Different Scenarios Call for Distinct Antiplatelet Therapies: An Outline of How to Select the Preferred Alternative Interventional Pharmacology XVIII SOLACI.

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1 Different Scenarios Call for Distinct Antiplatelet Therapies: An Outline of How to Select the Preferred Alternative Interventional Pharmacology XVIII SOLACI Congress Mexico/DF August/2012

2 Intervención Coronaria Percutánea Doble Inhibición Plaquetária * Engl J Med 1996;334:1084-89 ** Circulation 1998;98:1597-1603 *** N Engl J Med 1999;339:1665-71 **** Circulation 1998;98;2126-31 ***** Circulation 2000;102:624-9 MACE % MACE % ********** *****

3 ESTUDIO CREDO Importancia del Tiempo de Pre - Tratamiento Muerte, IAM, RVB Urgente 30 días < 6hs RRR = 13,4% 6 a 24 hs 6 a 24 hs Steinhubl SRJAMA 2002;288:2411- 2420 Steinhubl SR JAMA 2002;288:2411- 2420 p = 0,56 p = 0,05 RRR = 38,6% n = 1.762 ICP Electiva Clopidogrel 300 mg vs Placebo

4 Derivados Tienopiridínicos Farmacodinámica Muller I. Heart 2001;85:92-93 Intervalo después de la administración ADP 20 μmol/l Agregación Plaquetária n = 30 Stent Electiva

5 Estudio Armyda –2 Clopidogrel – Dosis de Carga Universidad Campus Bio-Médico Roma, Italia Aleatorizado n = 255 ICP 75% Angina Estable e 25% SCAST Stents Medicados 20% Clopidogrel 300mg 4 a 8 h antes da ICP 9% multiarteriales Clopidogrel 600mg 4 a 8 h antes da ICP 20% multiarteriales Objetivo Primario Muerte, IAM, RLB 30 días Patti G. Circulation 2005;111: 2099-2106

6 Armyda – 2 Resultados 30 d Muerte, IAM, RLB p = 0,041 CKMB > 3x Análisis Multivariada No grupo 600mg RR 78% c/ Estatina Patti G. Circulation 2005;111: 2099-2106 p = 0,041

7 Directrices ESC/EACTS y ACCF/AHA/SCAI Dosis de Carga Levine G.N. Circulation 2011;124:2574-2609 Wijns W. Eu Heart J 2010;31:2501-2555 150 – 300mg; 250 mg (500 mg) IV

8 Nuevo Derivado Tienopiridinico Prasugrel

9 TRITON – TIMI 38 Diseño del Estudio Clopidogrel 300/75 mg n = 6.795 Objetivo Primario de Eficacia – Muerte CV, IAM, AVC Objetivo de Seguridad – Hemorragias TIMI > no relacionadas a la RM n = 13.608 SCA (SST - 74% e CST - 26%) → ICP 707 Centros 30 países Nov/2004 a Enero/2007 Prasugrel 60/10 mg n = 6.813 Wiviott S.D. N Engl J Med 2007;357:2001-15

10 TRITON-TIMI 38 Objetivo Primario Wiviott SD N Engl J Med 2007;357:2001-15 * No Fatal

11 TRITON-TIMI 38 Componentes del Objetivo Primario Wiviott SD N Engl J Med 2007;357:2001-15

12 TRITON – TIMI 38 Sangrados Mayor y Menor Wiviott S.D. N Engl J Med 2007;357:2001-15

13 TRITON – TIMI 38 Análisis “Post Hoc” Muerte, IAM, AVC y Sangrado > AVC o TIA Previo (HR 1,54; IC 95%, 1,02 a 2,32; p = 0,04)AVC o TIA Previo (HR 1,54; IC 95%, 1,02 a 2,32; p = 0,04) ≥ 75 años (HR 0,99; IC 95%, 0,81 a 1,21; p = 0,92)≥ 75 años (HR 0,99; IC 95%, 0,81 a 1,21; p = 0,92) Peso < 60 Kg (HR 1,03; IC 95%, 0,69 a 1,53; p =0,89)Peso < 60 Kg (HR 1,03; IC 95%, 0,69 a 1,53; p =0,89) Wiviott S.D. N Engl J Med 2007;357:2001-15

14 TRITON – TIMI 38 Prasugrel vs Clopidogrel Wiviott SD. Circulation 2008;118:1626-1637 n = 13.608 SCA  ICP DM  n = 3.146 (DMID - 776) Óbito CV, IAM e AVC Sangramento > TIMI NNT - 21NNT - 70 Trombose do Stent Clop – 3,6% vs Prasugrel – 2% p=0,007

15 Ticagrelor Características Farmacológicas Ticagrelor antagonista oral P2Y12 es una ciclo-pentil-triazolo-pirimidina (CPTP) Acción Directa Acción Directa - No es una pro-droga  no necesita activación metabólica - No es una pro-droga  no necesita activación metabólica - Rápido inicio de acción (41% vs 8% - 30 m) - > inhibición de la agregación plaquetária que lo clopidogrel (80% vs 40%) Ligación Reversible Ligación Reversible - Grau de inhibición reflete la concentración plasmática - Recuperación funcional de la función plaquetária  48 h

16 PLATO TRIAL Diseño del Estudio Clopidogrel 300/75 mg n = 9.291 Ticagrelor 180/90mg 2x n = 9.333 Objetivo Primario - Muerte CV, IAM y AVC Objetivo Primario de Seguridad – Complicaciones Hemorrágicas > n = 18.624 862 Centros 43 países Oct/2006 a Jul/2008 SCA con (ICP) e sin elevación ST (moderado y alto riesgo) Wallentin L. N Engl J Med 2009;361:1045-57

17 PLATO TRIAL Objetivo de Primario Wallentin L. N Engl J Med 2009;361:1045-57

18 PLATO INVASIVE Objetivo Primario n = 13.408 (72%) Cannon CP Lancet 2010;375:283-93

19 PLATO INVASIVE Componentes del Objetivo Primario Cannon CP Lancet 2010;375:283-93

20 PLATO INVASIVE Objetivo de Seguridad Complicaciones Hemorrágicas > * Complicaciones Hemorrágicas > - fatal, intracraniano, pericárdico,c/ tamponamiento, shock o hipot. grave,  5g/dl Hb o transfusión  4 u Cannon CP Lancet 2010;375:283-93

21 PLATO INVASIVE Trombosis del Stent (ARC) Definitive Definitive, Probable Definitive, Probable, Possible Cannon CP. Lancet 2010;375:283-293

22 Directrices SCA sin Elevación ST Terapia Antiplaquetária ESC Guidelines Eur Heart J 2011;32:2999-3054

23 Directrices IAM con Supra ST AAS e Derivados Tienopiridínicos ESC/EACTS Eur Heart J 2011;31:2501-2555 ESC/EACTS

24 Directrices ACCF/AHA/SCAI Intervención Coronaria Percutánea Síndrome Coronaria Aguda Levine G.N. Circulation 2011;124:2574-2609

25 ISAR – REACT II TRIAL Diseño del Estudio n = 2159 Mayo/2000 a Febrero/2003 Implante de Stent - SCA s/ supra ST (Marcadores Sorológicos (+) o Alteración ST) Clopidogrel 600mg  2 hs + AAS 500mg Abxicimab + Heparina (70u/Kg) + Clopidogrel 150mg/dia (alta) → 75mg/dia n = 1010 Placebo + Heparina (140u/Kg) + Clopidogrel 150mg/dia (alta) → 75mg/dia n = 1012 Kastrati JAMA 2006;295:1531-38

26 ISAR – REACT II Trial Análisis de Subgrupos Kastrati A. JAMA 2006;295:1531-38 Total Troponina > 0,03  g/l  0,03  g/l Clopidogrel (Pré-tratamiento) > 3 hs 2 – 3hs Diabete Melito Si No

27 ACUITY TRIAL Objetivo del Estudio Muerte, IAM, Revascularización no Planeada por Isquemia Stone GW. N Engl J Med 2006;355:2203-16 n = 13.819 SCA sin Elevación ST Moderado/Alto Riesgo Sangrado >

28 EARLY ACS TRIAL Upstream vs Deferred Eptifibatide Giuliano RP N Engl J Med 2009;360:2165-75 p = 0,23 p = 0,08 Muerte, IM, Isquemia Rec. c/ Revasc., Complicación Trombótica n = 9.492 29 países 440 centros SCASEST Alto Riesgo  Estrategia Invasiva AAS + Heparina + Clopidogrel (75%)

29 EARLY ACS TRIAL Upstream vs Deferred Eptifibatide p = 0,02 p < 0,001 p = 0,001 Giuliano RP N Engl J Med 2009;360:2165-75

30 Hamm CW Eur Heart J 2011;32:2999-3054 Inhibidores GP IIb/IIIa

31 Levine G.N. Circulation 2011;124:2574-2609 Inhibidores GP IIb/IIIa

32 BRAVE 3 TRIAL Objetivo Primario Mehilli J. Circulation 2009;119:1933-40 n = 800 IAM < 24 h  ICP Clopidogrel 600mg + AAS 500mg + Heparina 5000u Objetivo Primario Extensión del Infarto (SPECT)

33 HORIZONS TRIAL Resultados 3 años Stone G.W. Lancet 2011;377:2193-2204 n = 3602 123 centros IAM c/ ST ≤ 12h → Coronariografia (83% ICP con Stent) HR 0.75 {0.58-0.97} p = 0.03 HR 0.56 {0.40-0.80} p = 0.001 HR 0.76 {0.59-0.99} p = 0.04 HR 0.64 {0.48-0.76} p = 0.0001

34 Levine G.N. Circulation 2011;124:2574-2609 Inhibidores GP IIb/IIIa

35 Terapia Antiplaquetaria en la ICP Conclusiones ICP Electiva – Dosis de carga de 600 mg clopidogrel ≥ 2 h SCA – a) Prasugrel 60/10mg día → ICP – Diabetes Mellitus (Excepto AVC/TIA, ≥ 75 años, < 60 Kg) b) Ticagrelor 180/90mg 2x/día - (> seguridad(?), > adherencia) c) Inhibidores GP IIb/IIIa – Pacientes de alto riesgo y no adecuadamente pre tratados (Bloqueadores do Receptor ADP o con la Bivalirudina) No recomendados de rutina antes da angiografía coronaria