADAMTS13 en límites normales; mala respuesta al tratamiento con plasmaCon frecuencia niveles de ADAMTS13 en límites normales; mala respuesta al tratamiento con plasma PTTTiposPTTTipos

11 PTTPTT CategoríaClínicaMecanismoTratamiento Idiopática PAD negativa; no CID; FRA grave raro Ac anti ADAMTS13 Respuesta a RPT >80%; útil inmunosupresión Secundaria Cáncer, TPH, infección, TOS, fármacos Desconocido; no déficit de ADAMTS13 Utilidad escasa de RPT SHU-Diarrea FRA oligúrico precedido de diarrea hemorrágica Lesión endotelial por toxina de E. coli; ADAMTS13 normal No utilidad demostrada de RPT SHU atípico FRA oligúrico sin diarrea hemorrágica 50% por defecto en proteína reguladora de C No utilidad de RPT; ¿déficit de factor H?

12 PTT Incidencia y evolución clínica PTT Incidencia estimada: 3,7 casos por millón de habitantesIncidencia estimada: 3,7 casos por millón de habitantes Más frecuente en mujeresMás frecuente en mujeres Tasa de remisiones completas: 90-95%Tasa de remisiones completas: 90-95% Riesgo de recaída: 25-55%Riesgo de recaída: 25-55% De días-años De días-años No hay parámetros que la predigan No hay parámetros que la predigan Incidencia estimada: 3,7 casos por millón de habitantesIncidencia estimada: 3,7 casos por millón de habitantes Más frecuente en mujeresMás frecuente en mujeres Tasa de remisiones completas: 90-95%Tasa de remisiones completas: 90-95% Riesgo de recaída: 25-55%Riesgo de recaída: 25-55% De días-años De días-años No hay parámetros que la predigan No hay parámetros que la predigan

13 PTTDiagnósticoPTTDiagnóstico 1. Suficiente para el diagnóstico; 2. Presentes en el 40-70% de los casos Criterios diagnósticos Primarios 1 TrombocitopeniaAHMA Secundarios 2 Alteraciones renales Alteraciones neurológicas Fiebre Síntomas abdominales

14 PTT Manifestaciones clínicas PTT Síntomas Incidencia (%) Características SNC52-92 Cefaleas, afasia, ataxia, parestesias, convulsiones, coma Renales76-88 Hematuria, fracaso renal Fiebre24-98 Generalmente < 38  C AsteniaVariable Anemia de instauración brusca HemorragiasVariable Petequias, equimosis, epistaxis, HDA DigestivosVariable Náuseas, vómitos, diarrea

15 PTT Hallazgos de laboratorio PTT Incidencia (%) Características Anemia100 AHMA,  reticulocitos, PAD negativa, esquistocitos Trombocitopenia100 < 20 x10 9 /L LeucocitosisVariable Discreta  LDH 100 Hemólisis, isquemia tisular Hemostasia Normal

16 PTT Frotis de sangre PTT

17 PTTPatogeniaPTTPatogenia La lesión patognomónica es el microtrombo hialino de plaquetasLa lesión patognomónica es el microtrombo hialino de plaquetas Las investigaciones se han centrado enLas investigaciones se han centrado en Lesión de la célula endotelial Lesión de la célula endotelial Activación o agregación plaquetar Activación o agregación plaquetar Homeostasis anormal del FvW Homeostasis anormal del FvW La lesión patognomónica es el microtrombo hialino de plaquetasLa lesión patognomónica es el microtrombo hialino de plaquetas Las investigaciones se han centrado enLas investigaciones se han centrado en Lesión de la célula endotelial Lesión de la célula endotelial Activación o agregación plaquetar Activación o agregación plaquetar Homeostasis anormal del FvW Homeostasis anormal del FvW

18 PTTFisiopatologíaPTTFisiopatología Investigación inicial (Moake) implicado:Investigación inicial (Moake) implicado: Lesión de célula endotelial Lesión de célula endotelial Estrés de la pared causado por el flujo sanguíneo Estrés de la pared causado por el flujo sanguíneo Anomalías en el FvW Anomalías en el FvW  Multímeros circulantes de FvW anormalmente grandes Presencia en circulación de multímeros no plegados (ULvWF)  agregación plaquetar anómala que ocasiona trombos en la microcirculación Presencia en circulación de multímeros no plegados (ULvWF)  agregación plaquetar anómala que ocasiona trombos en la microcirculación Investigación inicial (Moake) implicado:Investigación inicial (Moake) implicado: Lesión de célula endotelial Lesión de célula endotelial Estrés de la pared causado por el flujo sanguíneo Estrés de la pared causado por el flujo sanguíneo Anomalías en el FvW Anomalías en el FvW  Multímeros circulantes de FvW anormalmente grandes Presencia en circulación de multímeros no plegados (ULvWF)  agregación plaquetar anómala que ocasiona trombos en la microcirculación Presencia en circulación de multímeros no plegados (ULvWF)  agregación plaquetar anómala que ocasiona trombos en la microcirculación

19 PTTFisiopatologíaPTTFisiopatología Metaloproteinasa (ADAMTS13: A Disintegrin-like And Metalloprotease with eight ThromboSpondin-1-like domains)Metaloproteinasa (ADAMTS13: A Disintegrin-like And Metalloprotease with eight ThromboSpondin-1-like domains) Domino aminoterminal (reprolysin type) Domino aminoterminal (reprolysin type) Dominio disintegrina Dominio disintegrina Dominio “thrombospondin-1-like” Dominio “thrombospondin-1-like” Dominio rico en cisteína (secuencia RGD) Dominio rico en cisteína (secuencia RGD) Siete dominios adicionales “thrombospondin-1-like” Siete dominios adicionales “thrombospondin-1-like” Porción carboxiterminal con dos dominios “CUB” Porción carboxiterminal con dos dominios “CUB” Metaloproteinasa (ADAMTS13: A Disintegrin-like And Metalloprotease with eight ThromboSpondin-1-like domains)Metaloproteinasa (ADAMTS13: A Disintegrin-like And Metalloprotease with eight ThromboSpondin-1-like domains) Domino aminoterminal (reprolysin type) Domino aminoterminal (reprolysin type) Dominio disintegrina Dominio disintegrina Dominio “thrombospondin-1-like” Dominio “thrombospondin-1-like” Dominio rico en cisteína (secuencia RGD) Dominio rico en cisteína (secuencia RGD) Siete dominios adicionales “thrombospondin-1-like” Siete dominios adicionales “thrombospondin-1-like” Porción carboxiterminal con dos dominios “CUB” Porción carboxiterminal con dos dominios “CUB”

20 PTTADAMTS13PTTADAMTS13 Proteína glicosilada de 190.000 Daltons codificada en cromosoma 9q34Proteína glicosilada de 190.000 Daltons codificada en cromosoma 9q34 Sintetizada en células estrelladas hepáticas y células endotelialesSintetizada en células estrelladas hepáticas y células endoteliales Actividad en plasma de adultos sanos del 50-178%Actividad en plasma de adultos sanos del 50-178% Niveles reducidos en CID, enfermedades hepáticas, neoplasias diseminadas, trastornos inflamatorios y metabólicos crónicos, gestantes y recién nacidos (siempre >10%)Niveles reducidos en CID, enfermedades hepáticas, neoplasias diseminadas, trastornos inflamatorios y metabólicos crónicos, gestantes y recién nacidos (siempre >10%) Proteína glicosilada de 190.000 Daltons codificada en cromosoma 9q34Proteína glicosilada de 190.000 Daltons codificada en cromosoma 9q34 Sintetizada en células estrelladas hepáticas y células endotelialesSintetizada en células estrelladas hepáticas y células endoteliales Actividad en plasma de adultos sanos del 50-178%Actividad en plasma de adultos sanos del 50-178% Niveles reducidos en CID, enfermedades hepáticas, neoplasias diseminadas, trastornos inflamatorios y metabólicos crónicos, gestantes y recién nacidos (siempre >10%)Niveles reducidos en CID, enfermedades hepáticas, neoplasias diseminadas, trastornos inflamatorios y metabólicos crónicos, gestantes y recién nacidos (siempre >10%)

21 PTTADAMTS13PTTADAMTS13 Nivel prácticamente ausente en PTT congénita por mutaciones homozigotas (o doble heterozigota) en cada uno de los dos genes 9q34Nivel prácticamente ausente en PTT congénita por mutaciones homozigotas (o doble heterozigota) en cada uno de los dos genes 9q34 Episodios de inicio habitualmente en la infancia; ocasionalmente asintomáticos durante añosEpisodios de inicio habitualmente en la infancia; ocasionalmente asintomáticos durante años Nivel prácticamente ausente en PTT congénita por mutaciones homozigotas (o doble heterozigota) en cada uno de los dos genes 9q34Nivel prácticamente ausente en PTT congénita por mutaciones homozigotas (o doble heterozigota) en cada uno de los dos genes 9q34 Episodios de inicio habitualmente en la infancia; ocasionalmente asintomáticos durante añosEpisodios de inicio habitualmente en la infancia; ocasionalmente asintomáticos durante años

22 PTT Congénita Estructura y mutaciones de ADAMTS13 PTT Congénita Estructura y mutaciones de ADAMTS13

23 PTTADAMTS13PTTADAMTS13 Nivel reducido en episodios agudos de PTT adquirida e incremento de su actividad tras la recuperaciónNivel reducido en episodios agudos de PTT adquirida e incremento de su actividad tras la recuperación Detección de autoAc de tipo IgG en 44-94% de los pacientesDetección de autoAc de tipo IgG en 44-94% de los pacientes Defecto transitorio o intermitente en la regulación inmune de causa desconocidaDefecto transitorio o intermitente en la regulación inmune de causa desconocida En pacientes sin autoAc, ¿defecto en la producción?, ¿alteración en la supervivencia?, ¿limitaciones de la técnica?En pacientes sin autoAc, ¿defecto en la producción?, ¿alteración en la supervivencia?, ¿limitaciones de la técnica? Nivel reducido en episodios agudos de PTT adquirida e incremento de su actividad tras la recuperaciónNivel reducido en episodios agudos de PTT adquirida e incremento de su actividad tras la recuperación Detección de autoAc de tipo IgG en 44-94% de los pacientesDetección de autoAc de tipo IgG en 44-94% de los pacientes Defecto transitorio o intermitente en la regulación inmune de causa desconocidaDefecto transitorio o intermitente en la regulación inmune de causa desconocida En pacientes sin autoAc, ¿defecto en la producción?, ¿alteración en la supervivencia?, ¿limitaciones de la técnica?En pacientes sin autoAc, ¿defecto en la producción?, ¿alteración en la supervivencia?, ¿limitaciones de la técnica?

24 PTT Adquirida Autoanticuerpos anti ADAMTS13 PTT Adquirida Autoanticuerpos anti ADAMTS13 20%56%100%28%64%

25 PTTPTT Fisiopatología FvW expuesto PTT hereditaria (S. de Upshaw-Schulman) Y Y PTT adquirida Normal IgG anti FvW-cp FvW-cp Agregaciónplaquetar Gp Ib/IX/V Gp IIb/IIIa Ausencia de proteolisis ULvWF ULvWF FvW-cpdefectuosa FvW-cpactiva Célula endotelial (cuerpos W-P) ULFvW ULFvW

26 PTT Adquirida ADAMTS13. Mecanismo de acción PTT Adquirida ADAMTS13. Mecanismo de acción Moake, 2007

27 PTT ADAMTS13: significado pronóstico PTT Diferentes valores en pacientes con PTTDiferentes valores en pacientes con PTT Niveles variables en otras situacionesNiveles variables en otras situaciones Los pacientes sin inhibidor pueden presentar clínica de PTT y beneficiarse de tratamiento con RPTLos pacientes sin inhibidor pueden presentar clínica de PTT y beneficiarse de tratamiento con RPT Se ha descrito la presencia aislada del inhibidor de ADAMTS13 sin manifestaciones clínicas de PTTSe ha descrito la presencia aislada del inhibidor de ADAMTS13 sin manifestaciones clínicas de PTT Diferentes valores en pacientes con PTTDiferentes valores en pacientes con PTT Niveles variables en otras situacionesNiveles variables en otras situaciones Los pacientes sin inhibidor pueden presentar clínica de PTT y beneficiarse de tratamiento con RPTLos pacientes sin inhibidor pueden presentar clínica de PTT y beneficiarse de tratamiento con RPT Se ha descrito la presencia aislada del inhibidor de ADAMTS13 sin manifestaciones clínicas de PTTSe ha descrito la presencia aislada del inhibidor de ADAMTS13 sin manifestaciones clínicas de PTT

28 PTT Respuesta y niveles de ADAMTS13 PTT Moake, 2007

29 PTT Niveles de ADAMTS13 PTT Coppo et al, 2005

30 PTT ADAMTS13 : Utilidad diagnóstica PTT

31 PTTPTT Diagnóstico diferencial DiagnósticoAHMA  Plaquetas HTA Enf. Renal Afectación SNC Preeclampsia+++++++ HELLP+++++±+± PTT/SHU++++++±+++±/+ CID+++-±-

32 Síndrome HELLP Manifestaciones clínicas (I) Hipertensión arterial (80-90%)Hipertensión arterial (80-90%) Alteraciones renales (proteinuria 60-70%, hematuria, fallo renal agudo menos frecuente)Alteraciones renales (proteinuria 60-70%, hematuria, fallo renal agudo menos frecuente) Síntomas abdominales inespecíficos (dolor en epigastrio o hipocondrio derecho, nauseas y vómitos)Síntomas abdominales inespecíficos (dolor en epigastrio o hipocondrio derecho, nauseas y vómitos) Anemia hemolítica regenerativa de intensidad variableAnemia hemolítica regenerativa de intensidad variable Hipertensión arterial (80-90%)Hipertensión arterial (80-90%) Alteraciones renales (proteinuria 60-70%, hematuria, fallo renal agudo menos frecuente)Alteraciones renales (proteinuria 60-70%, hematuria, fallo renal agudo menos frecuente) Síntomas abdominales inespecíficos (dolor en epigastrio o hipocondrio derecho, nauseas y vómitos)Síntomas abdominales inespecíficos (dolor en epigastrio o hipocondrio derecho, nauseas y vómitos) Anemia hemolítica regenerativa de intensidad variableAnemia hemolítica regenerativa de intensidad variable

33 Síndrome HELLP Manifestaciones clínicas (II) Alteraciones en la coagulación tanto más frecuente cuanto mayor es la trombocitopenia (CID, 10-15%)Alteraciones en la coagulación tanto más frecuente cuanto mayor es la trombocitopenia (CID, 10-15%) Afectación del sistema nervioso central (convulsiones, obnubilación, hemorragia)Afectación del sistema nervioso central (convulsiones, obnubilación, hemorragia) Alteraciones visuales (desprendimiento de retina, ceguera transitoria)Alteraciones visuales (desprendimiento de retina, ceguera transitoria) Alteraciones en la coagulación tanto más frecuente cuanto mayor es la trombocitopenia (CID, 10-15%)Alteraciones en la coagulación tanto más frecuente cuanto mayor es la trombocitopenia (CID, 10-15%) Afectación del sistema nervioso central (convulsiones, obnubilación, hemorragia)Afectación del sistema nervioso central (convulsiones, obnubilación, hemorragia) Alteraciones visuales (desprendimiento de retina, ceguera transitoria)Alteraciones visuales (desprendimiento de retina, ceguera transitoria)

34 Síndrome HELLP Manifestaciones clínicas (III) Elevación variable de enzimas hepáticos. Otras complicaciones hepáticas raras (rotura de hígado, 1%)Elevación variable de enzimas hepáticos. Otras complicaciones hepáticas raras (rotura de hígado, 1%) Caída de plaquetas 1-2 días tras el parto y progresiva recuperación en los 2-3 días siguientesCaída de plaquetas 1-2 días tras el parto y progresiva recuperación en los 2-3 días siguientes En conjunto, mortalidad del 1-3% consecuencia del fracaso multiorgánico que caracteriza el cuadroEn conjunto, mortalidad del 1-3% consecuencia del fracaso multiorgánico que caracteriza el cuadro Elevación variable de enzimas hepáticos. Otras complicaciones hepáticas raras (rotura de hígado, 1%)Elevación variable de enzimas hepáticos. Otras complicaciones hepáticas raras (rotura de hígado, 1%) Caída de plaquetas 1-2 días tras el parto y progresiva recuperación en los 2-3 días siguientesCaída de plaquetas 1-2 días tras el parto y progresiva recuperación en los 2-3 días siguientes En conjunto, mortalidad del 1-3% consecuencia del fracaso multiorgánico que caracteriza el cuadroEn conjunto, mortalidad del 1-3% consecuencia del fracaso multiorgánico que caracteriza el cuadro

35 Pre-eclampsiaPre-eclampsia Manifestaciones clínicas (I) Hipertensión arterial (> 140/90) y proteinuria (  0,3 g/día o >10 mg/dl en dos determinaciones) de aparición generalmente en el tercer trimestreHipertensión arterial (> 140/90) y proteinuria (  0,3 g/día o >10 mg/dl en dos determinaciones) de aparición generalmente en el tercer trimestre Trastorno muy frecuente. Incidencia del 5-13% de las gestacionesTrastorno muy frecuente. Incidencia del 5-13% de las gestaciones Clínica inespecífica caracterizada por alteraciones visuales, cefalea, edemas, hiperreflexia, cambios en fondo de ojo, hiperuricemiaClínica inespecífica caracterizada por alteraciones visuales, cefalea, edemas, hiperreflexia, cambios en fondo de ojo, hiperuricemia Hipertensión arterial (> 140/90) y proteinuria (  0,3 g/día o >10 mg/dl en dos determinaciones) de aparición generalmente en el tercer trimestreHipertensión arterial (> 140/90) y proteinuria (  0,3 g/día o >10 mg/dl en dos determinaciones) de aparición generalmente en el tercer trimestre Trastorno muy frecuente. Incidencia del 5-13% de las gestacionesTrastorno muy frecuente. Incidencia del 5-13% de las gestaciones Clínica inespecífica caracterizada por alteraciones visuales, cefalea, edemas, hiperreflexia, cambios en fondo de ojo, hiperuricemiaClínica inespecífica caracterizada por alteraciones visuales, cefalea, edemas, hiperreflexia, cambios en fondo de ojo, hiperuricemia

36 Pre-eclampsiaPre-eclampsia Manifestaciones clínicas (II) Asociada a trombocitopenia moderada en el 15-50% (puede ser uno de los hallazgos iniciales). Normalización de los recuentos a los 4-6 días postpartoAsociada a trombocitopenia moderada en el 15-50% (puede ser uno de los hallazgos iniciales). Normalización de los recuentos a los 4-6 días postparto Ausencia o mínima hemólisis y disfunción hepáticaAusencia o mínima hemólisis y disfunción hepática Alteraciones en la coagulación (descenso de PC y AT-III) con pruebas de coagulación plasmática generalmente normalesAlteraciones en la coagulación (descenso de PC y AT-III) con pruebas de coagulación plasmática generalmente normales Asociada a trombocitopenia moderada en el 15-50% (puede ser uno de los hallazgos iniciales). Normalización de los recuentos a los 4-6 días postpartoAsociada a trombocitopenia moderada en el 15-50% (puede ser uno de los hallazgos iniciales). Normalización de los recuentos a los 4-6 días postparto Ausencia o mínima hemólisis y disfunción hepáticaAusencia o mínima hemólisis y disfunción hepática Alteraciones en la coagulación (descenso de PC y AT-III) con pruebas de coagulación plasmática generalmente normalesAlteraciones en la coagulación (descenso de PC y AT-III) con pruebas de coagulación plasmática generalmente normales

37 Hígado Graso Agudo Manifestaciones clínicas (I) Cuadro típico del tercer trimestre. Incidencia de 1/13.000 embarazos. Clínica inespecífica (náuseas, vómitos, malestar, dolor abdominal)Cuadro típico del tercer trimestre. Incidencia de 1/13.000 embarazos. Clínica inespecífica (náuseas, vómitos, malestar, dolor abdominal) Alteraciones hepáticas constantes (parámetros de colestasis) y bioquímicas frecuentes (hipoglucemia, hipoalbuminemia)Alteraciones hepáticas constantes (parámetros de colestasis) y bioquímicas frecuentes (hipoglucemia, hipoalbuminemia) Una proporción variable cumple criterios de preeclampsiaUna proporción variable cumple criterios de preeclampsia Cuadro típico del tercer trimestre. Incidencia de 1/13.000 embarazos. Clínica inespecífica (náuseas, vómitos, malestar, dolor abdominal)Cuadro típico del tercer trimestre. Incidencia de 1/13.000 embarazos. Clínica inespecífica (náuseas, vómitos, malestar, dolor abdominal) Alteraciones hepáticas constantes (parámetros de colestasis) y bioquímicas frecuentes (hipoglucemia, hipoalbuminemia)Alteraciones hepáticas constantes (parámetros de colestasis) y bioquímicas frecuentes (hipoglucemia, hipoalbuminemia) Una proporción variable cumple criterios de preeclampsiaUna proporción variable cumple criterios de preeclampsia

38 Hígado Graso Agudo Manifestaciones clínicas (II) Prolongación de tiempos plasmáticos y CID frecuente (75%). Hipoalbuminemia, hipofibrinogenemia y, a veces, trombocitopeniaProlongación de tiempos plasmáticos y CID frecuente (75%). Hipoalbuminemia, hipofibrinogenemia y, a veces, trombocitopenia Anemia hemolítica rara. El fallo renal aparece en cuadros muy evolucionadosAnemia hemolítica rara. El fallo renal aparece en cuadros muy evolucionados Como complicaciones graves: Disfunción del SNC (encefalopatía, convulsiones, coma), insuficiencia respiratoria, hemorragia digestiva o uterinaComo complicaciones graves: Disfunción del SNC (encefalopatía, convulsiones, coma), insuficiencia respiratoria, hemorragia digestiva o uterina Prolongación de tiempos plasmáticos y CID frecuente (75%). Hipoalbuminemia, hipofibrinogenemia y, a veces, trombocitopeniaProlongación de tiempos plasmáticos y CID frecuente (75%). Hipoalbuminemia, hipofibrinogenemia y, a veces, trombocitopenia Anemia hemolítica rara. El fallo renal aparece en cuadros muy evolucionadosAnemia hemolítica rara. El fallo renal aparece en cuadros muy evolucionados Como complicaciones graves: Disfunción del SNC (encefalopatía, convulsiones, coma), insuficiencia respiratoria, hemorragia digestiva o uterinaComo complicaciones graves: Disfunción del SNC (encefalopatía, convulsiones, coma), insuficiencia respiratoria, hemorragia digestiva o uterina

39 PTT y Gestación Manifestaciones clínicas que aconsejan RPT Alteraciones hematológicasAlteraciones hematológicas Trombocitopenia y AHMA grave que empeoren >3 días tras el parto Trombocitopenia y AHMA grave que empeoren >3 días tras el parto Parámetros de coagulación normales Parámetros de coagulación normales Alteraciones neurológicasAlteraciones neurológicas Alteraciones graves del estado mental Alteraciones graves del estado mental Focalidad (afasia o déficits motores focales) Focalidad (afasia o déficits motores focales) Convulsiones no asociadas a HTA grave o que aparecen >3 días tras el parto Convulsiones no asociadas a HTA grave o que aparecen >3 días tras el parto Alteraciones hematológicasAlteraciones hematológicas Trombocitopenia y AHMA grave que empeoren >3 días tras el parto Trombocitopenia y AHMA grave que empeoren >3 días tras el parto Parámetros de coagulación normales Parámetros de coagulación normales Alteraciones neurológicasAlteraciones neurológicas Alteraciones graves del estado mental Alteraciones graves del estado mental Focalidad (afasia o déficits motores focales) Focalidad (afasia o déficits motores focales) Convulsiones no asociadas a HTA grave o que aparecen >3 días tras el parto Convulsiones no asociadas a HTA grave o que aparecen >3 días tras el parto

40 PTT y Gestación Manifestaciones clínicas que aconsejan RPT Alteraciones renalesAlteraciones renales Fracaso renal agudo oligúrico Fracaso renal agudo oligúrico Otras alteracionesOtras alteraciones HTA sin resolución HTA sin resolución Incrementos progresivos de LDH asociados a normalización de otros parámetros de funcionalismo hepático (GOT y GPT) Incrementos progresivos de LDH asociados a normalización de otros parámetros de funcionalismo hepático (GOT y GPT) Alteraciones renalesAlteraciones renales Fracaso renal agudo oligúrico Fracaso renal agudo oligúrico Otras alteracionesOtras alteraciones HTA sin resolución HTA sin resolución Incrementos progresivos de LDH asociados a normalización de otros parámetros de funcionalismo hepático (GOT y GPT) Incrementos progresivos de LDH asociados a normalización de otros parámetros de funcionalismo hepático (GOT y GPT)

41 PTTTratamientoPTTTratamiento Inicio inmediato tras el diagnósticoInicio inmediato tras el diagnóstico Los recambios plasmáticos empleando PFC son la única medida terapéutica de eficacia demostradaLos recambios plasmáticos empleando PFC son la única medida terapéutica de eficacia demostrada Definición de remisión no uniforme:Definición de remisión no uniforme: Plaquetas >100-150 x10 9 /L durante 2-3 días consecutivos Plaquetas >100-150 x10 9 /L durante 2-3 días consecutivos LDH normal LDH normal Desaparición de síntomas clínicos (no la función renal) Desaparición de síntomas clínicos (no la función renal) Inicio inmediato tras el diagnósticoInicio inmediato tras el diagnóstico Los recambios plasmáticos empleando PFC son la única medida terapéutica de eficacia demostradaLos recambios plasmáticos empleando PFC son la única medida terapéutica de eficacia demostrada Definición de remisión no uniforme:Definición de remisión no uniforme: Plaquetas >100-150 x10 9 /L durante 2-3 días consecutivos Plaquetas >100-150 x10 9 /L durante 2-3 días consecutivos LDH normal LDH normal Desaparición de síntomas clínicos (no la función renal) Desaparición de síntomas clínicos (no la función renal)

42 PTTTratamientoPTTTratamiento PTT congénita: Infusión de PFC (1 cada 3 semanas)PTT congénita: Infusión de PFC (1 cada 3 semanas) PTT adquirida idiopática: Recambios plasmáticosPTT adquirida idiopática: Recambios plasmáticos Inicio inmediato tras el diagnóstico Inicio inmediato tras el diagnóstico Uso de PFC o criosobrenadante como solución de reposición Uso de PFC o criosobrenadante como solución de reposición Resultados superiores a la infusión de plasma (Rock, 1991) Resultados superiores a la infusión de plasma (Rock, 1991) Diarios hasta alcanzar RC Diarios hasta alcanzar RC Ausencia de estudios sobre la supresión (progresiva o brusca) Ausencia de estudios sobre la supresión (progresiva o brusca) PTT congénita: Infusión de PFC (1 cada 3 semanas)PTT congénita: Infusión de PFC (1 cada 3 semanas) PTT adquirida idiopática: Recambios plasmáticosPTT adquirida idiopática: Recambios plasmáticos Inicio inmediato tras el diagnóstico Inicio inmediato tras el diagnóstico Uso de PFC o criosobrenadante como solución de reposición Uso de PFC o criosobrenadante como solución de reposición Resultados superiores a la infusión de plasma (Rock, 1991) Resultados superiores a la infusión de plasma (Rock, 1991) Diarios hasta alcanzar RC Diarios hasta alcanzar RC Ausencia de estudios sobre la supresión (progresiva o brusca) Ausencia de estudios sobre la supresión (progresiva o brusca)

43 PTT Congénita Infusión de plasma y cifra de plaquetas PTT Congénita Infusión de plasma y cifra de plaquetas

44 PTT Adquirida Recambios plasmáticos vs. Infusión de PFC PTT Adquirida Recambios plasmáticos vs. Infusión de PFC Rock et al, 1991 Rec. Plasmático (n = 51) Infusión de plasma (n = 51) Sexo (H/M) 19/3216/35 Hb (mg/dL) 8,8  1,9 9  1,9 9  1,9 Plaquetas (x 10 9 /L) 21  18,8 40  32,5 Alts. neurológicas 3232 LDH (UI/L) 1.407  903 1.248  596 Creatinina (  mol/L) 124,4  102,7 151,5  112,8 Bilirrubina (  mol/L) 42,3  17,5 49,1  46,4

45 Rock et al, 1991 Rec. Plasmático (n = 51) Infusión de plasma (n = 51) P Respuesta (%) 0,025 Éxito Éxito 24 (47) 13 (25) Fracaso Fracaso 27 (53) 38 (75) Supervivencia0,025 Vivos Vivos 49 (96) 43 (84) Muertos Muertos 2 (4) 8 (16) PTT Adquirida Recambios plasmáticos vs. Infusión de PFC PTT Adquirida Recambios plasmáticos vs. Infusión de PFC

46 PTT Adquirida Recambios plasmáticos vs. Infusión de PFC PTT Adquirida Recambios plasmáticos vs. Infusión de PFC Rock et al, 1991

47 PTT Adquirida Aféresis terapéutica: Categoría I (ASFA) PTT Adquirida Aféresis terapéutica: Categoría I (ASFA) Categorías terapéuticasCategorías terapéuticas Categoría I: El RPT es el tratamiento estándar, de eficacia probada en ensayos clínicos controlados y basado en una experiencia publicada amplia y uniforme Categoría I: El RPT es el tratamiento estándar, de eficacia probada en ensayos clínicos controlados y basado en una experiencia publicada amplia y uniforme Categoría II. El RPT es aceptado como tratamiento de soporte Categoría II. El RPT es aceptado como tratamiento de soporte Categoría III. Evidencia conflictiva o insuficiente para establecer la eficacia del tratamiento Categoría III. Evidencia conflictiva o insuficiente para establecer la eficacia del tratamiento Categoría IV. Disponibilidad de ensayos clínicos controlados que han confirmado la ausencia de eficacia Categoría IV. Disponibilidad de ensayos clínicos controlados que han confirmado la ausencia de eficacia Categorías terapéuticasCategorías terapéuticas Categoría I: El RPT es el tratamiento estándar, de eficacia probada en ensayos clínicos controlados y basado en una experiencia publicada amplia y uniforme Categoría I: El RPT es el tratamiento estándar, de eficacia probada en ensayos clínicos controlados y basado en una experiencia publicada amplia y uniforme Categoría II. El RPT es aceptado como tratamiento de soporte Categoría II. El RPT es aceptado como tratamiento de soporte Categoría III. Evidencia conflictiva o insuficiente para establecer la eficacia del tratamiento Categoría III. Evidencia conflictiva o insuficiente para establecer la eficacia del tratamiento Categoría IV. Disponibilidad de ensayos clínicos controlados que han confirmado la ausencia de eficacia Categoría IV. Disponibilidad de ensayos clínicos controlados que han confirmado la ausencia de eficacia

48 0 0 20 40 60 80 100 0 0 1 1 2 2 3 3 Volumen plasmático recambiado Plasma inicial remanente (%) Flujo continuo Flujo discontinuo RPT. Métodos

49 PTT Complicaciones de los RPT PTT Relacionadas con el CVC Núm.Relacionadas con el CVC Núm. De la inserción (hemo/neumotórax) 4 De la inserción (hemo/neumotórax) 4 Sepsis15 Sepsis15 Trombosis10 Trombosis10 Relacionadas con el PFC Relacionadas con el PFC Reacciones alérgicas (hipotensión, hipoxemia) 4 Reacciones alérgicas (hipotensión, hipoxemia) 4 Infección <1 Infección <1 Relacionadas con la máquina de aféresis Relacionadas con la máquina de aféresis Plaquetoaféresis accidental <1 Plaquetoaféresis accidental <1 Relacionadas con el CVC Núm.Relacionadas con el CVC Núm. De la inserción (hemo/neumotórax) 4 De la inserción (hemo/neumotórax) 4 Sepsis15 Sepsis15 Trombosis10 Trombosis10 Relacionadas con el PFC Relacionadas con el PFC Reacciones alérgicas (hipotensión, hipoxemia) 4 Reacciones alérgicas (hipotensión, hipoxemia) 4 Infección <1 Infección <1 Relacionadas con la máquina de aféresis Relacionadas con la máquina de aféresis Plaquetoaféresis accidental <1 Plaquetoaféresis accidental <1

50 PTT Recambios plasmáticos con o sin corticoides PTT Total Pacientes (108) RP+GC (54) GC (54) GC (30) Resistencia (24) RP+GC (78) RC (28) Recaída (2) Muertes (0) Muertes (2) RC (11) Recaída (67) Esplenectomía (6) Esplenectomía (6) VCR (2) Muertes (0) Muertes (0) Muertes (1) Muertes (1) Muertes (7) Muertes (1) Bell et al, 1991

51 PTT Transfusiones de plaquetas PTT La PTT NO es un trastorno plaquetar primario y la transfusión de plaquetas NO forma parte del tratamiento estándar de los pacientes con PTTLa PTT NO es un trastorno plaquetar primario y la transfusión de plaquetas NO forma parte del tratamiento estándar de los pacientes con PTT Su administración está CONTRAINDICADASu administración está CONTRAINDICADA No contribuye a resolver la trombocitopenia No contribuye a resolver la trombocitopenia Puede aumentar la gravedad de las manifestaciones clínicas (incluso ocasionar muerte súbita) Puede aumentar la gravedad de las manifestaciones clínicas (incluso ocasionar muerte súbita) Nunca deben administrarse antes del inicio del tratamiento con RPT Nunca deben administrarse antes del inicio del tratamiento con RPT La PTT NO es un trastorno plaquetar primario y la transfusión de plaquetas NO forma parte del tratamiento estándar de los pacientes con PTTLa PTT NO es un trastorno plaquetar primario y la transfusión de plaquetas NO forma parte del tratamiento estándar de los pacientes con PTT Su administración está CONTRAINDICADASu administración está CONTRAINDICADA No contribuye a resolver la trombocitopenia No contribuye a resolver la trombocitopenia Puede aumentar la gravedad de las manifestaciones clínicas (incluso ocasionar muerte súbita) Puede aumentar la gravedad de las manifestaciones clínicas (incluso ocasionar muerte súbita) Nunca deben administrarse antes del inicio del tratamiento con RPT Nunca deben administrarse antes del inicio del tratamiento con RPT

52 PTT Transfusión de plaquetas. H U La Fe PTT De la Rubia et al, 2002 Pre transfusiónPost transfusión Edad/Sexo Plq (x10 9 /L) LDH (UI/L) Plq (x10 9 /L) LDH (UI/L) 25/M10131717756 40/H21136356796 30/M32291650ND 28/H1168448305

53 PTT Hospital U La Fe (1992-2005) PTT Característica N (%) MedianaExtremos Sexo (M/H) 20*/15 Edad (años) 3114-73 Plq (x 10 9 /L) 124-103 Hb (g/dL) 8,66,5-11,4 Cr (mg/dL)† 1,30,6-7,1 LDH (U/L) 1548430-5200 Alts Neurológ 13 (37) *Gestantes: 5 (12%); † Cr >2: 14 (40%)

54 PTT Hospital U La Fe PTT TratamientoTratamiento RPT diarios con PFC hasta respuesta RPT diarios con PFC hasta respuesta Corticoides: Metilprednisolona (1,5-2 mg/kg/día) Corticoides: Metilprednisolona (1,5-2 mg/kg/día) Respuesta (%)Respuesta (%) RC: 28 (80); mediana de RPT (extremos): 11 (4-38) RC: 28 (80); mediana de RPT (extremos): 11 (4-38)  Recaídas: 9 (31) Exitus: 3 (9); días 5, 8, 22 Exitus: 3 (9); días 5, 8, 22 Refractarios: 4 (11) Refractarios: 4 (11) TratamientoTratamiento RPT diarios con PFC hasta respuesta RPT diarios con PFC hasta respuesta Corticoides: Metilprednisolona (1,5-2 mg/kg/día) Corticoides: Metilprednisolona (1,5-2 mg/kg/día) Respuesta (%)Respuesta (%) RC: 28 (80); mediana de RPT (extremos): 11 (4-38) RC: 28 (80); mediana de RPT (extremos): 11 (4-38)  Recaídas: 9 (31) Exitus: 3 (9); días 5, 8, 22 Exitus: 3 (9); días 5, 8, 22 Refractarios: 4 (11) Refractarios: 4 (11)

55 PTT Hospital U La Fe PTT De la Rubia et al, 2001 Grupo A (sin azul)Grupo B (con azul) Num. pacientes137 Sexo (H/M)8/54/3 Edad (años) 38  1632  11 Leucocitos (x10 9 /L) 12,1  4,611,4  4,1 Hb (g/dL) 9,5  1,79,1  3 Plaquetas (x10 9 /L) 21  1940  32

56 PTT Hospital U La Fe PTT De la Rubia et al, 2001 Grupo A (sin azul) Grupo B (con azul) P LDH (UI/L) 2.654  1.391 1.622  1.439 Creatinina (mg/dL) 1,78  1,2 1,61  0,7 Bilirrubina (mg/dL) 2,9  1,9 1,6  1,1 0,05

57 PTT Hospital U La Fe PTT De la Rubia et al, 2001 Grupo A (con azul) Grupo B (sin azul) P Num. de recambios 11  6 21  7 0,01 Num. unidades PFC 193  124 342  154 0,06 Hospitalización (días) 22  11 37  12 0,01 RC (%) 9 (69) 4 (57) Exitus (%) 2 (15) 1 (14)

58 Remisión 22 / 23 29 / 30 ns Respuesta hematológica 22 / 23 30 / 30 ns % pacs con recurrencia 27 57 0,047 Nº recurrencias / pac 0,22 0,66 0,01 Nº de RP hasta la remisión 5 (2 - 25) 13,5 (2 - 52) 0,035 Vol plasma rem. (mL/kg) 228 (100-1224) 670 (93 - 2046) 0,066 Remisión 22 / 23 29 / 30 ns Respuesta hematológica 22 / 23 30 / 30 ns % pacs con recurrencia 27 57 0,047 Nº recurrencias / pac 0,22 0,66 0,01 Nº de RP hasta la remisión 5 (2 - 25) 13,5 (2 - 52) 0,035 Vol plasma rem. (mL/kg) 228 (100-1224) 670 (93 - 2046) 0,066 RESULTADOS (n = 56) Variable PFC (n =28) PFIAM (n = 28) p Del Río et al. XLVIII Reunión AEHH

59 Probabilidad Meses Probabilidad de recaída Hospital U La Fe Probabilidad de recaída Hospital U La Fe

60 Probabilidad Meses Supervivencia global Hospital U La Fe Supervivencia global Hospital U La Fe

61 PTT Tratamiento de segunda línea PTT Recaídas:Recaídas: Hasta un 45% de los casos. Con frecuencia múltiples Hasta un 45% de los casos. Con frecuencia múltiples No hay parámetros de laboratorio que la predigan No hay parámetros de laboratorio que la predigan Tratamiento heterogéneo: Tratamiento heterogéneo:  Precoces (tras suspender los RP): Vincristina, esplenectomía  Tardías: Tratamiento inicial  Múltiples: Esplenectomía, defibrotide, inmunosupresores (CsA), Rituximab (anti-CD20), esplenectomía Recaídas:Recaídas: Hasta un 45% de los casos. Con frecuencia múltiples Hasta un 45% de los casos. Con frecuencia múltiples No hay parámetros de laboratorio que la predigan No hay parámetros de laboratorio que la predigan Tratamiento heterogéneo: Tratamiento heterogéneo:  Precoces (tras suspender los RP): Vincristina, esplenectomía  Tardías: Tratamiento inicial  Múltiples: Esplenectomía, defibrotide, inmunosupresores (CsA), Rituximab (anti-CD20), esplenectomía

62 PTT Tratamiento de segunda línea PTT Pacientes RefractariosPacientes Refractarios Adición de esteroides Adición de esteroides Aumento del volumen recambiado (1,5 volúmenes plasmáticos) o realización de dos recambios diarios Aumento del volumen recambiado (1,5 volúmenes plasmáticos) o realización de dos recambios diarios Rituximab (anti-CD20) Rituximab (anti-CD20) Otros: Vincristina, antiagregantes, esplenectomía, IGIV. Eficacia no definitiva Otros: Vincristina, antiagregantes, esplenectomía, IGIV. Eficacia no definitiva Pacientes RefractariosPacientes Refractarios Adición de esteroides Adición de esteroides Aumento del volumen recambiado (1,5 volúmenes plasmáticos) o realización de dos recambios diarios Aumento del volumen recambiado (1,5 volúmenes plasmáticos) o realización de dos recambios diarios Rituximab (anti-CD20) Rituximab (anti-CD20) Otros: Vincristina, antiagregantes, esplenectomía, IGIV. Eficacia no definitiva Otros: Vincristina, antiagregantes, esplenectomía, IGIV. Eficacia no definitiva

63 PTT Tratamiento de la refractariedad. H U La Fe PTT SituaciónAnti-CD20EsplenectomíaRespuesta RefractarioCompleta RefractarioCompleta RefractarioCompleta RefractarioCompleta

64 PTT Tratamiento de la recaída. H U La Fe PTT SituaciónEsplenectomíaRespuestaOtrosRespuesta RecaídaCompleta RecaídaCompleta RecaídaCompleta RecaídaCompleta RecaídaRefractario (Rtx) (Rtx)Completa RecaídaRecaída (CsA) (CsA)Completa Recaída (Rtx) (Rtx)Completa Recaída (RPT) (RPT)Completa Recaída Completa

65 PTT Esplenectomía. H U La Fe PTT Sexo/Edad RP (n) EstatusRespuesta Estatus (m) M/4220RecaídaRC Vivo (74) V/355RecaídaRC Vivo (72) V/3110RecaídaRecaída Vivo (52) M/3438RefractarioRC Vivo (59) V/549RefractarioRC Vivo (21) M/415RecaídaRC Vivo (8) V/2121RefractarioRC Vivo (60) M/2115RecaídaRC Vivo (18) V/5524RecaídaFracaso Vivo (12) De la Rubia et al, 2000

66 PTT Esplenectomía y ADAMTS13 PTT Kremer-Hovinga et al, 2004 Inhibidor + Inhibidor - Inhibidor +

67 PTT Tratamiento de segunda línea: CsA PTT Cataland et al, 2007 Tratamiento: RPT + CsA (2-3 mg/kg/d) durante 6 meses

68 PTT Tratamiento de segunda línea: anti-CD20 PTT 11 pacientes con PTT refractaria (6) o recurrente (5)11 pacientes con PTT refractaria (6) o recurrente (5) Ac anti-ADAMTS13 en todos los casos; actividad <10%Ac anti-ADAMTS13 en todos los casos; actividad <10% 1 dosis semanal de 375 mg/m 2 i.v., 4 semanas1 dosis semanal de 375 mg/m 2 i.v., 4 semanas Remisión clínica en los 11 casosRemisión clínica en los 11 casos Desaparición de Ac anti-ADAMTS13 y recuperación de actividad plasmática (18-75%)Desaparición de Ac anti-ADAMTS13 y recuperación de actividad plasmática (18-75%) 11 pacientes con PTT refractaria (6) o recurrente (5)11 pacientes con PTT refractaria (6) o recurrente (5) Ac anti-ADAMTS13 en todos los casos; actividad <10%Ac anti-ADAMTS13 en todos los casos; actividad <10% 1 dosis semanal de 375 mg/m 2 i.v., 4 semanas1 dosis semanal de 375 mg/m 2 i.v., 4 semanas Remisión clínica en los 11 casosRemisión clínica en los 11 casos Desaparición de Ac anti-ADAMTS13 y recuperación de actividad plasmática (18-75%)Desaparición de Ac anti-ADAMTS13 y recuperación de actividad plasmática (18-75%) Khouri et al, 2005

69 PTT ADAMTS13 y anti-CD20 PTT Scully et al, 2006

70 PTT Tratamiento de segunda línea: anti-CD20 PTT

71 PTT y TPH Diagnóstico Diagnóstico Batts & Lazarus, 2007

72 PTT y TPH Alternativas de tratamiento PTT y TPH Alternativas de tratamiento Wing Yan et al, 2007

73 PTT y TPH Tratamiento con anti-CD20 PTT y TPH Tratamiento con anti-CD20 Wing Yan et al, 2007

74 PTT Tratamiento de segunda línea: anti-CD20 PTT Elevada tasa de respuestas en pacientes con PTT refractaria o en recaída y con Ac anti-ADAMTS13 circulantesElevada tasa de respuestas en pacientes con PTT refractaria o en recaída y con Ac anti-ADAMTS13 circulantes No existe unanimidad sobre número de dosis, inicio y modo de combinación con RPTNo existe unanimidad sobre número de dosis, inicio y modo de combinación con RPT Ausencia de datos sobre efecto a largo plazo (reducción en la tasa de recidivas)Ausencia de datos sobre efecto a largo plazo (reducción en la tasa de recidivas) Posibilidad de retratamiento en caso de recaídaPosibilidad de retratamiento en caso de recaída Elevada tasa de respuestas en pacientes con PTT refractaria o en recaída y con Ac anti-ADAMTS13 circulantesElevada tasa de respuestas en pacientes con PTT refractaria o en recaída y con Ac anti-ADAMTS13 circulantes No existe unanimidad sobre número de dosis, inicio y modo de combinación con RPTNo existe unanimidad sobre número de dosis, inicio y modo de combinación con RPT Ausencia de datos sobre efecto a largo plazo (reducción en la tasa de recidivas)Ausencia de datos sobre efecto a largo plazo (reducción en la tasa de recidivas) Posibilidad de retratamiento en caso de recaídaPosibilidad de retratamiento en caso de recaída

75 Tratamiento combinado con recambios plasmáticos terapéuticos (RPT) y el anticuerpo monoclonal anti-CD20 (Rituximab  ) en pacientes con púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) refractaria o en recaída Estudio del Grupo Español de Aféresis (GEA)

76 Tratamiento combinado con RPT y anti-CD20 en pacientes con PTT refractaria o en recaída ObjetivosObjetivos Primario: Primario:  Valoración de la eficacia (tasa de respuestas completas) del tratamiento combinado  Valoración de la seguridad del tratamiento combinado Secundario: Secundario:  Estudio de la correlación clínico-biológica entre la respuesta al tratamiento combinado y los niveles de ADAMTS13 y de anticuerpos anti-ADAMTS13 circulantes en diferentes momentos del episodio ObjetivosObjetivos Primario: Primario:  Valoración de la eficacia (tasa de respuestas completas) del tratamiento combinado  Valoración de la seguridad del tratamiento combinado Secundario: Secundario:  Estudio de la correlación clínico-biológica entre la respuesta al tratamiento combinado y los niveles de ADAMTS13 y de anticuerpos anti-ADAMTS13 circulantes en diferentes momentos del episodio

77 Tratamiento combinado con RPT y anti-CD20 en pacientes con PTT refractaria o en recaída Criterios de inclusiónCriterios de inclusión Pacientes con diagnóstico clínico de PTT idiopática refractaria (en cualquier episodio) Pacientes con diagnóstico clínico de PTT idiopática refractaria (en cualquier episodio) Pacientes con diagnóstico clínico de PTT idiopática en segunda o posterior recaída Pacientes con diagnóstico clínico de PTT idiopática en segunda o posterior recaída No administración previa de Rituximab  Función renal normal (creatinina <2,5 mg/dL) Edad igual o superior a 14 años Criterios de inclusiónCriterios de inclusión Pacientes con diagnóstico clínico de PTT idiopática refractaria (en cualquier episodio) Pacientes con diagnóstico clínico de PTT idiopática refractaria (en cualquier episodio) Pacientes con diagnóstico clínico de PTT idiopática en segunda o posterior recaída Pacientes con diagnóstico clínico de PTT idiopática en segunda o posterior recaída No administración previa de Rituximab  Función renal normal (creatinina <2,5 mg/dL) Edad igual o superior a 14 años

78 PTT. Manejo del episodio inicial Trombocitopenia y AHMA sin causa aparente Niño pequeño, FRA y diarrea previa Tratamiento de soporte. No RPT Comenzar RPT + GC. Buscar causas posibles Continuar RPT Detener RPT con plq >150 x10 9 /L, 2 días y reducir GC Añadir nuevo tto inmunosupresor. Discontinuar RPT de forma progresiva con plq >150 x10 9 /L, 2 días Continuar RPT. Inmunosupresión adicional. Esplenectomía RC si plaquetas estables >30 días tras suspender RPT No No No No Sí Sí Sí ¿Se halla alguna? Detener RPT. Tto específico Sí ¿Recuperación de la cifra de plaquetas? ¿Se mantiene la cifra de plq? No