TH en la Menopausia Prematura

Presentación del tema: "TH en la Menopausia Prematura"— Transcripción de la presentación:

1 TH en la Menopausia Prematura
Rafael Sánchez Borrego Director Médico DIATROS, Clínica de Atención a la Mujer Barcelona y Radharani Jiménez Investigación y Desarrollo

2 Menopausia Prematura “Menopausia que ocurre en mujeres de 40 o menos años de edad”. Afecta al 1% de las mujeres La menopausia premaura (PM) se refiere a la amenorrea hipergonadotrófica que ocurre a o antes de los 40 años (1-4). Puede ser espontáneo, normalmente llamado “fallo ovárico prematuro” (POF) [1,3,4], o yatrogénica, secundaria a la exéresis quirúrgica de ambos ovarios (ooforectomía bilateral) o al daño ovárico irreversible causado por quimioterapia o radioterapia (sistémico, es decir, irradiación de todo el cuerpo, o pelviana) [1–5]. El término POF abarca todas las modalidades de agotamiento ovárico actualmente cuando los ovarios permanecen in situ. Luborsky JL, Meyer P, Sowers MF, Gold EB, Santoro N. Premature menopause in a multiethnic population study of the menopause transition. Hum Reprod. 2003; 8(1):199–206.

3 Fallo Ovárico Prematuro Insuficiencia ovárica primaria
Amenorrea Hipergonadotrófica < 40 años de edad Asociada con muchas otras condiciones de salud (autoinmune, tóxico, genética) Puede no ser permanente (sobre-ejercicio, trastornos de la alimentación, altos niveles de estrés) No es igual que la Menopausia Prematura La menopausia premaura (PM) se refiere a la amenorrea hipergonadotrófica que ocurre a o antes de los 40 años (1-4). Puede ser espontáneo, normalmente llamado “fallo ovárico prematuro” (POF) [1,3,4], o yatrogénica, secundaria a la exéresis quirúrgica de ambos ovarios (ooforectomía bilateral) o al daño ovárico irreversible causado por quimioterapia o radioterapia (sistémico, es decir, irradiación de todo el cuerpo, o pelviana) [1–5]. El término POF abarca todas las modalidades de agotamiento ovárico actualmente cuando los ovarios permanecen in situ. Albright F, Smith PH, Fraser R. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature. American Journal of the Medical Sciences 1942; 204: Nelson LM. FMR1 Premutation and Premature Ovarian Failure: Worldwide Community Guideline Development Available at: New Orleans, LA.

4 Menopausia Prematura o inducida: factores que lo complican
Pérdida rápida de la fertilidad Más severidad de los síntomas Mayor riesgo de osteoporosis y de ECV Posiblemente complicado por secuelas de enfermedad subyacente Poca investigación con respecto al beneficio/riesgo del tratamiento Así que concluimos que si se tiene que hacer una [bilateral] ooforectomía antes de los 45 años, la mujer tiene que ser consciente de este mayor riesgo de problemas cardiovasculares, y ésta sería una razón buena para considerar la terapia de estrógeno-reemplazo adecuada, por lo menos hasta los 45 años o quizá hasta los 50 años, que es la edad de la menopausia natural.

5 Número de folículos ováricos con la edad
Mujeres en el Block's study 100000 B Mujeres en el presente estudio con ciclos regulares B 10000 B B 1000 J Mujeres posmenopáusicas F F Folículos primordiales/ovario B 100 F Mujeres perimenopáusicas F F 10 F F 1-2 millones de folículos al nacimiento, sólo aproximadamente a la menopausia La mayoría de la pérdida folicular es debida a la atresia, no a la ovulación La atresia se acelera alrededor de los 37 años Los cambios uterinos relacionados con la edad también contribuyen a la disminución de la fertilidad 1 10 20 30 40 50 60 Baker TG. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries. Proceedings of the Royal Society of London 1963; 158: Richardson et al. JCEM 1987 Edad (años)

6 Eje Hipotálamo-Hipófisis-Ovárica
Feedback hormonas GnRH Esteroides Hipófisis Gonadotrofinas: - LH, FSH Inhibina Ovario

7 Niveles de Hormonas Reproductivas y categorías de ciclo menstrual
b 60 90 b a 60 40 Inhibina B (ng/l) FSH (IU/l) 30 a 20 b b b a a 240 360 a a a 160 240 Estradiol (pmol/l) RIA (IU/l) b b 80 120 b b 1 2 3 4 a Las inhibinas son polipéptidos diméricos, incluyendo inhibina-A e inhibina-B. Se cree que ambos son productos de las células de la granulosa, con inhibina-A ser secretada predominantemente en la fase lútea y la inhibina-B secretada predominantemente en la fase folicular [21]. La Inhibina-A puede secretarse por el folículo dominante desde que simplemente aumenta después de la elevación en la concentración de estradiol durante la fase folicular tardía [22]. La Inhibina-B posiblemente se secreta por la cohorte en vías de desarrollo de folículos. Por consiguiente, los niveles de inhibina-B pueden correlacionarse con la reserva ovárica. 10 a Categoría 1 = Pre meno = STRAW -3 2 = Peri inicial = STRAW -2 3 = Peri tardía = STRAW -1 4 = Post inicial = STRAW +1 Inhibina A (ng/l) b 5 b 1 2 3 4 Categoría Burger et al. 1998

8 Otros factores endocrinos
Pérdida de respuesta de la LH a un cambio de estradiol en la perimenopausia1,2 El estrógeno circulante predominante en la vida reproductiva es el estradiol, secretado por el ovario; en la postmenopausia es la estrona, producida por la aromatización periférica de andrógenos3 La hormona Anti-Mülleriana (también llamada substancia inhibidora Mülleriana), un miembro de la superfamilia de TGF y un producto de los folículos preantrales y antrales pequeños, está bajo investigación como marcador para el tamaño del pool de folículos ováricos4 y un predictor prometedor para la ocurrencia de la transición5 La hormona Anti-Mülleriana (AMH) es un miembro del crecimiento transformando factor-ß la familia involucró en la regresión de los conductos de Müller durante el desarrollo del feto masculino [33]. En las hembras AMH se produce por las células de la granulosa [34]. AMH se implicó en la transición de descansar los folículos primordiales en los folículos crecientes y en el reclutamiento de folículos FSH-sensibles en el antral temprano organice [35]. Los niveles de AMH declinan con adelantar la edad hembra [36]. Desde que AMH se produce solamente en los folículos crecientes, pueden usarse los niveles séricos como un marcador de reserva ovárica [1]. Los follicular tempranos más altos escalonan el suero los niveles de AMH eran asociados con un mayor número de oocitos recuperados en IVF [37]. Anti-Müllerian hormone (AMH) is a member of the transforming growth factor-β family involved in the regression of the Müllerian ducts during male fetal development [33]. In females AMH is produced by granulosa cells [34]. AMH was implicated in the transition from resting primordial follicles into growing follicles and in the recruitment of FSH-sensitive follicles in the early antral stage [35]. The AMH levels decline with advancing female age [36]. Since AMH is solely produced in growing follicles, serum levels may be used as a marker of ovarian reserve [1]. The higher early follicular phase serum AMH levels were associated with a greater number of retrieved oocytes in IVF [37]. 1 Van Look 1977; 2 Weiss 2004; 3 Maroulis 1976; 4 Visser 2006; 5 van Rooij 2004

9 Causas de Testosterona baja en Mujeres
Envejecimiento normal Condiciones que alteran la producción de testosterona Ooforectomía Fallo ovárico Insuficiencia adrenal Hipopituitarismo Enfermedades crónicas Farmacoterapias Corticosteroides Estrogenoterapia Advancing age results in decreased testosterone production, in part due to decreased levels of DHEA-S. Bilateral oophorectomy during postmenopause results in a 40% to 50% reduction in circulating testosterone. Ovarian failure can accelerate testosterone loss. Adrenal insufficiency is associated with significant declines in androgens, including testosterone. Hypopituitarism resulting from radiation therapy or surgery leads to decreased levels of testosterone. Other chronic illnesses may contribute to testosterone insufficiency. Long-term treatment with corticosteroids decreases adrenal function and androgen production. Estrogen therapy and oral contraceptive use increase the synthesis of SHBG, resulting in decreased levels of circulating testosterone. References: 1. Bachmann G, Bancroft J, Braunstein G, et al. Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification, and assessment. Fertil Steril. 2002;77: Bachmann G, et al. Fertil Steril. 2002; 77:

10 Consecuencias de la Ooforectomía
Basal 400 Tras ooforectomía Disminución niveles estrógenos Asociado con sequedad vaginal y dolor Disminución niveles testosterona Asociado con disminución del deseo sexual 300 Testosterona (pg/mL) 200 100 Consequences of Oophorectomy Surgical removal of the ovaries is associated with decreases in estrogen and testosterone and triggers immediate menopause in premenopausal women. Low levels of estrogen are associated with vaginal dryness, pain, and itching. Testosterone insufficiency has been associated with decreased sexual desire. As a result, women who undergo an oophorectomy report decreased sexual functioning. The graph at the right of the slide depicts the dramatic decrease in testosterone after an oophorectomy in pre- and postmenopausal women with levels decreasing to approximately one-half of those prior to surgery. Reference: Judd HL, Judd GE, Lucas WE, Yen SS. Endocrine function of the postmenopausal ovary: concentration of androgens and estrogens in ovarian and peripheral vein blood. Am J Obstet Gynecol. 1974;118: Pre- menopausia Post- menopausia Judd HL, et al. Am J Obstet Gynecol. 1974; 118:

11 Actividad Sexual Satisfactoria/Mes Cambio Medio desdeBasal (SE)
APHRODITE (TTP-no estrogen) Actividad Sexual Satisfactoria a 24 sem p<0.001 2.5 2.1 2 p=0.11 1.2 Actividad Sexual Satisfactoria/Mes Cambio Medio desdeBasal (SE) 1.5 0.7 1 0.5 A statistically significant difference in total satisfying sexual activity at 24 weeks compared with placebo was observed for 300mcg/day transdermal testosterone patch. There was not a statistically significant difference observed in total satisfying sexual activity at 24 weeks for 150mcg/day compared to placebo. *p-value, change from baseline compared to placebo adjusted for menopause status using Koch’s nonparametric analysis of covariance adjusted for the type of menopause. Placebo n=265 150mg/día n=252 300mg/día n=254 Parche Transdérmico Testosterona p-values based upon Koch´s nonparametric ANCOVA adjusted for menopausal type Davis SR, et al. N Engl J Med Nov 6; 359:

12 Cambio Medio desde la Basal (SE)
APHRODITE (TTP-no estrogen) Score dominio Deseo (PFSF) a 24 sem p<0.001 16 14 p=0.04 a 12 10 Cambio Medio desde la Basal (SE) Placebo 150mg/día 300mg/día Parche Transdérmico Testosterona Statistically significant increases in sexual desire were observed for both the 300mcg/ day and 150mcg/day transdermal testosterone patch groups compared with placebo at 24 weeks. *p-values correspond to change from baseline compared to placebo adjusted for menopausal status using ANOVA p-values vs. placebo and based on ANOVA adjusted for menopausal type. p-value corresponds to the test of the null hypothesis of no treatment difference adjusted for menopausal status. Davis SR, et al. N Engl J Med Nov 6; 359:

13 Menopausia Prematura Incrementa la incidencia de enfermedad cardiovascular Menopausia prematura y función endotelial Kalantaridou SN, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3907. Ostberg JE, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:557. Asociado con significativa mayor incidencia de fracturas osteoporóticas Atsma, F, Bartelink, ML, Grobbee, DE, van der, Schouw YT. Postmenopausal status and early menopause as independent risk factors for cardiovascular disease: a meta-analysis. Menopause 2006; 13:265. A previous meta-analysis found that menopause did not independently increase the risk for cardiovascular disease, but early menopause and bilateral oophorectomy did increase this risk. In the current study, bilateral oophorectomy before age 45 years was associated with an increased risk for CV death, particularly in women who did not receive estrogen. Una pérdida de estrógenos endógenos ha sido previamente asociada con un riesgo aumentado para la enfermedad cardiovascular. En un meta-análisis por Atsma y colegas que fue publicado en marzo-abril 2006 en Menopause, la menopausia no se asoció independientemente con un riesgo aumentado para la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, la menopausia temprana (definida como la menopausia antes de la edad 50 años por los autores del estudio) promueva un 25% riesgo más alto para la enfermedad cardiovascular, y una historia de ooforectomía bilateral aumentó el riesgo también significativamente para la enfermedad cardiovascular. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, et al. Increased cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause. 2009; 16:15-23. Flow mediated dilatation lower in women with prem. Menopause. After six months HRT flow mediated dilatation was improved and reached normal values GTN induced (endothelial independent) dilatation no difference in two groups It is important to stress to young women with premature ovarian failure that they differ from normally menopausal women in important ways with regard to the risk/benefit ratio of estrogen therapy. First, in the absence of estrogen replacement, they may be at greater risk for later coronary heart disease, possibly due to estrogen deficiency [12-14,16]. As an example, two studies suggest that women with premature ovarian failure have significant vascular endothelial dysfunction which is restored to normal by estrogen therapy [13,16]. Kalantaridou, SN, Naka, KK, Papanikolaou, E, et al. Impaired endothelial function in young women with premature ovarian failure: normalization with hormone therapy. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3907. 2.                              Mondul, AM, Rodriguez, C, Jacobs, EJ, Calle, EE. Age at natural menopause and cause-specific mortality. Am J Epidemiol 2005; 162:1089. 3.                              Howard, BV, Kuller, L, Langer, R, et al. Risk of cardiovascular disease by hysterectomy status, with and without oophorectomy: the Women's Health Initiative Observational Study. Circulation 2005; 111:1462. Ostberg, JE, Storry, C, Donald, AE, et al. A dose-response study of hormone replacement in young hypogonadal women: effects on intima media thickness and metabolism. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:557. van der Voort DJ, et al. Osteoporosis Int Atsma F, et al. Menopause. 2006; 13:265. Rivera CM, et al. Menopause. 2009; 16:15-23.

14 Part I. Governing principles
IMS UPDATED RECOMMENDATIONS ON POSTMENOPAUSAL HORMONE THERAPY Part I. Governing principles La terapia hormonal debe ser parte de una estrategia global que incluya recomendaciones de estilo de vida (con respecto a la dieta, ejercicio, fumar y alcohol) para mantener la salud de las mujeres posmenopáusicas Climacteric 2007;10:181–94 14

15 Menopausia Prematura THS
Se necesita la THS por lo menos hasta los 51 años de edad Habitualmente muy buen cumplimiento Los resultados de los estudios WHI y HERS no son aplicables a este grupo de edad Pero, ¿cuál es la THS más apropiada?

16 Anticoncepción homonal Beneficios no-contraceptivos
Suprime los síntomas vasomotores Restaura las reglas predecibles Disminuye la dismenorrea Mejora la DMO Previene malignidad endometrial y ovárica

17 COCs: cuándo interrumpir
La valoración de la FSH no es fiable en las mujeres perimenopáusicas o que utilicen COCs Si necesita anticoncepción, es razonable continuar hasta los 50s Por otra parte, considere interrumpir a los 50s Los COCs de baja-dosis tienen más hormonas que la THS FSH que no prueba fiable en las mujeres del perimenopausal o en esos OCs usando

18 ¿Quién no se beneficiaría de las baja dosis de TH?
Pacientes con: Menopausia quirúrgica reciente, teniendo todavía reglas antes de la intervención Fallo ovárico prematuro Trastornos autoinmunes Quimioterapia Problemas genéticos Causas desconocidas de síntomas Now there are certain patients [for whom] really low dose is not enough, and I just want to make sure that you realize that. And most of you know from experience that for the recently surgical menopause patient who was having menses before oophorectomy, don't start on a low dose; because here you want to turn off these symptoms before they get severe because studies have shown that once she starts having terrible flushes, it will take much longer, much higher doses to get rid of them. And the same is true in premature ovarian failure; these are of course younger women, who should be making much more estrogen, who fall into that group that Dr. Sarrel told us about who are going to be at higher risk for all these diseases. If you lose your estrogen early or you are prone to -- same with autoimmune, assuming that it gets them when they're younger, and the genetic, where some of them never have ovarian function, and of course, again, the post-chemotherapeutic patient -- I think in all these we don't want to use low dose. The reason I put in unknown causes: If you're just trying to see if sometimes symptoms ( [if]you're not sure [they result] from estrogen deficiency), it's not a good time to use a low dose because you really want to [see whether the patient will respond to estrogen] to help with your diagnosis.

19 Iniciar e Interrumpir la Terapia Hormonal Menopausia Prematura
No se debe conceder las mismas preocupaciones a la menopausia tempranaa que a los cambios hormonales apropiados para la edad La limitación a 5 años (o cualquier tiempo prefijado) es artificial Los beneficios sobrepasan de largo a los riesgos La menopausia temprana un no debe otorgarse las mismas preocupaciones como los cambios hormonales edad-apropiados a Antes de los 40 años de edad. Climacteric 2007;10:181–94

20 Part II. Beneficios de la Terapia Hormonal: General
IMS UPDATED RECOMMENDATIONS ON POSTMENOPAUSAL HORMONE THERAPY Part II. Beneficios de la Terapia Hormonal: General La calidad de vida y sexualidad son factores importantes para ser considerados en el manejo del envejecimiento individual La administración de TH individualizada (incluyendo preparados de andrógenos cuando apropiado) mejora la sexualidad y la calidad de vida global Climacteric 2007;10:181–94 20