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PURPURA TROMBOCITOPENICA TROMBOTICA Servicio de Hematología – HIGA San Martín AÑO 2010.

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1 PURPURA TROMBOCITOPENICA TROMBOTICA Servicio de Hematología – HIGA San Martín AÑO 2010

2 CASO CLINICO Paciente sexo femenino EDAD: 29 años MOTIVO DE CONSULTA: Púrpura, metrorragia. Síndrome gripal. ANTECEDENTES: Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) en el año 2003, en tratamiento con infusión de PFC y posteriormente plasmaféresis, la cual fue suspendida por reacción alérgica cutánea.

3 Polimenorrea, metrorragia, gingivorragia y epixtasis a repetición. SAF y LES de reciente diagnóstico, en tratamiento con Deltisona 8 mg/día, Hidroxicloroquina, Acenocumarol y AAS. Hemiparesia faciobraquiocrural izquierda en 2008 y RMN: Imágenes focales milimétricas hiperintensas en T2 y Flair a nivel de ambos lóbulos frontales de naturaleza inespecífica.

4 HEMATOLOGICO: HTO: 19%, HB: 6.3 g/dl, GR: /mm 3 Reticulocitos 6.7 %, Plaquetas: 9.500/mm 3, Leucocitos: 5.640/mm 3 (C2 S 72, B 2, Li 20 Lp 4). Fragmentocitos, Policromatofilia. Urea: 0.44 g/l, creatinina: 0.83 mg%, LDH: 1414 U/l, Bilirrubina total: 1.9 mg% (Directa: 0.3, Indirecta 1.6) TGO: 16 U/l, TGP: 19 U/l. Sedimento urinario: hematíes 10-12/campo. Diagnóstico: PTT LABORATORIO

5 Hisopado: Influenza A. La paciente queda en aislamiento respiratorio e inicia tratamiento con Oseltamivir. Realiza 9 sesiones de plasmaféresis con buena respuesta. CONDUCTA Se suspende Acenocumarol y AAS. Se administra vit. K y Deltisona 80 mg/día. Se inicia infusión de PFC hasta colocación de Cook.

6 Recuento de plaquetas en relación al nº de sesiones de plasmaféresis Nº DE SESIONES DE PLASMAFÉRESIS Nº PLAQUETAS/mm 3

7 Presentó 2 episodios de reacción alérgica. La paciente es dada de alta hospitalaria, con sesiones espaciadas de plasmaféresis.

8 La PURPURA TROMBOCITOPENICA TROMBOTICA (PTT) es una microangiopatía trombótica microvascular severa, caracterizada por agregación plaquetaria sistémica, isquemia tisular, trombocitopenia y fragmentación de los eritrocitos. Fue descripta por Moschcowitz en Incidencia 3.7 a 11 por /hab Más común en mujeres (M/H 2:1) Incidencia máxima entre los años PURPURA TROMBOCITOPENICA TROMBOTICA

9 SUBTIPOS CLINICOS CONGENITA ADQUIRIDA SECUNDARIA INTERMITENTE : Episodios recurrentes a intervalos impredecibles AGUDA IDIOPATICA Drogas Anticonceptivos orales Ticlopidina- Clopidogrel Ciclosporina Mitomicina c Postranplante de MO LES Neoplasia Embarazo Infección HIV E. Coli O157:H7

10 MANIFESTACIONES CLINICAS PENTADA CLASICA : 10-40% Infección de vías aéreas superiores o síndrome gripal semanas previas, que no responde a antibióticos ni al tratamiento sintomático. Anemia hemolítica microangiopática Trombocitopenia Síntomas neurológicos Fiebre Disfunción renal Menos Común: dolor abdominal y distress respiratorio 75 % 40 %

11 El diagnóstico de PTT debe realizarse por la presencia de anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia en ausencia de otra causa identificable.

12 LABORATORIO HEMATOLÓGICO PERIFÉRICO PRUEBAS DE COAGULACIÓN. FIBRINÓGENO-DÍMERO D UREA, CREATININA Y ELECTROLITOS LDH HEPATOGRAMA ORINA PCD

13 Trombocitopenia (< ) TP y KPTT Normales o levemente alterados PDF normales o discretamente aumentados Factores I, V, VIII normales o aumentados Evidencia de microangiopatía trombótica Hemoglobinuria Hemosiderinuria Haptoglobina BI Hb Reticulocitos Leucocitosis con desviación a la izquierda Esquistocitos y policromasia en frotis SP PCD negativa LDH Evidencia de hemólisis IV Evidencia de hemólisis HALLAZGOS DE LABORATORIO

14 ANATOMIA PATOLOGICA Depósitos hialinos en el subendotelio de capilares y entre el endotelio y la capa muscular de las arteriolas. Ausencia de necrosis fibrinoide, inflamación vascular y perivascular en PTT idiopática. Órganos más afectados: cerebro (sust. gris y tronco encefálico), páncreas, corazón, riñón, bazo, glándulas adrenales. Compromiso de arteriolas terminales y capilares. El trombo está compuesto por plaquetas, factor von Willebrand (FVW), acúmulos plaquetarios y escaso contenido de fibrina.

15 ANATOMIA PATOLOGICA

16 FISIOPATOLOGIA En 1982, multímeros ultragrandes de FVW (UGFVW) encontrados en el plasma de pacientes con PTT crónica fueron propuestos como los agentes aglutinantes. Se postuló un defecto en su procesamiento. En 1998 se reportaron autoanticuerpos que inhiben una proteasa que cliva al FVW. En el 2001, la proteasa que degrada al FVW fue purificada y clonada. Fue caracterizada como miembro de la familia ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type-I motif): ADAMTS13

17 ADAMTS13 es una glicoproteína codificada en el cromosoma 9q34 y sintetizada predominantemente el hígado (células perisinusoidales). También en el endotelio vascular y podocitos glomerulares. Baja expresión de mARN ADAMTS13 en plaquetas. S: péptido señal P: propéptido M: metaloproteasa D: desintegrin-like Cys-rich Spacer CBU TPS: dominios trombospondina (1-8)

18

19 ACTIVIDAD DE ADAMTS13 EN PLASMA NORMAL Y EN PTT

20 OTROS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS Injuria endotelial y activación plaquetaria. Concentraciones elevadas de proteínas derivadas del endotelio: trombomodulina, P-selectina, PAI-1, FVW. Disminución de la producción y estabilidad de la prostaciclina endotelial (vasodilatador e inhibidor de la activación plaquetaria). Anticuerpos antiplaquetas y anti-célula endotelial.

21 Micropartículas circulantes que fijan FVW PTT asociada a HIV y ticlopidina: induce apoptosis de la célula endotelial. Metabolitos del Oxido Nítrico y generación de peróxidos, aniones superóxido, peroxinitritos y radicales hidroxilo. Productos de la activación leucocitaria (elastasa, catepsina G).

22 Niveles reducidos en: Enfermedad hepática CID Uremia Neoplasias diseminadas Enfermedades metabólicas e inflamatorias crónica Embarazo/ parto. ADAMTS13 No déficit severo (< 5%) a excepción de las pacientes con PTT durante el periparto. Valores normales de actividad de ADAMTS13 en plasma: 50% al 178% PTT congénita e idiopática: < 5%

23 PTT CONGENITA Herencia autosómica recesiva (homocigota o heterocigota doble) Extremadamente rara Actividad de ADAMTS13 < 5% Se presenta en la infancia o en la adolescencia con episodios recurrentes de hemólisis y trombocitopenia en intervalos regulares (cada días) Variantes menos severas se presentan a edades más tardías con episodios intermitentes. Generalmente precipitadas por enfermedad febril

24 PTT ADQUIRIDA IDIOPATICA Pacientes con PTT adquirida idiopática sin detección de anti- A13: defectos en la producción de ADAMTS13 o sensibilidad limitada de los tests de detección de anti-A13 ??? El epítope siempre incluye el dominio rico en cisteína y el espaciador (100% de los anti-A13) Ausencia o disminución severa de la actividad de ADAMTS13 durante el episodio inicial o recurrencia. Autoanticuerpos IgG que inhiben ADAMTS13 (anti-A13) son detectados en el 44%-94% durante el episodio agudo, sugiriendo un defecto transitorio, intermitente o recurrente en la regulación inmune.

25 PTT ADQUIRIDA IDIOPATICA

26 Disminuyó la mortalidad del 90% al 20% Es superior a la infusión de plasma. Debe ser instituido dentro de las 24 hs del diagnóstico. 1 a 1,5 volemias por día Frecuencia diaria hasta por lo menos 2 días posteriores a la obtención de remisión completa ( ausencia de síntomas neurológicos, plaquetas > /mm 3, LDH normal, Hb en ascenso ) TRATAMIENTO PLASMAFERESIS

27 Reducción gradual de la frecuencia para evitar recaídas El 85% al 90% de los pacientes obtendrá buena respuesta a la plasmaféresis en un período de 3 semanas (10 días) Infusión de plasma (30 ml/kg/día), ante falta de disponibilidad de plasmaféresis

28 TRATAMIENTO CORTICOIDES Uso rutinario como terapia adyuvante, especialmente por efecto antiinflamatorio e inmunosupresor en PTT idiopática autoinmune. No existe evidencia de que mejoren la respuesta a la plasmaféresis Pulso de metilprednisolona 1 g por 3 días TERAPIA DE SOPORTE Transfusión de glóbulos rojos acorde a los requerimientos clínicos. Ácido Fólico Transfusiones de plaquetas están contraindicadas, excepto en caso de hemorragia que comprometa la vida. Vacunación anti-Hepatitis B

29 PTT CONGENITA Infusión profiláctica de PFC, Plasma reducido en crioprecipitado (PRC), o S/D (solvent-detergent-treat) plasma cada 3 o 4 semanas. TRATAMIENTO

30 No está asociada a deficiencia severa de ADAMTS13 (10-40%) y raramente responde a plasmaféresis. Excepciones : Enfermedades autoinmunes Embarazo: puede desencadenar PTT en mujeres con déficit congénito o adquirido. Ticlopidina: incidencia 1/1600 a Induce la formación de Anti-A13 PTT SECUNDARIA

31 MANEJO DE LA PTT REFRACTARIA PLASMAFÉRESIS Uso de PRC o S/D plasma (solvent detergent treat): ausencia de UGFVW Intensificación de la plasmaféresis (cada 12 hs o recambio de 2 volemias) VINCRISTINA CICLOFOSFAMIDA CICLOSPORINA Trombocitopenia persistente (plaquetas < /mm3) o elevación de niveles de LDH luego de 7 sesiones diarias de plasmaféresis. PTT REFRACTARIA

32 Induce respuesta completa en la mayoría de los pacientes con PTT refractaria. Se correlaciona con desaparición de inhibidores y elevación de niveles de ADAMTS13. RITUXIMAB

33 RECAIDA 36% de lo pacientes recaen en un período de 10 años. Hasta el momento es difícil identificar aquellos pacientes con riesgo elevado, aunque la presencia de UGFVW durante los períodos de remisión está asociado a enfermedad intermitente. Esplenectomía puede reducir el riesgo de recaída.

34 ADAMTS 13 Valor en los episodios agudos para monitorear el tratamiento Predictor de remisión y mortalidad

35 PTT HEREDITARIA: Déficit severo tanto en episodios agudos como durante las remisiones Recaídas frecuentes Períodos prolongados libre de enfermedad Nivel de ADAMTS13 necesario para logar remisión y prevenir recurrencias??? La tercera/cuarta parte de los respondedores persiste con déficit total de ADAMTS 13 y títulos elevados de anticuerpos durante la remisión.

36 Es una urgencia hematológica Es un síndrome con múltiples etiologías, diversos mecanismos patogénicos y manifestaciones clínicas. Su diagnóstico diferencial se debe realizar con otras anemias microangiopáticas, especialmente asociadas a embarazo y parto, sepsis y neoplasias. La determinación de niveles de A-13 y de autoanticuerpos anti-A-13 tiene importancia para: Comprender mejor la fisiopatología Valor predictivo (general) para recaída, pero no discrimina quién recaerá No predice quienes responderán al tratamiento con plasmaféresis Aún no probada la utilidad de estudiar su nivel en forma habitual (no modifica la conducta terapéutica) CONCLUSIONES

37 MUCHAS GRACIAS!!!


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