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Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas Terapia sustitutiva vs Acción anti-inflamatoria. Joan Milà Servei dImmunologia Febrer 2007.

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1 Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas Terapia sustitutiva vs Acción anti-inflamatoria. Joan Milà Servei dImmunologia Febrer 2007

2 Resumen No está resuelto aún el modo de acción de las altas dosis de Igs intravenosas (IGIV) para tratar las enfermedades autoinmunológicas Acción clásicaModelos actuales

3 Concepto central en inmunología: Los anticuerpos solo sirven para destruir antígenos a través de la activación del complemento y la fagocitosis

4 Visión clásica Emil Adolf von Behring Alemania ( ) Antitoxinas Fagocitosis Inmunidad Humoral Inmunidad Celular Elie Metchnikoff Ucrania ( ) Gran debate

5 Figure 10-17

6 Inmunoglobulina G IgG

7 Figure 1-17 Fc F (ab)2 Fab Idiotipos

8 Funciones clásicas de las inmunoglobulinas (Terapia sustitutiva) 1.Antitoxinas 2.Neutralización microbiana 3.Activación del complemento 4.Opsono-fagocitosis 5.Citotoxicidad dependiente de anticuerpos y mediada por células

9 Figure 1-24

10 Figure 9-34 Citotoxicidad mediada por anticuerpos

11

12 Figure 11-1 part 1 of 3 Especificidad / Memoria de la Función anticuerpo

13 Figure 11-1 part 2 of 3

14 Figure 11-1 part 3 of 3

15 Daño por anticuerpos (autoinmunidad,hipersensibilidad,rechazo) Mismos mecanismos fisiológicos

16 Unión a sistemas efectores: Unión a la familia de moléculas del C' Receptores para Fc activadores e inhibidores Aumento de la vida media de las Igs (FcRn) ¿Cómo desencadenan inflamación los autoanticuerpos?

17 Acción paradójica Los complejos Ac/Ag pueden ser pro o anti-inflamatorios. Explicación teórica: Distintos isotipos de Ig Distintos receptores Fc Fc

18 IgG media su actividad pro- y anti-inflamatoria a través de la unión de su fragmento Fc con distintos receptores FcR. Receptores para el Fc de las Igs Membrana celular

19 J Clin Invest 2002;110, Balance funcional entre activadores / inhibidores

20 Receptores Fc enlace entre brazo inmunológico humoral y celular

21

22 Funciones de los receptores Fc 1.Regulación + / - »Fagocitosis »Degranulación (mastocitos, eosinófilos, basófilos) »Citolisis »Transcripción de citocinas 2.Captura de complejos inmunes (ICs) 3.Control del catabolismo de las Igs FcRn Poly-IgR

23 Aclaramiento de complejos inmunes Papel fundamental de los FcR Nature reviews immunology 2002;2:580

24 Igs intravenosas (IVIG) en diferentes patologías PTI Guillain-Barré Esclerosis Múltiple Miastenia Gravis Dermatomiositis Kawasaki Vasculitis Uveitis GvH Dermopatías ampollosas La eficacia terapéutica de las IGIV en distintas condiciones patológicas, con distintos mecanismos, sugiere la existencia de diferentes modos de acción.

25 Efectos descritos de las IGIV 1.Bloqueo de los receptores para el Fc (FcR). 2.Aumento del catabolismo de las Igs patogénicas 3.Activación de los receptores Fc inhibidores (FcRIIb) 4.Atenuación del daño tisular mediado por C. 5.Disminución de la respuesta del linfocito B. 6.Interferencia con el interferon gamma (INFg).

26 J exp Med 2007;1:11-15

27 Bloqueo FcR activadores J exp Med 2007;1:11-15

28 Saturar FcRn y degradar autoAcs J exp Med 2007;1:11-15

29 Actuar sobre receptores inhibidores (FcRIIb) J exp Med 2007;1:11-15

30 Diferencias en los oligosacáridos unidos al Fc = diferencia crucial en función Science, , 627 Eliminar el ác. Siàlico en las IGIV elimina su efecto antiartrítico (modelo murino)

31 IGIV ricas en ácido siálico, además, aumentan los receptores inhibidores

32 La terapia con IGIV produce un estado de refractariedad al Interferon gamma (importante en inflamaciones crónicas) Immunity 2007;26:4-6 Tras >10h incubación MØ con IGIV rat tratados así NO responden a Listeria M

33 Más mecanismos …. < 1 minuto

34

35 PTI - Inhibición de la fagocitosis de plaquetas in Vivo J Clin Ivest 2005, Anti-D i.v.

36 Implicación futura Las IGIV están lejos de ser una terapia optimizada para estas enfermedades inflamatorias. Mejor conocimiento del contenido en pequeños IC dentro de las IGIV mejorarán el producto farmacéutico Terapias específicas anti FcR.

37 Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas Terapia sustitutiva vs Acción anti-inflamatoria. Joan Milà Servei dImmunologia Febrer 2007


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