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SINDROME ANTIFOSFOLIPIDOS Generalidades & Casos Clínicos José Fernando Molina, MD Clínica Las Américas,

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1 SINDROME ANTIFOSFOLIPIDOS Generalidades & Casos Clínicos José Fernando Molina, MD Clínica Las Américas,

2 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO Generalidades & Casos Clínicos Contenido: Enfoque clínico y diagnóstico Tratamiento Casos clínicos

3 PÉRDIDA FETAL Nomenclatura Pre-embrionaria Pre-embrionaria Concepción – 4° semana Concepción – 4° semana Embrionaria Embrionaria 5° a 9° semana 5° a 9° semana Organogénesis Organogénesis Fetal Fetal 10° semana – nacimiento 10° semana – nacimiento Crecimiento / desarrollo Crecimiento / desarrollo 30 – 40% PF aPL (+) 30 – 40% PF aPL (+) Neonatal Neonatal

4 SAF – Espectro clínico 1. Asintomático con aPL + 2. SAF morbilidad obstétrica 3. SAF evento vascular 4. SAF catastrófico 5. Otras manifestaciones no trombóticas variable

5 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO Criterios de Clasificación Criterios clínicos: Trombosis vascular Morbilidad obstétrica Criterios serológicos: aCL * IgG ó IgM + AL * + Anti 2 GP1 * + (IgG o IgM) *2 determinaciones, 12 semanas Miyakis S, et al. J Thromb Haemost 2006

6 Criterio obstétrico SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO Criterio obstétrico > 1 muerte fetal (> semana 10) > 1 muerte fetal (> semana 10) > 1 muerte prematura ( 1 muerte prematura (< sem 34) por: Pre-eclamsia severa/eclamsia Pre-eclamsia severa/eclamsia Insuficiencia placentaria Insuficiencia placentaria > 3 pérdidas embrionarias ( 3 pérdidas embrionarias (< sem 10)

7 Síndrome antifosfolípido Espectro clínico Eventos vasculares Venoso (+ frecuente) Arterial (SNC) Microangiopatía Lesión valvular (endocardio) Hematológico (Tc/AH) Otras Eventos vasculares Venoso (+ frecuente) Arterial (SNC) Microangiopatía Lesión valvular (endocardio) Hematológico (Tc/AH) Otras Trombosis

8 Espectro clínico Valvulopatías Ulceras Mielitis transversa Livedo reticularis AHAI Vasculopatía Migraña Corea Trombosis Trombocitopenia aCL aL aCL aL Morbilidad obstétrica Morbilidad obstétrica

9 Síndrome antifosfolípido Significado clínico – Riesgo trombótico aPL Título Isotipo (lgG) Subclase (lgG 2 ) Duración + Dependencia 2 GP1 Historia pasada evento trombótico (recurrencia) Pérdida fetal previa Trastornos protrombotícos (LES, SN, DM) Fx. ambientales, genéticos, étnicos Fx. de riesgo para trombosis: Arterial (HTA, HL, tabaquismo, HC) Venosos (ACO, TRH, SERM, embarazo, Qx.) Presencia resistencia proteína C activada aPL Título Isotipo (lgG) Subclase (lgG 2 ) Duración + Dependencia 2 GP1 Historia pasada evento trombótico (recurrencia) Pérdida fetal previa Trastornos protrombotícos (LES, SN, DM) Fx. ambientales, genéticos, étnicos Fx. de riesgo para trombosis: Arterial (HTA, HL, tabaquismo, HC) Venosos (ACO, TRH, SERM, embarazo, Qx.) Presencia resistencia proteína C activada

10 Criterios Dx SAF Títulos anti cardiolipina Anti cardiolipina IgA Anti protrombina Anti anexina Anti fosfatidilcolina Anti fosfatidilserina Anti fosfatidiletanolamina Títulos anti cardiolipina Anti cardiolipina IgA Anti protrombina Anti anexina Anti fosfatidilcolina Anti fosfatidilserina Anti fosfatidiletanolamina No aceptados

11 TRATAMIENTO SAF Asintomático con aPL Asintomático con aPL + Pérdida fetal Pérdida fetal Trombosis Trombosis Trombocitopenia / AH Trombocitopenia / AH Otras manifestaciones Otras manifestaciones Variable

12 MANEJO PÉRDIDA FETAL por aPL Objetivo: Objetivo: Embarazo a término Embarazo a término No morbilidad maternofetal No morbilidad maternofetal Información disponible: Información disponible: Estudios pequeños retrospectivos Estudios pequeños retrospectivos No: Estudios prospectivos controlados aleatorizados No: Estudios prospectivos controlados aleatorizados ¿ Tratamiento óptimo ?

13 aPL y EMBARAZO Bases del tratamiento Suprimir sistema inmune: Suprimir sistema inmune: PDN, IGIV PDN, IGIV Prevenir trombosis: Prevenir trombosis: ASA, heparina ASA, heparina Mejorar flujo placentario: ( rel. TXA 2 /PGI 2 ) Mejorar flujo placentario: ( rel. TXA 2 /PGI 2 ) ASA ASA

14 PÉRDIDA FETAL por aPL Tratamiento ASA Heparina + ASA Esteroides + ASA Heparinas + ASA + Esteroides Gamaglobulina ± heparina ASA Heparina + ASA Esteroides + ASA Heparinas + ASA + Esteroides Gamaglobulina ± heparina eficacia: 50 – 80%, diferente toxicidad eficacia: 50 – 80%, diferente toxicidad

15 PÉRDIDA FETAL por aPL Inicio antes de concepción Inicio antes de concepción Efetividad en estudios no aleatorizados Efetividad en estudios no aleatorizados En pacientes riesgo (no historia trombosis, < 1 PF) En pacientes riesgo (no historia trombosis, < 1 PF) Util en terapia combinada Util en terapia combinada ASA

16 aPL y PÉRDIDA FETAL Esteroides Niveles de aPL Niveles de aPL Efectividad ? Efectividad ? Indicaciones: Indicaciones: Actividad lúpica Actividad lúpica Trombocitopenia Trombocitopenia Fracaso a heparina, gamaglobulina Fracaso a heparina, gamaglobulina Toxicidad MF

17 aPL y PÉRDIDA FETAL Heparina Eficicacia: Eficicacia: Heparina + ASA 80% vs ASA 44% ASA 44% Toxicidad: Toxicidad: Trombocitopenia Trombocitopenia Hemorragia Hemorragia Osteoporosis Osteoporosis Heparinas BPM

18 aPL y PÉRDIDA FETAL Heparina Inicio / duración: Inicio / duración: Dx embarazo – 6 a 12 sem postparto Dx embarazo – 6 a 12 sem postparto Seguimiento: Seguimiento: HNF: TPT 1.5 – 2v HNF: TPT 1.5 – 2v HPBM: anti Fx Xa ? HPBM: anti Fx Xa ?

19 aPL y EMBARAZO Heparinas BPM < toxicidad > eficacia ? Manejo ambulatorio No monitoreo Dosis única < toxicidad > eficacia ? Manejo ambulatorio No monitoreo Dosis única Seguridad Ventajas

20 aPL y PÉRDIDA FETAL Heparinas Dosificación en embarazo Heparina NF: Heparina NF: – u SC bid – u SC bid Heparinas BPM: Heparinas BPM: Enoxaparina Enoxaparina < 20 sem - 40 u SC qd < 20 sem - 40 u SC qd > 20 sem - 40 u SC bid > 20 sem - 40 u SC bid Dalteparina Dalteparina < 20 sem u SC qd < 20 sem u SC qd > 20 sem u SC bid > 20 sem u SC bid Dosis Semana 20 Dosis Semana 20

21 Heparinas de BPM en SAF ENOXAPARINA Dosis profiláctica (prevención pérdida fetal): Dosis profiláctica (prevención pérdida fetal): 40 u SC qd 40 u SC qd Dosis terapéutica (prevención trombosis): Dosis terapéutica (prevención trombosis): 1.5 mg/kg/día SC 1.5 mg/kg/día SC 1 mg/kg bid SC 1 mg/kg bid SC

22 aPL y PÉRDIDA FETAL Heparina Anticoagulación previa a embarazo Anticoagulación previa a embarazo Antecedente de trombosis Antecedente de trombosis > 1 pérdida fetal 2° trimestre > 1 pérdida fetal 2° trimestre > 3 pérdidas embrionarias > 3 pérdidas embrionarias Indicaciones

23 aPL y EMBARAZO Gamaglobulina IV Usos: Usos: Fracaso a heparina Fracaso a heparina Trombocitopenia Trombocitopenia Ventaja: Ventaja: Eficacia 70 – 100% Eficacia 70 – 100% No morbilidad M – F No morbilidad M – F Desventaja: Costo Desventaja: Costo Dosis: Dosis: 400 mg/kg/d 4d 400 mg/kg/d 4d 1 g/kg/d 2d 1 g/kg/d 2d Niveles de aPL Niveles de aPL

24 aPL y PÉRDIDA FETAL Gamaglobulina IV Heparina + ASA + IG IV vs Heparina + ASA + Placebo Eficacia similar Braneh DW, Am J Obstet Gynecol, 2.000

25 Triolo G. Arthritis Rheum 2003;48:728-31

26 PÉRDIDA FETAL & aPL Seguridad y eficacia Esteroides Morbilidad meternofetal Heparina BPM + ASA Gamaglobulina

27 RECOMENDACION Manejo embarazo + aPL (+) Asintomática aPL (+): Asintomática aPL (+): Observación Observación ASA [aPL persistente (+) ] ASA [aPL persistente (+) ] Trombosis previa: Trombosis previa: Heparina BPM + ASA Heparina BPM + ASA Pérdida embionaria recurrente: Pérdida embionaria recurrente: ASA ASA Heparina BPM + ASA Heparina BPM + ASA Pérdida fetal tardía / Pre-eclamsia / RCIU: Pérdida fetal tardía / Pre-eclamsia / RCIU: Heparina BPM + ASA Heparina BPM + ASA

28 Tratamiento SAF Identificación y manejo de Fx. de riesgo Identificación y manejo de Fx. de riesgo Observación vs ASA Observación vs ASA Antimaláricos (LES) Antimaláricos (LES) Warfarina (INR 1.5) Warfarina (INR 1.5) Asintomático aPL (+)

29 Erkan D, Samaritano L, Buyon J, Lockshin M. Arthritis Rheum 2001;44:

30 Tratamiento trombosis en SAF ASA ASA Anticoagulación Anticoagulación Heparina Heparina Warfarina Warfarina Esteroides Esteroides Citotóxicos Citotóxicos Gamaglobulina IV Gamaglobulina IV Terapia combinada Terapia combinada Otras (AM, IL-3, anti-CD4) Otras (AM, IL-3, anti-CD4) Manejo factores de riesgo y profilaxis en periodos de alto riesgo

31 Trombosis y SAF Anticoagulación - Warfarina Dosis: Dosis: INR 2-3: trombosis venosa INR 2-3: trombosis venosa INR 3: trombosis arterial INR 3: trombosis arterial INR 3-4: trombosis recurrente (ASA) INR 3-4: trombosis recurrente (ASA) Indefinida Indefinida Descontinuación – recurrencia (< 6 m) Descontinuación – recurrencia (< 6 m) Resistencia a warfarina = 25 mg (AZA) Resistencia a warfarina = 25 mg (AZA)

32 Trombosis y SAF Esteroides / Citotóxicos Niveles de aPL Niveles de aPL ¿Efectividad? ¿Efectividad? Tocixidad Tocixidad Uso: Uso: Trombosis resistente a Ac Trombosis resistente a Ac SAF catastrófico SAF catastrófico Actividad LES Actividad LES Azatioprina, ciclofosfamida Azatioprina, ciclofosfamida

33 Trombocitopenia y SAF Similar a PTI / LES Similar a PTI / LES < 50 mil plaquetas < 50 mil plaquetas Manejo: Manejo: Esteroides Esteroides Citotóxicos (AZA, CFM) Citotóxicos (AZA, CFM) Gamaglobulina IV Gamaglobulina IV Danazol Danazol ¿ASA? ¿ASA? ¿Esplenectomía? ¿Esplenectomía? Manejo

34 Tratamiento SAF FUTURO Estudios bien diseñados Heparinas de BPM Nuevos anticoagulantes/antitrombóticos Hidroxicloroquina IL-3, estatinas, rituximab Inmunomoduladores

35 Caso clínico 1 LMT, mujer 23 años AP: AP: G 2 P 0 A 2 (sem 22 y sem 12) G 2 P 0 A 2 (sem 22 y sem 12) Ttos previos: ASA + A. Fólico Ttos previos: ASA + A. Fólico aCL IgG 45, IgM: 22 aCL IgG 45, IgM: 22 Migraña desde la infancia Migraña desde la infancia MC-EA: MC-EA: Embarazo 5 semanas Embarazo 5 semanas Sin tratamiento actual Sin tratamiento actual aCL IgG 54, IgM 28, aL(-) aCL IgG 54, IgM 28, aL(-)

36 Caso clínico 1 Resumen 23 años 23 años 2 pérdidas fetales + aCL 2 pérdidas fetales + aCL Embarazo 5 semanas Embarazo 5 semanas ¿Manejo? Observación Observación ASA ASA Esteroides Esteroides Heparina Heparina Esteroides + ASA Esteroides + ASA Heparina + ASA Heparina + ASA Gamaglobulina Gamaglobulina

37 Caso clínico 1 Manejo: Manejo: ASA 100 mg/d ASA 100 mg/d Enoxaparina 40 u SC/d Enoxaparina 40 u SC/d Evolución: Evolución: Embarazo y parto normal Embarazo y parto normal Nombre: Jose Fernando Nombre: Jose Fernando

38 Caso clínico 2 MVM 36 años AP: AP: G 4 P 2 V 2 A 2 (sem 12 y 15) G 4 P 2 V 2 A 2 (sem 12 y 15) Sana, asintomática Sana, asintomática No futuro obstétrico No futuro obstétrico Tratamiento previo: ASA 100 mg/día Tratamiento previo: ASA 100 mg/día Exámenes: Exámenes: aCL IgG 120 aCL IgG 120 aCL IgM 60 aCL IgM 60 anti 2 GP1 120 anti 2 GP1 120 aL leve (+) (VR); ANA, ENAs (-) aL leve (+) (VR); ANA, ENAs (-)

39 Caso clínico 2 Pregunta Observación / seguimiento Observación / seguimiento ASA 100 mg/d indefinida/ ASA 100 mg/d indefinida/ Warfarina (INR – 1.5) Warfarina (INR – 1.5) Dosis baja de esteroides Dosis baja de esteroides ¿Qué hacer?

40 Caso clínico 3 Niña 12 años AP Julio 2001: Julio 2001: Fibromalgia Fibromalgia Leucopenia Leucopenia ANA (+) 1:320 PH ANA (+) 1:320 PH Abril 2002: Abril 2002: Corea Corea Labs: Labs: TPT: 113; aL (+) (VR) TPT: 113; aL (+) (VR) aCL IgG: 109; IgM: 41 aCL IgG: 109; IgM: 41 anti Sm (+) 98; RNP (+) 92 anti Sm (+) 98; RNP (+) 92 Anti Ro, La y DNA (-) Anti Ro, La y DNA (-) Marzo 2003: Marzo 2003: TVP MMII TVP MMII aCL IgG 184, IgM: 150 aCL IgG 184, IgM: 150 TPT: 151 TPT: 151 anti DNA (+) 1:80 anti DNA (+) 1:80 ¿Tratamiento? ¿Tratamiento? Marzo 2003: Marzo 2003: TVP MMII TVP MMII aCL IgG 184, IgM: 150 aCL IgG 184, IgM: 150 TPT: 151 TPT: 151 anti DNA (+) 1:80 anti DNA (+) 1:80 ¿Tratamiento? ¿Tratamiento?

41 Caso clínico 4 Mujer 44 años MC–EA: MC–EA: Anemia autoinmune severa Hb – 4g Anemia autoinmune severa Hb – 4g Trombocitopenia: Trombocitopenia: G–O: G 4 P 3 V 3 A 1 (6m, et?) G–O: G 4 P 3 V 3 A 1 (6m, et?) RS (-) RS (-) Labs: Labs: aCL IgG: 110 aCL IgG: 110 IgM: 35 IgM: 35 ANA (-) ANA (-) C/: PDN 60 mg/d C/: PDN 60 mg/d MC–EA: MC–EA: Anemia autoinmune severa Hb – 4g Anemia autoinmune severa Hb – 4g Trombocitopenia: Trombocitopenia: G–O: G 4 P 3 V 3 A 1 (6m, et?) G–O: G 4 P 3 V 3 A 1 (6m, et?) RS (-) RS (-) Labs: Labs: aCL IgG: 110 aCL IgG: 110 IgM: 35 IgM: 35 ANA (-) ANA (-) C/: PDN 60 mg/d C/: PDN 60 mg/d

42 Plaquetas: Plaquetas: Hb: 11.7g Hb: 11.7g ASA 100 mg/d ASA 100 mg/d PDN 10 mg/d + ASA PDN 10 mg/d + ASA adinamia, cefalea, adinamia, cefalea, Hb: a 9.5; % Rtos 142 Hb: a 9.5; % Rtos 142 Glicemia: 128 Glicemia: 128 BT: 1.8 D: 0.2 BT: 1.8 D: 0.2 C/: AZA 2 mg/kg Caso clínico 4 Evolución

43

44 Primer anuncio XI Congreso Colombiano de Reumatología Medellín, agosto 16-19, 2007 Información Organiza


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