Artritis reumatoidea: Panorama de la enfermedad

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1 Artritis reumatoidea: Panorama de la enfermedad

2 El impacto de la AR La AR es una enfermedad inflamatoria crónica destructiva que tiene síntomas tanto articulares como sistémicos1 La AR afecta al 0,3–1% de la población mundial adulta2 La incidencia de AR fluctúa entre alrededor de 20–300 casos por adultos por año3 Hasta 40% de los pacientes queda incapacitados para trabajar dentro de los 5 años del diagnóstico (50% a los 10 años)4 La expectativa de vida de quienes sufren AR es menor4 La AR es una enfermedad inflamatoria crónica destructiva que tiene síntomas tanto articulares como sistémicos1.Esta caracterizada por dolor, rigidez, y tumefacción articular, y afecta al 0,3–1% de la población adulta mundial2 Tiende a ocurrir entre los 20 y los 40 años de edad, y es más común en mujeres de países desarrollados. Hasta 40% de los pacientes desarrolla incapacidad laboral dentro de los 5 años del diagnóstico (50% a los 10 años)3 1. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Discov 2003; 2:473–488. 2. WHO. 3. NICE. Rheumatoid Arthritis Consultation Document 2006; 1. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Discov 2003; 2:473–488; 2. WHO – 3. Reportre OMS– 4. NICE Rheumatoid Arthritis Consultation Document 2006;

3 Manifestaciones articulares de la AR
Afecta pequeñas articulaciones de las manos y de los pies, así como grandes articulaciones Inflamación/proliferación del sinovio con formación de pannus Las erosiones óseas subcondriales y la degradación del cartílago generan daño articular estructural Destrucción de las estructuras de soporte articular Una causa importante de discapacidad El efecto de la artritis reumatoidea (AR) sobre las pequeñas articulaciones de las manos y pies se observa como inflamación del sinovio (membrana sinovial) o del revestimiento articular, y finalmente conduce a la destrucción de las estructuras articulares. Puede causar una grave alteración en el movimiento articular y provocar discapacidad. Firestein GS. Nature 2003; 423:356–361. Firestein G. Nature 2003; 423:356–361.

4 La destrucción articular es el sello distintivo de la AR
Articulación sana Articulación reumatoidea Plasmocitos Angiogénesis Neutrófilos Célula T Célula B Vellosi-dades sinoviales Hueso erosionado Pannus Fémur Cápsula Cartilago Membrana sinovial Esta figura muestra articulaciones normales y reumatoides inflamadas. Una cápsula fibrosa engloba la articulación, dentro de la cual la membrana sinovial rodea el espacio articular que está lleno de líquido sinovial (sinovia), el cual actúa como absorbente de golpes y como lubricante. La superficie del hueso está cubierta con cartílago que también actúa como un absorbente de golpes. La apariencia de las articulaciones reumatoides es muy diferente. La articulación está agrandada y la membrana sinovial, la cual está conformada normalmente por capa delgada de tejido, está infiltrada por leucocitos (células B, células T y neutrófilos) y se torna fibrótica. También se produce angiogénesis y estos tejidos fibrosos hipertróficos son descriptos como pannus. El pannus invade el espacio sinovial y comienza a destruir la estructura articular por degradación del cartílago e inducción de destrucción ósea. Choy E and Panayi G. N Eng J Med 2001; 344:907–916. Tibia Sinoviocitos Choy E and Panayi G. N Eng J Med 2001; 344:907–916.

5 La AR está caracterizada por dolor, rigidez y tumefacción articular
Pacientes con artritis reumatoidea (AR) de larga data experimentan daño articular significativo, e incluso la progresión leve, pero continua, de estos cambios puede deteriorar la capacidad en el largo plazo. Smolen JS, et al. Best Pract Res Clin Rheum 2005; 19:163–177. Destrucción articular debido a pérdida de hueso y de cartílago

6 Manifestaciones sistémicas de AR
Anemia1 Osteoporosis2 Dolor3 Fatiga4 Enfermedad pulmonar intersticial5 Pleuritis5 Vasculitis5 Caquexia6 Producción de autoanticuerpos7 Diferenciación y homeostasis periférica anormal de linfocitos7 Fiebre7 Hipergammaglobulinemia7 Trombocitosis8 Incremento de enfermedad cardiovascular9,10 La anemia es la manifestación sistémica más común de la artritis reumatoidea (AR) 1, entre muchas otras.1–10 La AR extraarticular está asociada con mortalidad prematura y comorbilidad aumentada, y el tratamiento óptimo de tales pacientes es un desafío importante para los reumatólogos.5 Los datos clínicos sobre el efecto de la terapia con drogas sobre la AR extraarticular son limitados. 1. Fitzsimons E, et al. Lancet 2002; 360:1713–1714. 2. Solomon DH, et al. Arthritis Rheum 2006; 55:873–877. 3. McCabe CS. Musculoskeletal Care 2004; 2:75–89. 4. Olsen N, et al. N Engl J Med 2004; 350:2167–2179. 5. Turesson C and Matteson EL. Curr Opin Rheum 2004; 16:206–211. 6. Walsmith JM and Roubenoff R. Int J Cardiol 2002; 85:89–99. 7. Yoshizaki K, et al. Springer Semin Immunopathol 1998; 20:247–259. 8. Kacena MA and Horowitz MC. Curr Opin Rheum 2006; 18:405–410. 9. del Rincon ID, et al. Arthritis Rheum 2001; 44:2737–2745. 10. Snow MH and Mikuls TR. Curr Opin Rheum 2005; 17:234–241. 1. Fitzsimons E, et al. Lancet 2002; 360:1713–1714; 2. Solomon DH, et al. Arthritis Rheum 2006; 55:873–877; 3. McCabe CS. Musculoskeletal Care 2004; 2:75–89; 4. Olsen N, et al. N Engl J Med 2004; 350:2167–79; 5. Turesson C and Matteson EL. Curr Opin Rheum 2004; 16:206–211; 6. Walsmith JM and Roubenoff R. Int J Cardiol 2002; 85:89–99; 7. Yoshizaki K, et al. Springer Semin Immunopathol 1998; 20:247–259; 8. Kacena MA and Horowitz MC. Curr Opin Rheum 2006; 18:405–410; 9. del Rincon ID, et al. Arthritis Rheum 2001; 44:2737–2745; 10. Snow MH and Mikuls TR. Curr Opin Rheum 2005; 17:234–241.

7 Media de costo anual por paciente ($)
La AR representa una carga económica importante para el paciente y los sistemas de salud Una revisión sistemática de 15 estudios de costo por enfermedad* reveló que el impacto económico de la AR es sustancial 2,000 3,000 4,000 5,000 6,000 Costos directos Costos indirectos Media de costo anual por paciente ($) 1,000 USD 5720† USD 5822† El impacto económico de la artritis reumatoidea (AR) es sustancial para los servicios de salud y los pacientes. La AR impone una carga considerable sobre la sociedad, en términos de morbilidad, discapacidad a largo plazo y costo. Una revisión sistemática de 15 estudios publicados sobre costo de la enfermedad (CDE) de EE.UU, Canadá, Suecia, Países Bajos y el Reino Unido demostró que la media de costo directo anual por pacientes fue de USD (EUR 3.921) y la media de costo anual indirecto por paciente fue de USD (EUR 3.991). Cooper NJ. Rheumatol 2000; 39:28–33. * Los estudios fueron realizados en EE.UU (11), Canadá(1), Suecia (1), Países Bajos (1) y el Reino Unido (1) † Equivalente a EUR 3921 de costos directos y a EUR 3991 de costos indirectos Cooper NJ. Rheumatol 2000; 39:28–33.

8 Factores de riesgo para el desarrollo de AR
Factores de riesgo genético Factores de riesgo ambiental Alelos HLA-DR1– >80% de los pacientes tienen el alelo HLA-DR1*04 Tabaquismo1,2 Alelo menor PTPN Codifica la proteína tirosina fosfatasa tipo 22 no receptora Factores de riesgo médico6 Transfusiones de sangre previas Enfermedades autoinmunes Género femenino5 La AR es el doble de común en mujeres Obesidad6 Se desconoce la causa de la artritis reumatoidea (AR), pero se considera que existen agentes ambientales que interactúan con factores genéticos que influyen sobre la susceptibilidad.1 Las evidencias más fuertes de la influencia del polimorfismo genético sobre el riesgo de AR se relaciona a los antígenos de histocompatibilidad mayor (HCM) clase II y, en particular, a varios alelos HLA-DR.1–3 Se considera que los alelos HLA-DR son presentadores de péptidos relacionados a la estimulación y expansión de las células T en las articulaciones y los ganglios linfáticos.3 El segundo polimorfismo mayor sucede en el gen de la proteína tirosina fosfatasa tipo 22 no receptor (PTPN22).4 La más sólida evidencia de influencias ambientales se relaciona con el cigarrillo; sin embargo, también se han asociado con la AR factores de riesgo clínico tales como la obesidad.1,2,5,6 1. Klareskog L, et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2:425–433. 2. van der Helm-van Mil AH, et al. Arthritis Rheum 2007; 56:1728– 1735. 3. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print). 4. Begovich A, et al. Am J Hum Genet 2004; 75:330–337. 5. WHO. report – 6. Symmons D and Harrison B. Rheumatology 2000; 39:835–843. 1. Klareskog L, et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2: ; 2. van der Helm-van Mil AH, et al. Arthritis Rheum 2007; 56:1728–1735; 3. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print); 4. Begovich A, et al. Am J Hum Genet 2004; 75:330–337; 5. WHO report – 6. Symmons D and Harrison B. Rheumatology 2000; 39:835–843.

9 Criterios del American College of Rheumatology (ACR) para el diagnóstico de AR
Se requieren al menos 4 de 7 criterios para el diagnóstico: Rigidez matinal durante 1 hora como mínimo Inflamación (líquido o tumefacción de tejidos blandos) en ≥3 articulaciones Inflamación de muñeca y articulaciones de los dedos Inflamación bilateral de articulaciones Nódulos reumatoides Elevación de los niveles séricos del factor reumatoideo Cambios radiográficos típicos en la mano o la muñeca Criterios 1–4 deben estar presentes durante 6 semanas como mínimo Inicialmente, los pacientes con artritis reumatoidea (AR) se presentan a su médico padeciendo de dolor articular, rigidez y debilidad o fatiga concomitante.1 Los médicos deben distinguir la AR de otras enfermedades similares como lupus eritematoso sistémico (LES) y fibromialgia y sólo pueden hacer un diagnóstico formal de AR si al menos 4 de los 7 criterios diagnósticos del American College of Rheumatology (ACR), incluyendo rigidez matinal e inflamación articular, están presentes como mínimo por 6 semanas.2 Puede ser difícil establecer un diagnóstico definitivo en las primeras etapas de la AR. Si bien los efectos de la AR pueden a menudo ser vistos con radiografías convencionales, los médicos están usando cada vez más la resonancia magnética (RM) para visualizar más claramente el daño óseo inicial3 El diagnóstico precoz y el tratamiento de la AR puede reducir significativamente el impacto a largo plazo de la enfermedad y mejorar la calidad de vida.4 1. Rindfleisch J and Muller D. Am Fam Physician 2005; 72:1037–1047. 2. Arnett FC, et al. Arthritis Rheum 1988; 31:315–324. 3. Emery P. Rheum Dis Clin North Am 2005; 31:xiii-xiv. 4. Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2002; 61:290–297. Arnett FC, et al. Arthritis Rheum 1988; 31:315–324.

10 Fisiopatología: características claves del sistema inmune
Una red compleja de órganos, tejidos, células y productos celulares tales como citoquinas y anticuerpos que defienden contras las células anormales, patógenos y sustancias extrañas no infecciosas Inmunidad innata Respuesta inmune rápida pero no específica Inmunidad adaptativa Respuesta inmune menos rápida pero más específica Eliminación de agentes infecciosos Inmunidad innata Infección Reconocimiento Resolución El sistema inmune es una red compleja de órganos, tejidos, células y productos celulares tales como citoquinas y anticuerpos que defienden contra las células anormales, patógenos y sustancias extrañas. Está compuesto por células y moléculas que circulan libremente en la linfa y la sangre y tiene accesos a cerca de cada uno de los tejidos del cuerpo. El sistema inmune proporciona 2 formas distintivas de protección: innata y adaptativa. La inmunidad innata, a menudo referida como la “primer línea defensiva del cuerpo”, incluye barreras físicas tales como la piel, los leucocitos y las citoquinas que facilitan una rápida, pero inespecífica respuesta inmune. La inmunidad adaptativa, por otra parte es menos rápida y mucho más específica que la inmunidad innata. Está mayoritariamente mediada por leucocitos, anticuerpos y citoquinas. Activación de células B y T Producción de anticuerpos Remoción de agentes infecciosos Inmunidad adaptativa Infección Presentación de antígenos Resolución

11 Fisiopatología: la respuesta de fase aguda
Defensas corporales innatas que involucran la producción aumentada de proteínas de fase aguda Proteínas incluídas PCR y amiloide A séricos Producción estimulada de citoquinas proinflamatorias tales como TNF-, IL-1 e IL-6 Cambios de proteínas de fase aguda que reflejan la presencia y la intensidad de la inflamación, y son usadas como una guía clínica para el diagnóstico y el tratamiento 30,100 30,000 700 600 Proteína C reactiva 500 Amiloide A sérico Cambio en las concentraciones plasmáticas (%) 400 Haptoglobina 300 Fibrinógeno 200 100 La respuesta de fase aguda incluye cambios en las concentraciones de muchas proteínas plasmáticas, conocidas como proteínas de fase aguda, las cuales son mayoritariamente producida por hepatocitos; la producción de proteínas de fase aguda está estimulada por las citoquinas que se generan durante el proceso inflamatorio incluyendo interleuquina 6 (IL-6), IL-1 y factor de necrosis tumoral - (TNF-). Son producidas por diversos tipos celulares, pero las fuentes más importantes son los macrófagos y monocitos en los sitios inflamatorios. La IL-6 es el estimulador que comanda la producción de la mayoría de las proteínas de fase aguda. Los patrones de producción de citoquinas y de la respuesta de proteínas de fase aguda difieren en las diversas condiciones inflamatorias. Los cambios de fase aguda reflejan la presencia y la intensidad de la inflamación, y son usadas como una guía clínica para el diagnóstico y el tratamiento. Gabay C and Kushner I. N Engl J Med 1999; 340:448–454. C3 Transferrina Albúmina 7 14 21 Tiempo después del estímulo inflamatorio (días) Gabay C and Kushner I. N Engl J Med 1999; 340:448–454.

12 Fisiopatología: AR es una enfermedad autoinmune
Las enfermedades autoinmunes tiene lugar cuando el sistema inmune reconoce “autoantígenos” como si fueran “extraños” Se generan células T y anticuerpos dirigidos contra los propios tejidos corporales y células El tejido blanco puede ser localizado, lo cual induce enfermedad autoinmune específica de órgano Por ej. Diabetes tipo 1 insulinodependiente Respuesta autoinmune persitente dirigida con autoantígenos ubicuamente expresados, que produce enfermedad inflamatoria sistémica crónica. Por ej. artritis reumatoidea Una enfermedad autoinmune es una enfermedad en la cual el daño tisular se produce principalmente a consecuencia de la activación en el organismo de la respuesta adaptativa a los antígenos de sus propias células. La respuesta inmune en las enfermedades autoinmunes puede ser modulada celularmente por las células T y humoralmente por anticuerpos que atacan a las propias células del organismo. En la enfermedad autoinmune, al igual que en la respuesta inmune fisiológica normal, el cuerpo tiene por objetivo destruir y eliminar el blanco antigénico. Debido a que el blanco es parte del propio organismo, el blanco puede ser completamente destruido, como sucede en la diabetes insulinodependiente tipo 1, en la cual las células pancreáticas son eliminadas, o es posible que el antígeno esté tan ubicuamente distribuido en el organismo que no pueda ser eliminado. En consecuencia, en lugar de lograr una resolución rápida, su presencia continua produce una respuesta inmune persistente y crónica, tal como la artritis reumatoidea (AR)

13 Fisiopatología: células claves y mediadores solubles en la respuesta inflamatoria en AR
IFN sTNFR, TNF- IL-10, IL-1, IL-18, IL-IR IL-17 Célula T Macrofágo IL-15 Fibroblasto FGF TGF IL-18 IL-8 IL-6 Célula B RANKL Factor reumatoideo Hígado Las células T CD4+ activadas por antígenos estimulan a monocitos, macrófagos y fibroblastos sinoviales a producir varias citoquinas y a secretar metaloproteinasas de matriz. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), la interleuquina-1 (IL-1) e la IL-6 son las principales citoquinas responsables de estimular la inflamación en la artritis reumatoidea (AR). La células T CD4+ activadas también estimulan a las células B a producir inmunoglobulinas, incluyendo factor reumatoideo. Dentro de la membrana sinovial, varias otras poblaciones de células se acumulan vía células endoteliales activadas. Se produce neovascularización y un gran aumento de sinoviocitos tipo fibroblastos, los cuales producen citoquinas, mediadores inflamatorios tales como prostaglandinas, y metaloproteinasas de matriz. Los sinoviciocitos tipo fibroblastos pueden destruir el cartílago y favorecer la destrucción de hueso. Sin embargo, las erosiones óseas se producen principalmente a través de la activación de osteoclastos. Los osteoclastos derivan de monocitos y macrófagos. El activador del receptor del ligando del factor nuclear-k B (RANK-L) está expresado por las células T activadas, las cuales, a su vez, estimulan la osteoclastogénesis. Choy E and Panayi G. N Engl J Med 2001; 344:907–916. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488. Smolen J et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print). Condrocito Proteínas de fase aguda Hepcidina Cartílago Osteoclasto Hueso 1. Firestein GS. Nature 2003; 423:356–361; 2. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print); Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488.

14 Fisiopatología: citoquinas y AR
Muchos de los efectos de la AR están mediados por moléculas pequeñas de señalización (por ej. citoquinas)1 Pro-inflamatorias y antiinflamatorias1 Rápidamente sintetizadas y secretadas después de la estimulación2 No almacenadas en glándulas, a diferencia de las hormonas La citoquinas actúan sobre células blanco cercanas al sitio de secreción a través de receptores específicos de superficie2 Las citoquinas pueden también actuar sobre células blanco distantes vía trans-señalización a través de ligandos de receptores ubicuamente expresados. Por ej. interleuquina 6 (IL-6) Las primeras hipótesis para explicar la artritis reumatoidea (AR) se focalizaron en el papel del factor reumatoideo y el complemento, pero estas hipótesis no explicaron el proceso de la AR adecuadamente. La caracterización molecular de las citoquinas en el sinovio y el líquido sinovial de la AR proporciona evidencias para una hipótesis en la cual una red de citoquinas alteradas estimula la AR.1 Las citoquinas son producidas sólo en pequeñas cantidades. Las células productoras están a menudo próximas a las células blanco, por lo cual las citoquinas son difíciles de detectar.2 Las citoquinas regulan la sobrevida, el crecimiento, la diferenciación y las funciones de las células efectoras, y son claves en la respuesta inmune.2 Muchos tipos celulares, incluyendo a los macrófagos, las células T, y B, y las células dendríticas, segregan citoquinas proinflamatorias. Una de esas citoquinas es la interleuquina-6 (IL-6).3 1. Firestein GS. Nature 2003; 423:356–361. 2. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314. 3. Ishihara K and Hirano T. Cytokine Growth Factor Reviews 2002; 13:357–368. 1. Firestein GS. Nature 2003; 423:356–336; 2. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314.

15 Fisiopatología: el papel de las células T en la AR
TNF, IL-12 Células dendríticas Célula T IFN- IL-2 IFN- Macrófago CD80 IL-17 TH1 CD28 Los antígenos son presentados a las células T por las células presentadoras de antígenos (APCs). Las células T en la membrana sinovial son principalmente células CD4+ de memoria, las cuales producen interleuquina-2 (IL-2) e interferón- (IFN-). Los complejos peptídicos mayores de histocompatibilidad (MHC) se involucran con los receptores de células T, pero las células T usualmente necesitan de otras señales para su completa activación, lo cual se produce por la unión de un ligando coestimulatorio sobre la APC y sus respectivos receptores de células T. El CD80 y el CD86 son moléculas APC de superficie que facilitan la activación de las células T por unión al CD28 expresado en las células T. Las células T, posteriormente, expresan al antígeno linfocitario T citotóxico 4 (CTLA) 4, el cual tiene una mayor afinidad para CD80 y CD86 que para CD28 y transmite señales inhibitorias. Esto asegura que no haya sobreactivación. Las células T activadas por antígenos estimulan a los monocitos, macrófagos y fibroblastos sinoviales para producir varias citoquinas, tales como factor de necrosis tumoral –alfa (TNF-), interleuquina-1 (IL-1) e IL-6, los cuales estimulan la inflamación en AR. Las células T activadas también estimulan a las células B para producir inmunoglobulinas, incluyendo factor reumatoideo. Choy E and Panayi G. N Engl J Med 2001; 344:907–916. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print). IL-15 TCR MHC II IL-1, IL-6, IL-18 (Auto?) antígeno TNF, IL-6, IL-1 1. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488; 2. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print).

16 Fisiopatología: el papel de las células B en la AR
Co-estimulación TH1 Célula B Enlaces cruzados BCR IL-6 Células T helper Formación de CI Plasmocito CD40 CD40L Las células B tienen un papel central en la patogénesis de la artritis reumatoidea (AR): las células B pueden actuar como células presentadoras de antígenos y proporcionar importantes señales coestimulatorias, las que sólo necesitan de las células T CD4+ para su activación. Además, la membrana sinovial de pacientes con AR contiene abundantes plasmocitos (derivados de células B) que producen factor reumatoideo. La positividad para factor reumatoideo está asociada como enfermedad articular más agresiva, una alta frecuencia de manifestaciones extraarticulares y una alta mortalidad. Los complejos inmunes que contienen factor reumatoideo se unen a los receptores Fc sobre los macrófagos en la membrana sinovial, induciendo la liberación de citoquinas proinflamatorias. Edwards J, et al. N Engl J Med 2004; 350:2572–2581. TCR Macrófago Autoanticuerpos (FR y otros) MHC II (Auto?) antigeno TNF, IL-6, IL-1 BCR=receptor de células B; TCR=receptor de células T; CI= complejo inmune; FR=factor reumatoideo 1. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488; 2. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print).

17 Fisiopatología: El papel de los fibroblastos y los condrocitos en el daño cartilaginoso durante la AR TNF, IL-1 Fibroblasto sinovial MMPs Condrocito Los fibroblastos sinoviales y los condrocitos liberan metaloproteinasas de matriz cuando son estimulados por la interleuquina-1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral- (TNF-), o las células T CD4+ activadas. Las metaloproteinasas de matriz (MMPs), en particular la estromelisina y las colagenasas, son enzimas que degradan tejido conectivo y se cree que son los principales mediadores del daño cartilaginoso en la artritis reumatoidea (AR). La erosión del cartílago está asociada con formación de un tejido inflamatorio, proliferativo e hiperplásico: el 'pannus'. 1. Choy E and Panayi G. N Engl J Med 2001; 344:907–916. 2. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Discov 2003; 2:473–488. 3. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print). Cartílago Hueso 1. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488; 2. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print).

18 Fisiopatología: los osteoclastos tienen un papel central en la mediación de la destrucción ósea en AR IL-6, TNF-, IL-1 Expresión RANKL Fibroblasto sinovial IL-6 Activación RANKL M-CFS RANK Diferenciación Osteoclasto Macrófago Los osteoclastos son células multinucleadas formadas por la fusión de progenitores mononucleares de la familia de monocitos/macrófagos. Ellos pueblan el infiltrado sinovial inflamatorio, donde modulan la destrucción ósea.1 La formación de osteoclastos requiere la presencia del factor estimulador de colonia de macrófagos (M-CSF), así como del señalamiento a través de la activación del receptor por el factor nuclear-B (RANK), el cual se une a sus ligandos (RANKL) sobre las células estromales, tales como fibroblastos.1 El ligando RANKL está regulado por citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) e interleuquina-1 (IL-1).1,2 La IL-6 y l a IL-11 son conocidas por influir en la formación de osteoclastos y han demostrado ser directamente capaces de inducir la formación de osteoclastos por un mecanismo independiente de RANKL.3 1. Schett G. Arthritis Res Ther 2007; 9:203. 2. Teitelbaum SL, et al. Science 2000; 289:1504–1508. 3. Kudo O, et al. Bone 2003; 32:1–7. Cathepsina K Hueso 1. Schett G. Arthritis Res Ther 2007; 9:203; 2. Teitelbaum SL, et al. Science 2000; 289:1504–1508; 3. Kudo O, et al. Bone 2003; 32:1–7.

19 Fisiopatología: el papel del VEGF en la formación del pannus
La angiogénesis es un proceso clave en la formación y mantenimiento del pannus a medida que la invasión del cartílago y el hueso demanda mayor aporte de sangre1 Se identificó al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) como un elemento clave en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos1,2 Fibroblastos sinoviales La angiogénesis es un evento clave en la formación y mantenimiento del pannus, debido a que la invasión de cartílago por pannus y la formación de hueso requiere de un flujo sanguíneo aumentado.1 El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) ha sido identificado como un elemento clave en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos.1,2 Las citoquinas interleuquina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral- (TNF-) inducen expresión de fibroblastos de VEGF.2 El VEGF regula muchos de los pasos de la angiogénesis, incluyendo la vasodilatación inicial, la permeabilidad de células endoteliales, el remodelado de la matriz perivascular por inducción de la metaloproteinasa de matriz-1 (MMP-1) y los activadores del plasminógeno (PA), y la inducción de proliferación y migración de células endoteliales.3 1. Paleolog EM. Arthritis Res 2002; 4(Suppl 3):S81–90. 2. Koch AE. Ann Rheum Dis 2003; 62(Suppl 2):ii60–ii67. 3. Distler JH, et al. Q J Nucl Med 2003; 47:149–161. VEGF Células endoteliales Formación del pannus 1. Paleolog EM. Arthritis Res 2002; 4 (Suppl 3):S81–90; 2. Koch AE. Ann Rheum Dis 2003; 62 (Suppl 2):ii60–ii67.

20 Fisiopatología: la sobreexpresión de moléculas de adhesión facilita la infiltración celular en la AR
En AR, las células endoteliales vasculares sanguíneas, dentro de la membrana sinovial, son activadas y expresan moléculas de adhesión que promueven el reclutamiento de células inflamatorias dentro de la articulación Otros posibles roles: Organización y activación de leucocitos en la porción submembranosa sinovial Formación y funcionamiento del revestimiento sinovial hiperplásico Incluye selectinas, integrinas, la superfamilia de inmunoglobulinas y cadherinas Dos importantes grupos de moléculas son las múltiples moléculas de adhesión celular y quimoquinas que se unen a receptores específicos y modulan funciones importantes. Las moléculas de adhesión celular reclutan células inflamatorias dentro de la articulación, organizan y activan los leucocitos en la membrana sinovial y están involucradas en la formación y la conducta del revestimiento sinovial hiperplásico. Agarwal S and Brenner M. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:268–276. Agarwal S and Brenner M. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:268–276.

21 Fisiopatología: quimoquinas y reclutamiento leucocitario en AR
La migración de células inflamatorias en los tejidos extravasculares se ve aumentada por la liberación de diversas quimoquinas Las quimoquinas son moléculas de pequeños péptidos que están constitutivamente expresados o inducidos durante la inflamación Las células que expresan el receptor de quimoquina apropiado migran a través de la pared de los vasos hacia el sitio que libera las quimoquinas Otros dos importantes grupos de moléculas son las múltiples moléculas de adhesión celular y quimoquinas que se unen a receptores específicos y modulan funciones importantes. El reclutamiento de células inflamatorias dentro de la articulación por moléculas de adhesión está aumentada por la liberación de quimoquinas por parte de las células inflamatorias. Las quimoquinas juegan un papel regulatorio por medio de la afectación de la activación de integrinas, quimiotaxis, efectos de función celular y sobrevida celular. Tarrant T and Patel D. Pathophysiology 2006; 13:1–14. Tarrant T and Patel D. Pathophysiology 2006; 13:1–14.

22 ↓producción de eritrocitos
Manifestaciones sistémicas: anemia de inflamación crónica es comúnmente observada en AR Aproximadamente, 30–70% de los pacientes con AR experimentan anemia1 Las citoquinas inflamatorias tales como IL-6 inducen la producción de la hormona hepcidina reguladora del hierro La hepcidina inhibe la absorción de hierro dietario y la liberación de hierro desde los depósitos en los macrófagos2,3 El exceso de hepcidina reduce la cantidad de hierro disponible para la síntesis de hemoglobina y la producción de eritrocitos que lleva a la anemia Liberación de hierro de los macrófagos ↓ síntesis de hemoglobina Hepcidina La hipoferremia es una respuesta común a las infecciones sistémicas o inflamaciones generalizadas que requieren hepcidina, una hormona peptídica regulatoria del hierro, producida en el hígado.1 La interleuquina-6 (IL-6) es necesaria para la inducción de la hepcidina durante la inflamación.1 La hepcidina actúa como un regulador negativo de macrófagos liberadores de hierro y absorción intestinal de hierro.2 1. Nemeth E, et al. J Clin Invest 2004; 113:1271–1276. 2. Andrews NC. J Clin Invest 2004; 113:1251–1253. Absorción intestinal de hierro ↓producción de eritrocitos Ganz T and Nemeth E. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290:G199; 2. Andrews NC. J Clin Invest 2004; 113:1251–1253; 3. Nemeth E, et al. J Clin Invest 2004; 113:1271–1276.

23 Manifestacciones sistémicas: los perfiles lipídicos y de PCR alterados contribuyen al mayor riesgo CV en AR La proteína C reactiva (PCR) es un marcador de inflamación y un predictor independiente de riesgo de enfermedad cardiovascular (CV)1,2,4 Los pacientes con AR exhiben dislipidemia:2,3 Triglicéridos aumentados LDL aumentado HDL aumentado Colesterol total aumentado PCR elevada y dislipidemia en pacientes con AR están altamente correlacionadas con mayor riesgo de enfermedad CV 1–5 La proteína C reactiva (PCR) es miembro de una familia de proteínas de respuestas inmunes innatas y es un marcador de inflamación.1 El incremento en los niveles de PCR está asociado con el desarrollo de aterosclerosis, y como tal, ha sido identificado como un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular (ECV).1,2,4 La correlación entre niveles séricos aumentados de PCR y pronóstico negativo respecto a los resultados coronarios es fuerte.1 Los altos niveles de PCR observados en pacientes con artritis reumatoideas (AR) contribuyen así al mayor riesgo de enfermedad CV.1,2,4 Además de la elevación de PCR durante el proceso inflamatorio, también se produce un cambio en el perfil lipídico.2,3 El perfil lipídico típico de pacientes con AR está caracterizado por aumento de los triglicéridos (TGs) y lipoproteínas de alta densidad (HDL) y disminución de lipoproteína de baja densidad (LDL) y de colesterol total (CT).2 Es importante destacar que se ha observado una fuerte correlación entre estos cambios en el metabolismo lipídico y fosfolipídico y los elevados niveles de PCR.3 Por último, el riesgo aumentado de enfermedad CV en pacientes con AR está también altamente correlacionado con estos perfiles lipídicos alterados, subrayando la interrelación entre inflamación, PC, dislipidemia y riesgo CV.2–4 Los niveles de PCR dentro de un rango de valores han demostrado ser clínicamente útiles para predecir el riesgo de los pacientes de sufrir enfermedad CV.5 1. Libby P, et al. Circulation 2002; 105:1135–1143. 2. Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196. 3. Georgiadis A, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8:R82(1–7). 4. Dessein PH, et al. Arthritis Res 2002; 4:R5(1–6). 5. Ridker P and Cook N. Circulation 2004; 109:1955–1959. 1. Libby P, et al. Circulation 2002; 105:1135–1143; 2. Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196; 3. Georgiadis A, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8:R82(1–7); 4. Dessein PH, et al. Arthritis Res 2002; 4:R5(1–6); 5. Ridker P and Cook N. Circulation 2004; 109:1955–1959.

24 Estímulo inflamatorio
Manifestaciones sistémicas: PCR como un mediador de enfermedad cardiovascular Estímulo inflamatorio IL-1, IL-6, TNF PCR Macrófagos y activación celular,  factor tisular y moléculas de adhesión La inflamación proporciona una clave para procesos patológicos de aterosclerosis los cuales comparten muchas características inflamatorias con la artritis reumatoidea (AR).1 Ambos procesos de enfermedad involucran activación de monocitos, activación de células T y B, activación de células endoteliales y elevación de la proteína C reactiva (PCR): la PCR es un marcador inflamatorio cuyos niveles están elevados en la AR.2 La PCR es un valioso factor de predicción de riesgo cardiovascular (CV).1 1. Yeh ETH. Circulation 2004; 109(21 Suppl 1):II11–14 2. Plant M, et al. Arthritis Rheum 2000; 43:1473–1477. Aterosclerosis Yeh ETH. Circulation 2004; 109(21 Suppl 1):II11–14.

25 La AR es una enfermedad inflamatoria crónica
La AR es una enfermedaad autoinmune con manifestaciones articulares y sistémicas que afectan sistemáticamente la calidad de vida del paciente La destrucción articular es su sello distintivo La anemia, la osteoporosis sistémica y el mayor riesgo cardiovascular también contribuyen a la morbilidad del paciente El impacto económico de la AR es sustancial para los servicios de salud y el paciente Dentro de la red de citoquinas en AR, la IL-6 es un impulsor principal de la inflamación y el eventual daño articular La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad autoinmune con manifestaciones articulares y sistémicas que afecta significativamente la calidad de vida del paciente. La destrucción de articulaciones es el sello distintivo de la AR pero los efectos sistémicos tales como la anemia, la osteoporosis sistémica y el aumento del riesgo cardiovascular también contribuyen a la morbilidad del paciente. La carga económica de la AR es sustancial tanto para los servicios de salud como para el paciente debido a las numerosas manifestaciones articulares y sistémicas. Dentro de la red de citoquinas, la IL-6 es un impulsor principal de inflamación y del daño articular final de la AR.

26 Términos claves Respuesta de fase aguda Anemia Articular Autoimmune
Célula B Cardiovascular Cartílago Colesterol PCR Diagnóstico Epidemiología Fibroblasto Hepcidina HDL Infiltración Inflamación Daño articular LDL Macrófago Osteoclasto Pannus Fisiopatología Factores de riesgo Sinovia Sistémica Célula T