Artritis reumatoidea: panorama sobre el tratamiento

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1 Artritis reumatoidea: panorama sobre el tratamiento

2 Tipos de terapia existentes actualmente para la AR
Las terapias para el tratamiento sintomático proporcionan alivio del dolor y la inflamación característicos de la AR pero no detienen el daño articular progresivo AINEs Inhibidores de la cicloxigenasa-2 (COX-2) Corticoesteroides Terapias modificadoras de la enfermedad que detienen el curso destructivo de la AR y previene el daño articular DMARs tradicionales Agentes biológicos Las terapias actuales para la artritis reumatoidea (AR) generalmente caen en 2 amplias categorías: terapias para el control de los síntomas y terapias modificadoras de la enfermedad. Las terapias para el control de los síntomas proporcionan alivio del dolor y de la inflamación característicos de la AR pero son incapaces de prevenir el daño articular progresivo. Ejemplos de terapias para el tratamiento sintomático son las drogas antiinflamatorias no esteroideas (AINEs), los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y los corticoesteroides. Los corticoesteroides son capaces de detener el proceso inflamatorio y destructivo de la enfermedad en cierta medida1 Los agentes modificadores de la enfermedad demostraron ser capaces de detener el curso destructivo de la AR y evitar el daño articular. Los agentes modificadores de la enfermedad pueden dividirse en drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARs) o agentes biológicos. 1. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print). Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465.

3 Agentes biológicos: la nueva dimensión en el tratamiento de la AR
Sólo alivio sintomático Cierto retraso del daño articular y alivio de signos y síntomas de la enfermedad AINEs tradicionales Inhibidores de COX-2 Corticoesteroides Analgésicos BIOLOGICOS: Terapias blanco en citoquinas Agentes anti-TNF Inhibidor de IL-6R Inhibidor de IL-1 Terapias blanco en células Modulador de la co-estimulación de células T Agentes que reducen células B Las terapias actuales para la artritis reumatoidea (AR) generalmente caen en 2 amplias categorías: terapias que proporcionan alivio sintomático solamente y aquellas que proporcionan este beneficio además de retrasar en parte el daño articular asociado con AR. Estas últimas pueden subdividirse ulteriormente en drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARs) y agentes biológicos. Los agentes biológicos producen sus efectos a través de la acción sobre citoquinas específicas involucradas en la inflamación crónica o por inhibición de la acción de las células T y B. Los agentes biológicos han revolucionado el tratamiento de la AR en los últimos 10 años y ofrecen una nueva dimensión terapéutica a pacientes que tienen una inadecuada respuesta a las DMARs convencionales. DMARs Drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (por ej. metotrexato)

4 Tratamiento sintomático: terapias actualmente disponibles
Ventajas /desventajas AINEs Alivio efectivo pero a corto plazo del dolor y la inflamación Efectos colaterales renales y GI Inhibidores selectivos de la COX-2 Perfil de efectos colaterales más seguro pero mayor riesgo de eventos CV comparado con los AINEs Corticoesteroides Ofrece rápida supresión de la inflamación Cierta capacidad para reducir la tasa de daño articular pero menos efectivos que los DMARs Uso a largo plazo limitado por el perfil de efectos colaterales Las drogas antiinflamatorias no esteroideas (AINEs), los inhibidores duales de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y COX-2 pueden usarse para el tratamiento sintomático de la AR (AR). Tienen una acción rápida y efectiva pero el alivio tiene una vida corta comparado con el que brindan los agentes modificadores de la enfermedad, tales como las drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARs). Los AINEs a menudo se usan como una terapia puente para aliviar los síntomas mientras se espera que las DMARs de acción prolongada produzcan sus efectos. El uso de AINEs se complica por sus bien conocidos efectos adversos, como por ejemplo los trastornos gastrointestinales (GI) y renales. Los inhibidores selectivos de COX-2 tienen una eficacia similar a la de los AINEs pero carecen de los efectos adversos GI. Sin embargo, se ha demostrado un incremento del riesgo cardiovascular (CV) comparado con los AINEs tradicionales, lo cual ha reducido el empleo de esos agentes en los años recientes. Los corticoesteroides ofrecen la rápida supresión de la inflamación y la inmunosupresión resultante en una reducción concomitante del dolor y tumefacción articular. Los corticoesteroides pueden también limitar la tasa de daño articular en un pequeño grado pero son menos efectivos que otros agentes modificadores de la enfermedad, El uso a largo plazo de corticoesteroides se ve limitado debido a los numerosos efectos colaterales que han sido reportados. Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465. Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465.

5 DMARs convencionales: terapias actualmente disponibles
Actividad general antiinflamatoria y/o anti-.proliferativa Las DMARs tienen el potencial de retrasar o prevenir el daño articular Falta de un efecto analgésico directo Lento inicio de la acción (semanas a varios meses) DMARs convencionales de uso frecuente1 Metotrexato Leflunomida Sulfasalazina Hidroxicloroquina Las drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARs) convencionales tales como el metotrexato (MTX) actúan como agentes antiinflamatorios generales y antiproliferativos, por inhibición del metabolismo del ácido fólico y aumento de los niveles de adenosina extracelulares, respectivamente. Las DMARs son capaces de retrasar o evitar el daño articular en artritis reumatoidea (AR). Carecen de efecto analgésico directo y tienen lento inicio de la acción; les puede tomar semanas a varios meses antes de que se inicien los efectos de las DMARs. Hay numerosas DMARs disponibles para el uso pero el MTX ha sido la piedra fundamental de la terapia para AR durante al menos 20 años. Otras DMARs comúnmente utilizadas son la leflunomida, la sulfasalazina y la hidroxicloroquina. Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465. 1. ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346.

6 DMARs convencionales: tiempo hasta el inicio de acción
Droga Tiempo aproximado hasta el beneficio Modo de administración Metotrexato 1–2 meses Oral y subcutáneo Leflunomida 1–3 meses Oral Sulfasalazina Hidroxicloroquina 2–6 meses Las drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARs) convencionales carecen de un efecto analgésico directo y se caracterizan por un lento inicio de su acción. Puede tomarles semanas o varios meses antes de que los DMARs comiencen a ser efectivos; por ejemplo, pueden pasar 1-2 meses antes de que los beneficios de la terapia con metotrexato (MTX) se tornen aparentes, mientras que puede demorar 2-6 meses antes de que se demuestre la eficacia de la hidroxicloroquina. Hay múltiples DMARs disponibles para el uso pero el MTX ha sido la piedra fundamental de la terapia para AR durante al menos 20 años. Otras DMARs comúnmente utilizadas son la leflunomida, la sulfasalazina y la hidroxicloroquina. Lineamientos del Subcomité para AR del ACR. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346. ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346.

7 Agentes biológicos: terapias actualmente disponibles para AR
Clase biológica Agente Inhibidores del TNF Etanercept (Enbrel) Infliximab (Remicade) Adalimumab (Humira) Terapias con blanco en células B Rituximab (MabThera/Rituxan) Moduladores selectivos de la co-estimulación Abatacept (Orencia) Inhibidores IL-1 Anakinra (Kineret) Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) fueron la primera clase de agentes biológicos usados para tratar la artritis reumatoidea (AR) y etanercept fue el primer inhibidor del TNF lanzado al mercado en Los agentes de esta clase se dirigen específicamente a la actividad del TNF-, una citoquina proinflamatoria que juega un papel crucial en la patogénesis de AR.1 Infliximab y adalimumab también son inhibidores del tNF usados para tratar la AR. Otras clases de agentes biológicos actualmente utilizados solamente tienen una droga por clase; el antagonista del receptor de la interleuquin-1 receptor (IL-1Ra), anakinra, inhibe la función de la IL-1 y la IL-1,2 abatacept es un modulador selectivo de la coestimulación, el cual inhibe la activación de las células T3 y rituximab depleciona células B, lo cual se cree que contribuye a la patogénesis de la AR.4 1. Scott DL and Kingsley GH. N Engl J Med 2006; 355:704–712. 2. Kavanaugh A. Advances in Therapy 2006; 23:208–217. 3. Kremer JM et al. N Engl J Med 2003; 349:1907–1915. 4. Edwards JCW et al. N Engl J Med 2004; 350:2572–2581.

8 Inhibidores del TNF: generalidades
El TNF- es un componente de la cascada de citoquinas inducida durante la AR Se detectaron altas concentraciones en articulaciones de pacientes con AR1 Los inhibidores del TNF suprimen la artritis en modelos experimentales1 Los inhibidores del TNF fueron los primeros autorizados en 1998; 3 han sido aprobados para su uso en AR1 Infliximab – anticuerpo quimérico anti-TNF- (administración IV)2 Etanercept – receptor del TNF p75 recombinante soluble: proteína de fusión Fc (administración SC)2 Adalimumab – anticuerpo anti-TNF- monoclonal humanizado (administración SC)2 El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) es un componente de la cascada de citoquinas cuya expresión se ve inducida en la artritis reumatoidea (AR). El TNF- une a 2 receptores de la superficie celular, receptor tipo I del TNF (p55) y el receptor tipo II del TNF (p75), presentes en múltiples tipos de células para provocar una respuesta.1 Los fundamentos para utilizar al TNF- como blanco surgen de la observación de que se detectan altas concentraciones de TNF- en la articulación reumatoide.1 El desarrollo de artritis en modelos animales es suprimido luego del tratamiento con inhibidores del TNF.1 Los inhibidores del TNF fueron autorizados por primera vez para su uso clínico en 1998 y desde entonces, se aprobaron 3 inhibidores del TNF para el uso en AR: infliximab, anticuerpo quiméricos anti-TNF-, de administración intravenosa; etanercept, que es receptor del TNF p75 recombinante soluble: proteína de fusión Fc (administración subcutánea) y adalimumab, que es un anticuerpo anti-TNF- monoclonal humanizado, de administración subcutánea.2 1. Scott DL and Kingsley GH. N Engl J Med 2006; 355:704–712. 2. Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465. 1. Scott DL and Kingsley GH. N Engl J Med 2006; 355:704–712; 2. Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465.

9 Inhibidores del TNF: mecanismo de acción
En tejido sinovial, las células T activadas estimulan a los macrófagos y fibroblastos a secretar TNF- Adalimumab, infliximab y etanercept inhiben el daño articular inducido por el TNF- Fibroblastos Macrófagos TNF- Infliximab Adalimumab El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) es un componente de la cascada de citoquinas inducido en la artritis reumatoidea (AR). Para provocar sus respuestas, el TNF- se liga a 2 receptores celulares de superficie; los receptores del TNF tipo I (p55) y los receptores del TNF tipo II (p75) en numerosos tipos celulares. Las células activadas migran dentro de la articulación en la cascada inflamatoria-inmune multimolecular. Ellas secretan varias citoquinas proinflamatorias que estimulan a macrófagos, fibroblastos, condrocitos y osteoclastos. Estas células, a su vez, segregan TNF-, el cual actúa sobre numerosas células blanco en la articulación, para promover la destrucción del cartílago articular, la formación de pannus y la erosión del hueso subcondrial. Existen 3 inhibidores del TNF aprobados para el uso en AR. Infliximab y adalimumab son anticuerpos anti-TNF-, mientras que etanercept es un receptor del TNF p75 soluble: proteína de fusión Fc. Scott DL and Kingsley GH. N Engl J Med 2006; 355:704–712.  Células blanco Etanercept Inhibición del daño articular Scott DL and Kingsley GH. N Engl J Med 2006; 355:704–712.

10 Inhibidores del TNF: Eficacia e indicaciones aprobadas
Todos los inhibidores del TNF demostraron eficacia en AR y en combinación con MTX son aptos para: Mejorar los signos y síntomas de AR1 Inhibir la progresión del daño estructural y mejorar la función física1 Los inhibidores del TNF están aprobados para el uso2 En combinación con MTX (todos) En pacientes con AR activa no tratados previamente con MTX Luego de una inadecuada respuesta a DMARs incluyendo MTX Como monoterapia (etanercept y adalimumab solamente) Cuando existe intolerancia al MTX o se considera inapropiado Los 3 inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) (etanercept, infliximab y adalimumab) demostraron eficacia, y en combinación con el metotrexato (MTX), son capaces de mejorar los signos y síntomas de la artritis reumatoidea (AR), así como de inhibir la progresión del daño estructural y mejorar la función física.1 Etanercept, infliximab y adalimumab en combinación con MTX están aprobados por la European Medicines Agency (EMEA) para pacientes con AR activa que no hayan tenido previamente una respuesta adecuada a agentes antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARs), incluyendo MTX.2 Además, etanercept y adalimumab están aprobados para usarse como monoterapia cuando la intolerancia a la MTX sea un problema o cuando la administración de MTX se considere inapropiada.2 1. Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465. 2. EMEA website (accessed September 2007): 1. Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465; 2. EMEA website: (Accessed Sept 2007).

11 Terapias dirigidas a las células B: Rituximab en el tratamiento de la AR
Anticuerpo quimérico dirigido al antígeno CD20 expresado en las células B1 Las células B tienen múltiples funciones en la AR; contribuyen a la inflamación y al daño articular:2–7 Rituximab elimina las células B por un mecanismo desconocido el cual puede incluir:8,9 Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) Citotoxicidad dependiente de complemento Inducción directa de apoptosis Rituximab Secreción de citoquinas proinflamatorias Presentación de antígenos Activación de células T Activación de autoanticuerpos Célula B Otro nuevo agregado a la clase de terapias biológicas son los agentes que se dirigen a las células B. La contribución precisa de las células B a la inmunopatogénesis de la artritis reumatoidea (AR) no es totalmente comprendida, si bien se han propuesto numerosos mecanismos.1 Las células B desempeñan múltiples funciones en la AR:2–8 Segregan citoquinas proinflamatorias y producen altos niveles de autoanticuerpos que pueden activar la cascada del complemento; ellos pueden activar células T tanto vía citoquinas como a través de su rol como antígeno presentador de células y las citoquinas que ellas segregan también activan macrófagos.2–8 La resultante activación linfocítica, fijación de complemento y estimulación de citoquinas proinflamatorias (por ej.IL-6, TNF, IL-1 e IL-10) contribuye al daño inflamatorio sinovial y cartilaginoso que es característico de la AR.2–8 Rituximab es la única terapia dirigida a las células B actualmente comercializada para AR. Rituximab está indicado en Europa en combinación con metotrexato (MTX) para el tratamiento de pacientes adultos con AR activa grave que han tenido una respuesta inadecuada o mostraron intolerancia a otras drogas modificadoras de la artritis reumatoidea, incluyendo una o más terapias inhibidoras del factor de necrosis tumoral (TNF).9 Edwards J, et al. N Eng J Med 2004; 350:2572–2581. Browning JL. Nature Rev Drug Discov 2006; 5:564–576. Dörner T & Burmester G. Curr Opin Rheumatol 2003;15:246–252. Edwards J et al. Immunology 1999;97:188–196. Gause A & Berek C. BioDrugs 2001;15:73–79. Shaw T et al. Ann Rheum Dis 2003; 62(Suppl. 2):55–59. Takemura S et al. J Immunol 2001;167:4710–4748. Zhang Z & Bridges S. Rheum Dis Clin North Am 2001;27:335–353. EMEA website (accessed September 2007): 1. Edwards JW, et al. N Eng J Med 2004; 350:2572; 2. Dörner T & Burmester G. Curr Opin Rheumatol 2003;15:246; Edwards J et al. Immunology 1999;97:188; 4. Gause A & Berek C. BioDrugs 2001;15:73; 5. Shaw T et al. Ann Rheum Dis 2003; (Suppl. 2):55; 6. Takemura S et al. J Immunol 2001;167:4710; 7. Zhang Z & Bridges S. Rheum Dis Clin North Am 2001; :335; 8. Browning J. Nature Rev Drug Discov 2006; 5:564; 9. Smolen J, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print).

12 Moduladores selectivos de la co-estimulación: Abatacept en el tratamiento de la AR
Modulador selectivo de la co-estimulación que inhibe la activación de las células T1 Bloqueo de la unión de CD28 sobre las células T por unión al CD80 y CD86 sobre las células presentadoras de antígenos2 Abatacept Célula T Célula T Señal co-estimulatoria bloqueada  Uno de los nuevos agregados a la categoría de agentes biológicos es la clase de moduladores selectivos de la co-estimulación. Las células T requieren de al menos 2 señales para ser activadas completamente; una señal específica de antígeno desencadenada por la unión del complejo péptido-MHC al receptor de células T y la señal co-estimulatoria sobre las células T a ligando en las células presentadoras de antígenos.1 Los moduladores selectivos de la co-estimulación inhiben a la activación de las células T por bloqueo de la señal molecular co-estimuladora. Abatacept es el único modulador selectivo de la co-estimulación comercializado para la artritis reumatoidea (AR). Abatacept se une a CD80 y CD 86 sobre las células presentadoras de antígenos y bloquea su acople con CD28 sobre las células T, previniendo, de este modo, la activación de las células T.2 Abatacept está indicado en Europa en combinación con metotrexato (MTX) para el tratamiento de pacientes adultos con AR activa grave que tiene una respuesta inadecuada o intolerancia a otras drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad, incluyendo por lo menos una terapia inhibidora del factor de necrosis tumoral (TNF).3 1. Smolen J, et al. Lancet 2007; Jun 13 (Epub ahead of print). 2. Kremer JM, et al. N Engl J Med 2003; 349:1907–1915. 3. EMEA website (accessed September 2007): Activación de células T Inhibición de la activación de las células T TCR Abatacept (Auto) antigeno 1. Smolen J, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print); 2. Kremer JM, et al. N Engl J Med 2003; 349:1907–1915. CD28 MHC II CD80

13 Puntos de acción de las terapias anti-AR en el proceso inflamatorio
Antígeno en el sinovio Predisposición genética Célula presentadora de antígenos Abatacept Rituximab Infliximab, etanercept, adalimumab, anakinra, tocilizumab Célula T Célula B Metotrexato, leflunomida, glucocorticoides, sulfasalazina TNF- TNF- IL-1 IL-6 Esta diapositiva muestra un panorama del proceso inflamatorio en el sinovio y el mecanismo de acción de las drogas usadas para tratar la artritis reumatoidea (AR). La cascada inflamatoria se activa por un epitope infeccioso o ambiental en combinación con un trasfondo genético susceptible. La interacción entre células T y B a menudo resulta en la producción de factor reumatoideo y otros anticuerpos. Abatacept inhibe la activación de células T. Las células B también estimulan la activación de neutrófilos y macrófagos. Rituximab elimina a las células B. Las drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARs) y los corticoesteroides también reducen la inflamación por acción sobre las células T y B. Los neutrófilos secretan enzimas que directamente modulan el daño tisular. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y los corticoides reducen la inflamación inhibiendo los efectos proinflamatorios de los neutrófilos. Los macrófagos son responsables de la producción de mediadores inflamatorios tales como factor de necrosis tumoral- (TNF-) e interleuquina-1 (IL-1). Varios agentes biológicos incluyendo tocilizumab, infliximab, etanercept, adalimumab y anakinra inhiben este punto de la vía. Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465. Neutrófilos Factores reumatoideos Macrófago Daño del tejido sinovial Colagenasas metaloproteinasas AINEs, glucocorticoides, sulfasalazina Adaptado de Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465.

14 Objetivos en el tratamiento de la AR
Actualmente, no existe una cura para la AR1 Objetivos del tratamiento de la AR Prevenir o controlar el daño articular para preservar la integridad estructural1,2 Prevenir la pérdida de función para reducir la discapacidad1,2 Aliviar los signos y síntomas de la enfermedad (por ej. inflamación, tumefacción y dolor) Mantener las actividades de la vida diaria de los pacientes1 Como los tratamientos actuales ni previenen ni curan la artritis reumatoidea (AR), el principal objetivo del tratamiento es reducir el impacto sobre la vida de los pacientes, mejorando la calidad de vida y reduciendo la discapacidad.1 Específicamente, el objetivo del tratamiento de la AR es el de prevenir o controlar el daño articular para preservar la integridad,1,2 aliviar los signos y síntomas de la enfermedad (por ej. inflamación, tumefacción, dolor) y mantener la actividad cotidiana de los pacientes1 tanto como sea posible. 1. Pollard L, et al. Clin Exp Rheumatol 2005; 23(suppl 39):S43–S52. 2. ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346. 1. Pollard L, et al. Clin Exp Rheumatol 2005; 23(suppl 39):S43–S52; 2. ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346.

15 Lineamientos de tratamiento del ACR: diagnóstico y terapia inicial
Establecer tempranamente el diagnóstico de artritis reumatoidea Documentar la actividad inicial de la enfermedad y el daño Estimar el prognóstico INICIAR LA TERAPIA Educación del paciente Iniciar DMAR(s) dentro de los 3 meses Considerar AINEs Considerar esteroides locales o sistémicos a bajas dosis Terapia física/terapia ocupacional Médico de nivel de asistencia primaria Reumatólogos Evaluar periódicamente la actividad de la enfermedad Inadecuada respuesta (enfermedad activa en curso después de 3 meses de terapia máxima) En 2002, el American College of Rheumatology (ACR) publicó lineamientos revisados para el tratamiento de la artritis reumatoidea (AR).1 Los lineamientos fueron actualizados a la luz de recientes avances en el tratamiento y manejo de la AR, por ej., la capacidad de terapias biológicamente altamente efectivas tales como los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). Los lineamientos revisados incluyeron un algoritmo de tratamiento que incorpora el uso de biológicos y drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARs), así como la inclusión de recomendaciones sobre el rol de las terapias no farmacológicas. Estos lineamientos no actualizados han sido adoptados por la mayoría de los reumatólogos y enfatizan la importancia del diagnóstico precoz. El tratamiento comienza con la educación del paciente acerca de AR y los riesgos/beneficios de las actuales opciones de tratamiento. Se debe considerar el uso de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) y los esteroides sistémicos a bajas dosis o locales, para el control de los síntomas. Los lineamientos recomiendan que el tratamiento con una DMAR debería iniciarse dentro de los 3 meses del diagnóstico. Como las DMARs no logran la curación de la AR, se debería evaluar periódicamente en los pacientes la actividad de la enfermedad, así como identificarse cualquier toxicidad que surja en relación con el tratamiento. Luego de una respuesta inadecuada a la terapia, definida como enfermedad en curso después de 3 meses de terapia máxima, debería considerarse el cambio a un régimen de tratamiento alternativo. ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346. Adecuada respuesta con disminución de la actividad de la enfermedad REGIMEN ALTERNATIVO DE TRATAMIENTO ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346.

16 Lineamientos del tratamiento ACR: Estrategia recomendada luego del fracaso de la terapia inicial
Cambio/ modif DMARs Naïve a MTX Respuesta subóptima a MTX MTX Otra monoterapia Terapia combinada Terapia combinada Otra monoterapia Biológicos Monoterapia Terapia combinada Debería considerarse el cambio a un régimen de tratamiento luego de observarse respuesta inadecuada a la terapia inicial. Los tratamientos subsiguientes para pacientes que nunca hayan recibido metotrexato (MTX), incluyen la iniciación de la terapia con MTX, monoterapia con diferentes drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMAR) o terapia combinada. Las opciones para pacientes con una respuesta subóptima al MTX incluyen monoterapia o terapia combinada con otros DMAR(s), o tratamiento con un agente biológico (solo o en combinación con otro DMAR). Luego de múltiples fallas con DMARs o fracaso con un agente biológico, se puede considerar la implementación de procedimientos quirúrgicos tales como la liberación del túnel carpiano, la sinovectomía, la resección de las cabezas metatarsianas, la artroplastia articular total y la fusión de la articulación, en un intento por mejorar el daño articular estructural y aliviar los síntomas. ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346. Fracaso a múltiples DMARs Síntomas y/o daño articular estructural Cirugía ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46:328–346.

17 Necesidad clínica insatisfecha en la AR
Hasta el 40% de los pacientes desarrolla incapacidad laboral dentro de los 5 años del diagnóstico y la expectativa de vida disminuye1 Alrededor del 30–40% de los pacientes no logra un adecuado control de la enfermedad con las terapias actualmente disponibles2 Manifestaciones sistémicas de la AR que impactaron significativamente sobre el bienestar de los pacientes Anemia asociada a inflamación crónica Osteoporosis sistémica Alteraciones en el metabolismo lipídico que llevan a un aumento de riesgo cardiovascular y las coronariopatías Continúa planeando una necesidad clínica insatisfecha el hecho de que en la artritis reumatoidea (AR) hasta un 40% de los pacientes sean incapaces de trabajar dentro de los 5 años del diagnóstico y que la expectativa de vida disminuya hasta en 10 años.1 Además, aproximadamente 30–40% de los pacientes no logran un adecuado control de la enfermedad con las terapias actuales disponibles.2 Las manifestaciones sistémicas de la AR, tales como la anemia de la inflamación crónica, la osteoporosis sistémica, y las alteraciones en el metabolismo lipídico aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular y las coronariopatías tienen un impacto significativo sobre el bienestar del paciente. Por lo tanto se requiere de nuevas terapias efectivas contra las manifestaciones sistémicas de la AR así como sobre los efectos articulares en tratamiento, para mejorar la calidad de vida del paciente. 1. NICE, Rheumatoid Arthritis Consultation Document; 2. Voll RE and Kalden JR. Ann N Y Acad Sci 2005; 1051:799–810. 1. NICE, Rheumatoid Arthritis Consultation Document; 2. Voll RE and Kalden JR. Ann N Y Acad Sci 2005; 1051:799–810.

18 Terapias en desarrollo para AR
Agente Modo de acción Vía de administración Estudio Fase Certolizumab (Cimzia) UCB Anti-TNF- SC III Tocilizumab (Actemra) Roche Anti-IL-6R IV Ocrelizumab Roche Anti-CD20 Denosumab Amgen Anti-RANKL Golimumab J&J/Schering-Plough SC/IV Humax IL-15 Amgen Anti-IL-15 II Ofatumumab (HuMax-CD20) Amgen Se están evaluando actualmente nuevos agentes biológicos para la artritis reumatoidea (AR), en estudios clínicos de Fase II/III, y se espera que sean lanzados en un futuro próximo. Se anticipa que tocilizumab (Actemra) y certolizumab (Cimzia) serán los primeros en lanzarse, y que muchos otros le seguirán en el corto plazo. Algunos de estos agentes representan mejorías en la inhibición del factor de necrosis tumoral- (TNF-) mientras que otros constituyen nuevas clases de biológicos.

19 Tratamientos actuales para la AR
Actualmente, se dispone de dos tipos de terapia para la AR Terapias sintomáticas y agentes modificadores de la enfermedad Los agentes biológicos revolucionaron el tratamiento de la AR en los últimos 10 años Ofrece una nueva dimensión terapéutica a los pacientes que tienen una respuesta inadecuada a las DMARs convencionales El objetivo principal del tratamiento de la AR es mejorar la calidad de vida del paciente y reducir la discapacidad Existe claramente una necesidad clínica insatisfecha; se necesitan nuevas terapias para tratar efectivamente las manifestaciones articulares y sistémicas La inhibición de la actividad de IL-6R con tocilizumab ofrece una nueva opción biológica Actualmente se dispone de dos tipos de terapias para la artritis reumatoidea (AR): las terapias para el tratamiento sintomático de AR y los agentes modificadores de la enfermedad, tales como las drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARs) y agentes biológicos que están disponibles para detener el curso destructivo y prevenir el daño articular. Los agentes biológicos han revolucionado el tratamiento de la AR en los últimos 10 años así como también han ofrecido una dimensión adicional de tratamientos para pacientes que tienen una respuesta inadecuada a los DMARs convencionales tales como el metotrexato (MTX). Como no hay cura para la AR, el principal objetivo del tratamiento de la AR es mejorar la calidad de vida del paciente (CV) y reducir la discapacidad. Sin embargo, existe una necesidad clínica no resuelta, debido a que aproximadamente 30–40% de los pacientes no logran adecuado control de la enfermedad con las terapias actualmente disponibles; por lo tanto, se requiere de nuevas terapias para tratar de manera efectiva las manifestaciones articulares y sistémicas de la AR. El mercado del futuro incluye una nueva clase de agentes biológicos– tocilizumab, un inhibidor de la función IL-6R, que ofrece una opción terapéutica adicional para pacientes con AR.

20 Palabras clave Anti-TNF Células B Agentes biológicos CD20
Terapia combinada Corticoesteroides Co-estimulación Inhibidores de COX-2 DMARs Indicación IL-1 inhibitor Lineamientos Daño articular Mercado Manejo Modo de acción Monoterapia AINEs Signos y síntomas Alivio sintomático TNF Tratamiento Necesidad no satisfecha