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1 Efectos adversos de los nuevos antiretrovirales: Otros antiretrovirales Celia Miralles H. U. Xeral-Cíes Complexo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI)

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1 1 Efectos adversos de los nuevos antiretrovirales: Otros antiretrovirales Celia Miralles H. U. Xeral-Cíes Complexo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI)

2 2 Efectos adversos del T-20 Fuzeón®

3 3 Tolerancia y seguridad son elemento claves para el éxito del TARGA Los EA son la primera causa de abandono de tto

4 4 Preocupación por el uso parenteral del fármaco Muchos pacientes infectados por UDVP Muchos pacientes infectados por UDVP Mala experiencia con otros fármacos Mala experiencia con otros fármacos La seguridad y tolerancia del EFT han sido cuidadosamente analizada en todos los estudios Evaluación específica de las lesiones cutáneas

5 5 EC en fase I y II: Conclusiones a 96 semanas Bien tolerado Bien tolerado Solo 11% de abandonos debido a EA Solo 11% de abandonos debido a EA RL son el EA más frecuente: RL son el EA más frecuente: Habitualmente leves o moderadas Habitualmente leves o moderadas Menos del 2% supuso abandono Menos del 2% supuso abandono Efectos sistémicos raros asociados con otros fármacos o infección VIH Efectos sistémicos raros asociados con otros fármacos o infección VIH Los EA no más frecuentes al prolongar tto. Los EA no más frecuentes al prolongar tto. Mortalidad atribuible a ENF nula Mortalidad atribuible a ENF nula

6 6 Seguridad del enfuvirtivide en los ensayos TORO a las 48 semanas de tratamiento EronJ, Delfraissy J, Kuritzkes D, et al Poster H-836

7 7 Reacciones sistémicas y de laboratorio: similar en ambas ramas R.A. con menor frecuencia: Diarrea, nauseas, vómitos, cefalea, fatiga e hipertermia Excepción neuropatia periférica R.A. de laboratorio grados 3-4: Tasas más altas en el gupo control Solo eosinofilía 700 > grupo de EFN ATC Sin relevancia clínica Hipersensibilidad 5 casos (<1%) Neumonia bacterian: mayor incidencia en rama EFN En OT menor incidencia que la población de referencia

8 8 Induración 90% Nódulos, quistes: 80% - Molestias o dolor: 96% -Prurito:65% -Infección: 2% Eritema: 91% Hematoma: 52% En su mayoría leves o moderadas Solo el 4,4% interrumpio el tto Transitorias

9 9Conclusiones Confirman el perfil de seguridad y tolerancia en 48 semanas Confirman el perfil de seguridad y tolerancia en 48 semanas Población muy pre-tratada Población muy pre-tratada Añadir ENF no aumenta la mayoría de los EA Añadir ENF no aumenta la mayoría de los EA Los ISRs el másfrecuente: Los ISRs el másfrecuente: Leves o moderadas Leves o moderadas Limitaron el tto. en<5% Limitaron el tto. en<5% Menor incidencia de EA constitucionales: diarrea, nauseas, fatiga, dolor de cabeza vómitos Menor incidencia de EA constitucionales: diarrea, nauseas, fatiga, dolor de cabeza vómitos HS sistémica <1% HS sistémica <1% Mayor incidencia de neumonía sin relación con EFT Mayor incidencia de neumonía sin relación con EFT

10 10 Estudios TORO (enfuvirtida): Eficacia, duración de la respuesta y seguridad a las 96 semanas Arasteh K, Lazzarin A, Clotet B et al MoOrB1058

11 11 Objetivos del TORO a 96 semanas Eficacia Valorar la duración de la respuesta de ENF + TO a través de las 96 semanas (no comparativo) Seguridad Valorar el perfil de seguridad de ENF + TO durante 96 semanas (enfocándolo en las distintas tasas de EAs de la rama de tratamiento de ENF + TO entre las semanas 48 y 96)

12 12 Disposición de los pacientes (%) en la semana 96 6,5%1,9%10,3% Administración / otros 0% < 1% Alteración en analíticas 9,6%0%7.2% Reacción en el punto de inyección 9,1%11,5%12,1% Acontecimientos adversos Cambio a ENF + TO n = 230 n = 104 1,3%1,9%1,2% No vuelta a consulta 5,6%10,5%5,6% Rechazo del tratamiento 16,5%12,5%10,1% Respuesta insuficiente a la terapia 1,7%< 1% Muerte 50,4%39, 4%47,7% Número total de abandonos SÍNo TO (n = 334) ENF + TO (n = 663)

13 13 Acontecimientos adversos (relacionados y no relacionados) con una incidencia diferente en 3,0% entre las semanas 48 y 96 (ENF + TO) 3,010,4 Dermatitis 3,09,7 Tos 3,08,3 Sinusitis 3,27,5 Bronquitis 3,9 (%) Total 2 o año 1 er año 1,22,7 Neumonía 3,320,7 Fatiga 3,18,1 Candidiasis oral 3,08,0 Artralgia 4,812,4 Pirexia 5,032,3 Diarrea (%) (%)(%) Infecciones del tracto respiratorio superior 13,4 12,7 11,3 10,7 24,0 11,2 11,0 17,2 37,3 19,312,27,1

14 14 Pacientes (%) Semanas ENF + TOTO Pacientes (%) con neumonía en el periodo entre las semanas 8 y 96 de tratamiento

15 15 Ligera molestia Dolor moderado Dolor agudo que requiera de analgesia o que limite actividad diaria Semanas Pacientes (%) con RLI Incidencia de dolor o molestia por reacción local en el punto de inyección (RLI) por grado, en la semana 96

16 16 Conclusiones de seguridad de los estudios TORO En la semana 96, un 52% de los pacientes aleatorizados a la rama ENF + TO continuaron en tratamiento El perfil de seguridad queda confirmado en la semana 96 No se han identificado toxicidades latentes No ha aumentado la incidencia o gravedad de las RLI No ha aumentado la incidencia de neumonía

17 17 CROI-04 Efecto de la terapia con EFN en la CC y los lípidos a las 48 semanas en los estudios TORO Abstract 715 Cooper D, Reiss P, Henry K et al

18 18 Acumulo abdominal Lipoatrofia Dislipemia El TARGA se asocia con:

19 19 Dislipemia + RG RCV Nuevos fármacos impacto metabólico

20 20 AEs linked to lipid abnormalities not associated with FUZEON by 48 weeks n (per 100 patient-years) FUZEON + OBOB * Fat distribution AEs Total patients with at least one AE51 (9.2)19 (11.7) Lipodystrophy acquired26 (4.7)11 (6.8) Lipoatrophy19 (3.4)6 (3.7) Gynaecomastia7 (1.3)4 (2.5) Fat redistribution2 (0.4)1 (0.6) * Diabetes and hyperglycaemia27 (4.8)6 (3.7) * Coronary artery disease9 (1.6)4 (2.5) * Hypercholesterolaemia, hyperglyceridaemia or hyperlipidaemia 44 (7.9)16 (9.9) * Collapsed term Cooper D, et al. 11th CROI 2004, San Francisco, USA. Abstract 715

21 21 Subestudio del impacto metabólico del ENF N:102 ENF, 59 TO N:102 ENF, 59 TO Composición corporal Composición corporal Basal, 24 y 48 semanas Basal, 24 y 48 semanas DEXA DEXA TAC-L4 TAC-L4 Peso y antropometría (indice cintura/cadera) Peso y antropometría (indice cintura/cadera) Parámetros analíticos: Parámetros analíticos: Semanas. 8, 16, 24, 32, y 48 Semanas. 8, 16, 24, 32, y 48 Glucosa, insulina, C-T, C-HDL, TG, Peptido-C, LDL y VLDL Glucosa, insulina, C-T, C-HDL, TG, Peptido-C, LDL y VLDL

22 22 DEXA para evaluar la grasa total / segmental

23 23 Para evaluar los componentes de la grasa abdominal: TAC-L4

24 24 Antropometría: peso, IMC, índice C/C

25 25 SUBSTUDIO DEL IMPACTO METABÓLICO

26 26 Estudio descriptivo, sin test de significancia Pacientes muy pretratados con múltiples alteraciones metabólicas Cautela al interpretar (N en TO, s.48: 12) Ausencia de efecto negativo Tendencia a la mejoría

27 27 An open label study to determine the efficacy and safety of enfuvirtide in patients changing therapy to an NRTI-sparing regimen Cooper D, Dwyer D, Workman C, et al Abstract B10228

28 28 Estudio, 48s, en 59 VIH con toxicidad a ANITI Unico AN: TDF Objetivos: Eficacia: cambio en CV y CD4 Toxicidad: Resolución de los E.A. Lipodistrofia DEXA Normalización parámetros de laboratorio QOL

29 29 Patient baseline characteristics (N = 59) Age (mean ± SD, years) 46.8 ± 8.8 Male, n (%) 57 (97) Caucasian, n (%) 56 (95) CDC classification C, n (%) 35 (59) HIV RNA (median, log 10 copies/ml) 4.8 CD4 cell count (median, cells/mm 3 ) 158 Duration of prior antiretrovirals (median, years) 8.7 Number of prior antiretrovirals (median) 13 NRTI toxicities a (current or previous), n (%) Lipodystrophy Lipodystrophy Peripheral neuropathy Peripheral neuropathy Anaemia/neutropenia Anaemia/neutropenia Others Others 39 (66) 20 (34) 12 (20) 53 (90) GSS, b n (%) 0123Missing 7 (12) 15 (25) 23 (39) 3 (5) 10 (17) a Some patients reported more than one treatment-limiting toxicity b Excludes ENF and patients on tripranavir

30 30 Changes from baseline (BL) to week 48 for laboratory parameters BL Mean (95% CI) Change from BL at week 48 Mean (95% CI) p Bilirubin (µmol/l) (N = 57)10.53(8.82–12.24) 6.07 (1.58–10.56) Fasting glucose (mmol/l) (N = 47)4.89(4.43–5.35) 0.39 (0.10–0.68) HDL-cholesterol (mmol/l) (N = 37)0.95(0.84–1.06) 0.14 (0.04–0.24) AST (U/l) (N = 56)45.09(37.29–52.89) (-3.55 to ) Creatinine (µmol/l) (N = 59)0.09(0.08–0.10) 0.00 (0.00–0.01) 0.11 Creatinine kinase (U/l) (N = 51)209.51(108.26–310.76) ( –91.16) 0.49 Haemoglobin (g/l) (N = 59)137.71(132.64–142.78) 3.49 (-0.50–7.48) 0.09 Total cholesterol (mmol/l) (N = 47)4.77(4.37–5.17) 0.41 (-0.09–0.91) 0.13 LDL-Cholesterol (mmol/l) (N = 29)2.44(1.96–2.92) 0.08 (-0.49–0.66) 0.77 Fasting Triglycerides (mmol/l) (N = 47)3.68(2.83–4.52) 0.11 (-0.80–1.02) 0.81

31 31 Changes from baseline (BL) to week 48 for DEXA measurements BL Mean (95% CI) Change from BL at week 48 Mean (95% CI) p Total fat (N = 59) Arms Mass (g) 1214 (981–1448) 176 (66–286) % 14.9 (12.6–17.2) 1.5 (0.5–2.4) Legs Mass (g) 2807 (2263–3351) 153 (-72 to 378) % 12.8 (10.8–14.8) 0.9 (0.2–1.6) Trunk Mass (g) 8433 (7080–9786) 1099 (532–1665) % 22.0 (19.5–24.5) 1.5 (0.3–2.8) Body Mass (g) (11008–15161) 1423 (587–2260) % 18.1 (16.0–20.2) 1.4 (0.4–2.3)

32 32 Efectos adversos, semana 48 Nuevos E.A.: 42 EA grado>3 (7 en relación con tto) en 25 pac. 42 EA grado>3 (7 en relación con tto) en 25 pac. 14 EA graves (2 reacciones HS) 14 EA graves (2 reacciones HS) Resolución de E.A. 17% (8/48) Lipodistrofia Lipodistrofia Anemia/neutropenia (dos pacientes) Anemia/neutropenia (dos pacientes) Nauseas/vomitos Nauseas/vomitos Pérdida de peso/anorexia Pérdida de peso/anorexia Acidosis láctica Acidosis láctica Diarrea Diarrea Hiperamilasemia Hiperamilasemia

33 33 Conclusiones Mejoría clínica, inmunológica y virológica Mejoría clínica, inmunológica y virológica Mejoría en el índice de salud global Mejoría en el índice de salud global Sin problemas de seguridad inesperados Sin problemas de seguridad inesperados Estabilidad en la adherencia Estabilidad en la adherencia Resolución del 17% de las toxicidades Resolución del 17% de las toxicidades Mejoría en la Composición corporal Mejoría en la Composición corporal

34 34 ¿Cómo se acepta el uso parenteral ? ¿Se altera la vida del paciente?

35 35

36 36 Physical Health Summary and Mental Health Summary scores Physical Health Summary Mental Health Summary Vitality Cognitive Function Quality of Life Health Distress Mental Health Social Function Role Function Pain Physical Function General Health limitations in running, walking, lifting, etc. amount of bodily pain have enough energy to do things self-evaluation of present and anticipated future health ability to socialize with family/friends ability to perform at work, home or school ability to reason, remember, concentrate perception of the QOL feel weighed down, discouraged, afraid feelings of nervousness, depression

37 37 Difference in score from baseline p = p < 0.05 p = 0.02 p = 0.01 OB FUZEON + OB Most HRQOL measures improve in patients on FUZEON through 48 weeks

38 38 0 cells/mm 3 > cells/mm 3 > 100 cells/mm 3 LSM CD4 change from BL: P = 0.02 P = Relationship between HRQoL and CD4 count for combined ENF + OB and OB Physical health summary score Mental health summary score Difference in score from baseline

39 39 Relationship between HRQoL and viral load (VL) for combined ENF + OB and OB P = 0.07 P = Physical health summary score Mental health summary score Difference in score from baseline VL > 400 copies/ml VL < 400 copies/ml

40 40 Optimal Adherence to Enfuvirtide Achieved in the US Early Access Program Poster 130 J Goodly, R DeMasi, K KHoo et al

41 41

42 42 ADHERENCIA EN RELACIÓN CON CONTROL VIROLÓGICO

43 43 ADHERENCIA EN RELACIÓN A HISTORIA DE UDVP

44 44 Después de 48 semanas de tratamiento se preguntó: Si estuviera médicamente indicado y se le ofreciera la oportunidad: ¿continuaría tomando enfuvirtida? 98% Experiencia de los pacientes con enfuvirtida T ADL RAZONES:.Eficacia.Tolerancia

45 45 Conclusiones +

46 46 Buena tolerancia a largo plazo Buena tolerancia a largo plazo 11% abandonos por EA 11% abandonos por EA R.L el E.A. más frecuente: R.L el E.A. más frecuente: En general leve o moderada En general leve o moderada Solo 2% de abandonos por esta causa Solo 2% de abandonos por esta causa Efectos sistémicos raros Efectos sistémicos raros Sin mayor presencia de alteraciones analíticas Sin mayor presencia de alteraciones analíticas Sin mayor mortalidad Sin mayor mortalidad Buena aceptación y adherencia Buena aceptación y adherencia


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