Dr. Denis Landaverde R. Oncólogo Médico

Presentación del tema: "Dr. Denis Landaverde R. Oncólogo Médico"— Transcripción de la presentación:

1 Dr. Denis Landaverde R. Oncólogo Médico
Genética del Cáncer Dr. Denis Landaverde R. Oncólogo Médico

2 Agenda Células tumorales e inicio del cáncer
Bases genéticas del cáncer Mutaciones en protooncogenes Mutaciones en genes supresores Papel de los carcinógenos y reparación del ADN en el cáncer. Preguntas y Comentarios

3 Células tumorales e inicio del cáncer
Los cambios genéticos que subyacen a la oncogénesis alteran varias propiedades fundamentales en las células. Evadir controles de crecimiento normal Impulso para proliferar Cambios de adhesión a células vecinas Inmortalidad Invasión y metástasis

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6 Células tumorales inicio del cáncer
Se requiere que las células estén en división Que las nuevas mutaciones se hereden a sus células hijas. Alteración de los mecanismos apoptóticos Se genere la formación de vasos de irrigación. Generarse una clona invasiva

7 Bases Genéticas del Cáncer
Las mutaciones en protooncogenes que generan oncogenes

8 Oncogén Es cualquier gen que codifica una proteína capaz de transformar células en cultivo o inducir cáncer en los animales. De los numerosos oncogenes conocidos, en su mayoría derivan de genes celulares normales (protooncogenes) Por lo general los protooncogenes codifican moléculas estimulantes del crecimiento y sus receptores, proteínas antiapoptóticas y factores de transcripción.

9 Oncogén La conversión o activación de un protooncogén a un oncogén generalmente involucra una mutación con ganancia de función. Existen al menos cuatro mecanismos por los cuales se generan

10 Mutaciones puntuales Es decir, cambio en un único par de bases en un protooncogén que deriva en un producto proteico activo en forma constitutiva.

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12 Translocación Cromosómica
Que fusiona dos genes juntos para producir un gen híbrido que codifica una proteína quimérica cuya actividad a diferencia de la de las proteínas progenitoras a menudo es constitutiva.

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14 Translocación Cromosómica
Que ubica un gen regulador del crecimiento bajo el control de un promotor diferente que causa la expresión inadecuada del gen.

15 Amplificación Es decir la replicación anormal del ADN.
Se trata de la amplificación de un segmento de ADN que incluye un protooncogén, de manera que existan numerosas copias, lo que conduce a la sobreproducción de la proteína codificada

16 VEGF receptor Downstream signals
Angiogenic signals are released when VEGF binds to its receptors on vessel endothelial cells near the tumor3 There are 2 receptors for VEGF: VEGFR-1 and VEGFR-23 They are receptor tyrosine kinases that dimerize and become autophosphorylated upon VEGF binding3 Activation of VEGF receptors initiates multiple intracellular downstream signaling pathways that lead to tumor angiogenesis3 Downstream signals

17 ErbB Signaling Pathway
Ras Grb2 Sos Grb2 Shc Sos Raf PI3K Ligand-mediated dimerization of the ErbB receptors and subsequent autophosphorylation or transphosphorylation leads to their association with a variety of cytoplasmic phosphotyrosine binding proteins. This results in the initiation of a phosphorylation cascade and activation of several downstream pathways involved in cell growth and survival, including the Ras/Raf/MAPK and PI3K/Akt pathways.1 Stimulation of these pathways transmits a signal to the nucleus resulting in modification of gene transcription patterns that ultimately affects processes such as cell division, apoptosis, adhesion, migration, and/or differentiation. Although the various dimer combinations activate overlapping downstream pathways, each receptor exhibits a unique phosphorylation pattern. The profile of the adaptor proteins that interact with each family member, and thus the quality and potency of the output signal, is distinct. For example, Erb-B-3 contains 6 binding sites for a PI3K subunit, leading to particularly potent activation of the Akt survival pathway through dimers containing this receptor.2 In addition, the same receptor can also exhibit a different phosphorylation pattern and bind a unique subset of adaptor proteins dependent on ligand and dimerization partner. To illustrate, while EGF-activated ErbB1 homodimers recruit Shc and Grb2 and display rapid internalization, ErbB-1/ErbB-4 heterodimers activated by NRG-1 recruit Shc but not Grb2 and internalize more slowly.3 This combinatorial diversity allows for exquisite control and fine tuning of signal transmission and cellular responses through the ErbB family of receptors. 1. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 2. Prigent SA, Gullick WJ. Identification of c-erbB-3 binding sites for phosphatidylinositol 3′-kinase and SHC using an EGF receptor/c-erbB-3 chimera. EMBO J 1994; 13: 3. Olayioye MA, Graus-Porta D, Beerli RR, et al. ErbB-1 and ErbB-2 acquire distinct signaling properties dependent upon their dimerization partner. Mol Cell Biol 1998; 18: Akt PTEN MEK1/2 mTOR FKHR p27 GSK3 BAD MAPK Cyclin D1, E Survival Proliferation Cell-cycle progression

18 Oncogén La amplificación del oncogén es la forma más frecuente es el cambio genético mas encontrado en los tumores. Las mutaciones con ganancia de función que convierten protooncogenes en oncogenes son genéticamente dominantes, es decir las mutaciones en un solo de los dos alelos son suficientes para producir el cáncer.

19 Genes supresores de tumores
Los genes supresores de tumores codifican proteínas que de una u otra forma inhiben la proliferación celular. La pérdida de función en uno o más de estos “frenos” contribuyen al desarrollo de muchos tipos de cáncer. Hay cinco clases de proteínas codificadas por genes supresores de tumores.

20 Genes supresores de tumores
Proteínas intracelulares que regulan o inhiben la progresión a través de un estadio específico del ciclo celular (p16 y RB. Receptores o transductores de señales para hormonas secretadas o señales de desarrollo que inhiben la proliferación celular (TGFBeta)

21 Genes supresores de tumores
3. Proteínas de control en puntos clave que detienen el ciclo celular si el ADN está dañado o los cromosomas son anómalos (p53) 4. Proteínas que estimulan la apoptosis. 5. Enzimas que participan en la reparación del ADN

22 Mutaciones hereditarias en los genes supresores de tumores
Las personas con mutaciones hereditarias tienen una predisposición para ciertos cánceres. Estas personas heredan la mutación de la línea germinal en un alelo del gen; una segunda mutación somática del segundo alelo facilita la progresión tumoral.

23 Retinoblastoma Hereditario vs Esporádico
Los niños con Retinoblastoma hereditario heredan una única copia defectuosa del gen Rb, Los niños desarrollan tumores en la retina al comienzo de la vida y casi siembre en ambos ojos. El espodádico heredan dos alelos Rb normales cada uno ha sufrido una mutación somática, se desarrolla en edad avanzada y afecta por lo general un ojo.

24 Forma hereditaria de cáncer de colon
Personas que heredan una mutación en la línea germinal en un alelo APC desarrollan miles de pólipos en colon precancerosos, están expuestos a desarrollar cáncer de colon antes de los 50 años.

25 Cáncer de mama hereditario
Una predisposición en mujeres que heredan un alelo mutante de BRCA1 o BRCA2, que ambos son genes supresores de tumores tienen un 60% de probabilidad de desarrollar cáncer de mama antes de los 50 años.

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27 Pérdida de la Heterocigocidad
Está claro que es posible heredar una propención al cáncer si se recibe un alelo dañado de un gen supresor de tumores de uno de los padres, es decir se es heterocigoto para la mutación.

28 Pérdida de la heterocigocidad
Por sí mismo ese alelo mutado no causa cáncer, puesto que el alelo normal restante evita el crecimiento aberrante. La pérdida o inactivación ulterior del alelo normal en una célula somática se denomina pérdida de la heterocigocidad. Y esto es el prerrequisito para el cáncer.

29 Puntos clave hasta el momento
Qué son oncogenes y protooncogenes Los tipos de mutaciones involucradas en la transformación de genes normales a malignos. La herencia del cáncer Pérdida de la heterocigocidad

30 Mutaciones oncogénicas que promueven la proliferación celular
Los receptores oncogénicos pueden promover la proliferación en ausencia de factores de crecimiento externos. Los receptores de superficie celular de factores de crecimiento tiene actividad intrínseca de proteínkinasas Autodimerización

31 MoAb Kinase Inhibitor Antagonist Ligand- toxin

32 Activadores posreceptor
Se pueden activar proteínas como las proteínas G tipo Ras. Vías como la MAPK Activación de señales de transcripción Aumento de señales de antiapoptosis Activación de proteínas de fusión con actividad quinasa (ABL-BCR)

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34 Mutaciones que provocan pérdida de inhibición del crecimiento celular
El factor transformante de crecimiento beta inhibe el crecimiento de mucho tipos celulares incluida las células epiteliales y del sistema inmune. Los mecanismos complejos para regular el ciclo celular son blanco para las mutaciones oncogénicas

35 P53 Es un sensor esencial para la regulación del punto de control que detiene células con ADN dañado en la fase G1 del ciclo celular. Su alteración se da en un 50% de los cánceres humanos. El P53 favorece la expresión de otros genes supresores de tumores como p21

36 Los genes apoptóticos pueden funcionar como protooncogenes o supresores de tumores

37 Apoptosis Muerte celular programada
Intervienen varias proteínas conocidad como caspasas Existen dos vías una intrínseca en la cual interviene la mitocondria Una vía extrínseca donde actúa la radioterapia y la quimioterapia.

38 Apoptosis Muchas señales incluidos los errores en la mitosis, el daño al ADN, exceso de células no necesarias la desencadenan Los genes cuyos productos proteicos generen apoptosis se comportan como genes supresores de tumores, ejemplos PTEN (Enfermedad de Cowden) P53 (Enfermedad de Li-Fraumenni

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41 Telomerasas Telómero Telomerasas Células inmortales
Senescencia/envejecimiento

42 Angiogénesis Formación de nuevos vasos para irrigar al tumor.
Descubierto por Judah Folkman Mecanismo de invasión tumoral y metástasis Existen ya fármacos que actúan inactivando el VEGF

43 Tumor cell Without a blood supply, tumors typically do not grow larger than 1 to 2 mm1,2 Nonvascularized tumors must acquire oxygen and nutrients by diffusion The tumor remains in a dormant state until it can stimulate blood vessel growth from nearby capillaries—a process known as angiogenesis1,2 In order to grow and metastasize, tumors must switch to an angiogenic phenotype1,2 Capillary

44 VEGF Tumors signal the need for a blood supply by secreting growth factors that trigger angiogenesis, including vascular endothelial growth factor (VEGF)1 VEGF has been identified as a central mediator for tumor angiogenesis3 VEGF also plays a key role in maintaining the viability of existing tumor blood vessels1 Angiogenesis

45 Vascularization Metastasis
As tumor angiogenesis proceeds, new capillaries invade and surround the tumor, feeding its rapid growth Tumoral expression of VEGF leads to the formation of more new blood vessels, which are often tortuous and leaky, unlike normal blood vessels4,5 VEGF also maintains the viability of these immature blood vessels1 Tumor cells may then spread from the tumor into the circulation, leading to metastasis

46 Shrinking tumor cell Regressing vasculature
The tumor’s blood vessels regress when VEGF cannot bind to its receptors, reducing tumor vessel density and cutting off the tumor’s blood supply1 As a result, the tumor may shrink or become dormant1 Regressing vasculature

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48 Papel de los carcinógenos y reparación del ADN en cáncer

49 Carcinógenos Hay sustancias químicas o físicas ambientales que se asocian a cáncer específicos. UV cáncer de piel Tabaquismo (benzopireno), cáncer laringe, faringe, cavidad oral, pulmón, vejiga, etc. Aflatoxina: Hepatocarcinoma

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51 Carcinógenos Virus: EB, Hepatitis B Bacterias: Helicobacter pylori
Asbesto Radiación ionizante Etc.

52 Bibliografía Lodish et al. Biología Celular y Molecular 5ta edición, Panamericana 2005 Alberts et al, Molecular Biology of The Cell, 4th edition 2002, ed. Garland Science. Alberto Juan Solari, Genética Humana, Fundamentos y aplicaciones en Medicina, 3ra. Edición, Panamericana. 2004 DeVita et al, Cancer, principios y manejo Mc Graw Hill Inglés 8va edición 2008.