Etiopatogenia de las Leucemias. Se pueden distinguir diversos tipos de leucemias, según el tipo de células clonadas anormalmente, como pueden ser: – Leucemia.

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1 Etiopatogenia de las Leucemias

2 Se pueden distinguir diversos tipos de leucemias, según el tipo de células clonadas anormalmente, como pueden ser: – Leucemia linfoblástica aguda. – Leucemia linfoblastica crónica. – Leucemia mieloblástica aguda. – Leucemia mieloide crónica. CLASIFICACION

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5 Etiopatogenia de las Leucemias Aunque la causa de las leucemias no se conoce con precisión. Se sabe que hay factores que predisponen a esta hemopatías. Geneticos Inmunodeficiencias Factores ambientales Virus Gemelos Cromosomopatias S. Dawn Klinefelter Bloom Fanconi Ataxia Telangiectasia S. De W Aldrich Agamaglobulinemia S. Schwachman Ambientales Radiaciones Ionizantes Tratamientos con radiaciones por otras neoplasias Farmacos o sustancias Qcas, ( Benzol y sus derivados) Pesticidas Citostaticos EBV HTLV-1

6 Factores solubles (1° mensajero) (2° mensajeros) Factores de transcripción (3° mensajeros) TK

7 Los genes que codifican las proteínas implicadas en la regulación de la división celular parecen ser las responsables de la trasformación neoplásica.

8 Ciclinas Son una familia de proteinas que como lo indican su nombre son sintetizadas y destruidas durante el ciclo celular Regulación del Ciclo Celular CKD (Quinasas Dependientes de Ciclinas) Catalizan la tranferencias de grupos fosfatos desde el ATP a la proteina Inhibidores de quinasas dependientes de cilcinas

9 Base genética de las Leucemias Los cambios genéticos adquiridos contribuyen de una maneras importante a la patogénesis de leucemias y tienen importantes implicaciones para la diagnosis y el tratamiento. Las lesiones genéticas adquiridas incluyen Cambios en el número modal de los cromosomas de las células leucémicas Alteraciones estructurales de los cromosomas.

10 Protooncogenes Son genes normales que controlan el crecimiento, desarrollo y diferenciación celular y que por algún motivo se transforma en oncogenes en las células cancerosas La alteración en la actividad de proto-oncogenes localizados en el sitio de ruptura comprometido en la translocación o cerca de él, produce generalmente exceso de una proteína con características normales o bien una proteína anormal con caracteres híbridos, las que pueden desempeñar una importante función en la transformación maligna de las células. Muy frecuentemente estas proteínas se comportan como factores de transcripción.

11 Oncogenes Promotores: codifican para proteínas implicada en la regulación de la división celular, su expresión puede llevar a la división descontrolada de la célula. Myc, jun, fos ras, etc. Oncogenes supresores: Genes que codifican para proteínas cuya función de inhibición de la proliferación p53 La identificacione molecular de los genes localizados en los sitios de las alteraciones a permitido identificar

12 Clasificación de los oncogenes según su participación en el sistema de información de las células  1.Factores de crecimiento SIS, HST, INT-1, INT-2, FGF-5  2.Tirosiaquinasas -Receptores de la membrana celular ERB B1, ERB B2 (NEU), FMS, KIT (locus W), RET, MET, TRK, ROS, SEA -Proteínas celulares asociadas a la membrana ICK, SRC, FGR, YES, ABL, FES  3.Proteínas G H-RAS, K-RAS, N-RAS, GSP, GIP  4.Serina/treoninaquinasas citoplasmáticas MOS, RAF/MIL, PIM1, COT  5.Proteínas nucleares (factores de transcripción) ERB-A, JUN, FOS, MYB, MYC, RARA, TAL-1, E2A, LYL-1, PBX, HOX11, RBTN1, RBTN2, EVI-1, REL, VAV, ETS, SKI

13 GENES QUIMERICOS Es el resultado de la unión de segmentos de 2 genes situados originalmente en cromosomas diferentes, lo que da lugar a un nuevo gen con características híbridas, y que codifica una proteína anormal con caracteres también híbridos.

14 Los sitios de ruptura cromosómica frecuentemente se originan en bandas que contienen genes de las Igs o RCT 14q32 (gen IgH), 2p12 (gen IgK), 22q11 (gen IgL), 14q11 (complejo genético de las cadenas alfa/delta del RCT), 7q35 (gen de la cadena beta del RCT) y 7p15 (gen de la cadena gamma del RCT). t(8;14)(q24.1;q32) t(2;8)(p12;q 24.1) (8;22)(q24.1;q11.2)

15 Producto proteico TranslocaciónGenes híbridosCaracterísticasFunciónInmunofenotipo t(1;19) (q23;p13)E2A/PBX-1HomeoproteínaFTpre-B, pro-B t(17;19)(q22;p13)E2A/HLFZLb " "" t(4;11) (q21;q23)HRX/FELGanchos A-T " "",mixtas t(11;19)(q23;p13)HRX/ENL " " "" t(9;11) (p21;q23)HRX/AF-9" " "" t(9;22) (q34;q11)BCR/ABLp190,p210 Tirosinaquinasa ",mixtas Genes quiméricos en la LLA

16 Producto proteico TranslocaciónGenes híbridos CaracterísticasFunción Inmunofenotipo t(15;17) (q22;q21)PML/RARADedos de Zn FTM3 t(11;17) (q23;q21)PLZF/RARA" M3 t(8;21)(q22;q22) AML1/ETO No esclarecidas (probable) M2 (M1,M4) t(6;9) (p23;q34) DEK/CAN " M2, M4 (M1,M7) t(4;11)(p21;q23) HRX/FEL Ganchos A-T FT M5, mixtas t(9;11) (p21;q23) HRX/AF-9 " "M4,M5,mixtas(M1,M2) t(11;19)(q23;p13)HRX/ENL " "M4,M5,mixtas(M1,M2) t(9;22)(q34;q11)BCR/ABL p190, p210 Tirosinaquinasa M1 (M0, M2, M4) Genes quiméricos en la LMA

17 CONCLUSIONES Las técnicas moleculares en el estudio de las leucemias han contribuido extraordinariamente a un diagnóstico más preciso y también al diagnóstico de la enfermedad residual y al reconocimiento precoz de las recaídas subclínicas. Su empleo puede ayudar a tomar decisiones terapéuticas oportunas en aquellos pacientes que expresen estas alteraciones, Conocer las alteraciones moleculares que se producen en las en enfermedades hematológicas pueden permitir desarrollar terapias especificas dirigidas a estos blancos

18 Muchas Gracias