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USO SEGURO DE MEDICAMENTOS FARMACOCINETICA CLINICA CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA.

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1 USO SEGURO DE MEDICAMENTOS FARMACOCINETICA CLINICA CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

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3 [RECEPTOR] FARMACOCINÉTICA TEJIDO PLASMA BIOTRANSFORMACIÓN ELIMINACIÓN ORINA HECES/BILIS ADMINISTRACIÓN LADMELADME FARMACODINÁMIA UNIÓN RECEPTOR EFECTO TOXICO EFECTO TERAPÉUTICO DEGRADACIÓN INTRACELULAR UNIÓN COMPETITIVA

4 FARMACOCINÉTICA Es la rama de la Farmacología que estudia el paso del Fármaco a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción de los Fármacos. 4

5 FARMACOCINETICA CLINICA Individualización del régimen de dosificación Detección de interacciones Alteraciones de la biodisponibilidad Resistencia al tratamiento Respuesta ineficaz Intoxicaciones

6 Consideraciones al diseñar la pauta de administración de un fármaco Características de la enfermedad Eficacia y toxicidad del fármaco Características farmacocinéticas del fármaco y factores que puedan alterarlas. Vía de administración. Forma Farmacéutica que se va a utilizar. Conveniencia de facilitar el cumplimiento terapéutico. Binomio costo/beneficio.

7 Forma Farmacéutica Sólidas:Grageas Tabletas Parches Cápsulas Comprimidos Polvos Ovulos Supositorios

8 Líquidas: Inyectables Soluciones Jarabes Suspensiones Aerosoles

9 Biodisponibilidad oral Es el porcentaje de la dosis administrada por vía oral que alcanza la circulación sistémica Se puede expresar como: % de la dosis administrada y fracción biodisponible f MEDICAMENTO FARMACO Factores que condicionan la magnitud de la absorción Metabolismo de primer paso.

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15 Dosis de Fármaco Concentración de fármaco libre en el agua extracelular Concentración de fármaco en el sitio de acción Ocupación del receptor Intensidad del efecto farmacológico BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática METABOLITOS - inactivos - activos EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular - reabsorción pasiva UNIÓN A PROTEINAS PLASMÁTICAS - albúmina UNIÓN Y ALMACENAMIENTO EN TEJIDOS - proteínas - grasa Absorción

16 Distribución de los fármacos Agua intracelular Orina Plasma Agua intersticial 5%15%40% Vía i.v Vía oral 3- 4 L 12 – 14 L L F. Unido F. unido F. unido F. Unido F. unido F. unido F. libre libreF. F. Membrana celular HígadoRiñón Heces SudorSaliva Leche, etc. Endotelio capilar

17 Volumen de distribución. Volumen en el cual tendría que distribuirse el fármaco para alcanzar en todos los líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea. Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea. Vd = Dosis i.v. Vd = Dosis Cp Cp 0 Vd = Dosis administrada (mg). Concentración sanguínea (mg/L) Vd = Dosis administrada (mg). Concentración sanguínea (mg/L)

18 Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos Volumen de distribución (L/Kg) fármaco Plasma 0,05 L/kg 0,05 - 0,1 0,1 - 0,2 Heparina, Insulina Warfarina, Furosemida Líquido extracelular (0,2 L/kg) 0,2 – 0,4Amikacina, Tubocurarina Agua corporal total (0,55 L/kg) 0, – 5 > 10 Etanol, Fenitoína, Fenobarbital, Diazepam, Indometacina Nitrazepam, Morfina, Digoxina, Imipramina, Nortriptilina

19 Complejo Fármaco-proteína Complejo Fármaco-proteína Fármaco libre Proteína + Sitio de ACCIÓN ej. pared capilar membrana celular sitio intracelular Sitio de ELIMINACIÓN ej. Filtración glomerular secreción renal tubular biotransformación hepática secreción biliar k 1 k 2

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21 Importancia clínica de la unión F-P 1.- [ F ] libre actividad farmacológica y clearance renal 2.- Desplazamiento competitivo a.- entre Fármacos b.- por substancias endógenas ( bilirrubina, ác. Grasos ) Efecto farmacológico del fármaco desplazado 3.- En hipoalbuminemias ( falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis

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23 BIOTRANSFORMACION ACTIVACIONDESACTIVACION UTILIDAD TERAPEUTICA TOXICIDAD activo inactivo tóxico profármaco Fármaco activo SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACION

24 XENOBIOTICO Polares Muy Polares Lipofílicos lábiles Lipofílicos estables REACCIONES DE FASE I CONVERSION METABOLICA REACCIONES DE FASE II CONJUGACIONES ACUMULACION Y SECUESTRO TISULAR (ADIPOCITOS) ELIMINACION RIÑON FILTRACION Productos Polares Productos de Alta hidrosolubilidad ELIMINACION HIGADO BILIS

25 Eliminación de los fármacos: Intactas Riñón Saliva, sudor, leche, lágrimas Pulmones Metabolitos HígadoRiñón Tracto G.I PulmonesPiel Heces Filtración Filtración Secreción activa Secreción activa BilisRiñón Riñón Forma intacta metabolitos

26 Excreción urinaria % de la dosis administrada que se elimina en forma intacta (no metabolizada) por el riñón. Funcion renal / Funcion hepática Funcion renal / Funcion hepática Clearance renal Clearance hepático Clearance sistémico (Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de tiempo) Ejemplos: % Nifedipina 0 % Warfarina 3 % Acetaminofén Eritromicina 12 % Digoxina 60 % Furosemida 66 % Amikacina 98 % Litio 95 % Ampicilina 82 %

27 Tiempo necesaria para que la mitad del medicamento sea eliminada del torrente sanguíneo., Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente en el cuerpo en un momento dado. Tiempo medio de eliminación, T½ o vida media:

28 Constante de eliminación (K el ) Fracción o porcentaje del fármaco eliminado por unidad de tiempo (no tiene dimensiones). Se expresa: la fracción por hora o por min.Ejemplo: ) K el = 0,15 h -1. Significa que en cada hora se elimina un 15 % de la cantidad del fármaco presente en el cuerpo (o en la sangre que se supone que está en equilibrio en todos los líquidos donde tiene acceso)

29 Tiempo (horas) Cantidad de droga en el cuerpo en el cuerpo Cantidad eliminada Fracción Se administra por vía i.v mg de un fármaco que tiene una Kel= 0,15 h -1

30 Parámetros farmacocinéticos después de una administración VO. 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4, Tiempo después de la administración (h) Concentración plasmática (µg/ml) Concentración al pico (Cmax) Tiempo al pico de la Concentración (tmax) Área bajo la curva De la Conc. Vs Tempo (AUC) Vida media de eliminación (t1/2)

31 Parámetros farmacocinéticos después de una administración i.v Tiempo después de la administración (h) Concentración plasmática (µg/ml) Volumen de distribución (Vd) Depuración Cl t 1/2 AUC

32 BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100 AUC oral AUC i.v. Fármaco i.v. Fármaco p.o. Concentración Plasmática Tiempo

33 Vías de administración y formas farmacéuticas / velocidad de absorción

34 Biodisponibilidad oral Fármaco%f Ácido Valproico1001 Acetaminofén Ampicilina Gentamicina00 Fenobarbital1001 Ciprofloxaciona950.95

35 Cinética y Orden de Reacción VELOCIDAD fármaco A fármaco B - dA ó + dB dt dt Generalmente en forma experimental se mide el fármaco A (farmacológicamente activo) El o los metabolitos normalmente son desconocidos o difíciles de cuantificar

36 CONSTANTE DE VELOCIDAD El orden de una reacción se refiere a la forma por la cual la concentración del fármaco o reactantes influyen sobre la velocidad de una reacción o proceso químico. Reacciones de Orden Cero Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera constante en un intervalo de tiempo t, entonces la velocidad de desaparición del fármaco A es expresado como: (1)

37 A m = - k 0 A0A0 t donde k 0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A 0 es la cantidad de fármaco a t = 0

38 EJEMPLO a) Grafique A vs t b) Determine k0 Concentración A (mg/mL) Tiempo (h)

39 Dosis administrada (velocidad de salida) Absorción Kab Fármaco en el cuerpo Distribución Eliminación Kel velocidad de salida (Cleareance) Dosis I.V. Fármaco en el cuerpo Salida Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (velocidad de entrada) Modelo de 1 compartimiento

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41 Vía intravenosa dosis única Modelo de 1 compartimiento Grafica aritmética Grafica semilogarítmica Concentración del fármaco en plasma (µg/ml) Tiempo (h) Tiempo (h) Concentración del fármaco en plasma (µg/ml)

42 CONSTANTE DE VELOCIDAD Reacciones de Primer Orden Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera proporcional a la cantidad de fármaco A remanente entonces la velocidad de desaparición del fármaco A se expresa como: (2) donde k es la constante de velocidad de primer orden y se expresa en unidades de tiempo -1 (ej. hr -1 )

43 ln A m = - k A0A0 t

44 a) Grafique ln A vs t b) Determine k EJEMPLO Concentración A (mg/mL) Tiempo (h) ln A 10004, , ,22 12,562,53 6,2581,83 3,13101,14 1,56120,44

45 Modelo de 2 compartimientos Dosis administrada Absorción Ka Fármaco en el compartimiento central Distribución Eliminación Kel velocidad de entrada Fármaco en el compartimiento periférico Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min): velocidad de salida Dosis IV Fármaco en el compartimiento central salida Fármaco en el compartimiento periférico velocidad de salida (Cleareance)

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47 C opop Tiempo (horas) Concentración plasmática del fármaco ( g/ml) T 1/2 Fase de distribución y redistribución T½( ) Fase de eliminación T½( ) Comparti- miento central Compartimiento periférico

48 Parámetros Farmacocinéticos

49 Relaciones farmacocinéticas fundamentales para la administración repetida de un Fármaco 0,7 x Vd Cl t ½ = Cl = 10 L/min Cl = 25 L/min 0,7 x Vd Cl t ½ = 0,7 x (1000L) 10L/min = 70 min 0,7 x (500L) 25L/min = 14 min 0,693 0,7 Vd = 1000 L filtro bomba Vd = 500 L bomba filtro

50 Dosis de Mantenimiento: Es la cantidad del fármaco que se administra en función de la metabolización y excreción del mismo, permite mantener una concentración plasmática estable (meseta), por tanto se calcula en base al Clearance sistémico del Fármaco. Se administra en infusión continua o bolos periódicos.

51 Estado de meseta - Se alcanza después de aprox. 5 t1/2 - Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis Concentraciones de meseta - Proporcionales al intervalo dosis-dosificación - proporcionales a l tiempo medio Fluctuaciones - Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media - Amortiguadas por la absorción lenta Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación) Concentración C

52 Dosis: 300mg Teofilina I.V. (t½ = 6 horas Vd = 30L) NºDosis n n Cantidad eliminada (mg) Cp mg/L Cantidad O hs (mg) Cp mg/L Cantidad O hs (mg)

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55 Dosis de carga: Cantidad del fármaco que se administra para alcanzar rápidamente la concentración efectiva, mas no así alcanzar el estado de meseta. Vd = Dosis. Vd x Cp deseada = Dosis Cp deseada.

56 Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación) Concentración

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58 Cuando la cantidad que sale (Cl · Cp) iguale a la que entra (Q), la concentración plasmática permanecerá estable tanto tiempo como dure la infusión. Esta concentración denominada en equilibrio (CpE) o nivel estable (Css) y depende directamente de la velocidad de infusión e inversamente del aclaramiento: Donde Q es la velocidad de infusión

59 Velocidad constante de administración (i.v.) Cp= Vad/Cl Cp= 100 mg/h / (0.2 h-1 * 20 L) Cp= 25 mg/L

60 Un paciente de 70 Kg de peso debe ser tratado de urgencia con un antibiótico con las siguientes características: I.V. Esquema de administración Dosis de carga Cmax = 80 mg/Lt Cmin = 20 mg/Lt Vd = 3 L/kg t 1/2 = 8 h APLICACION DE CONCEPTOS

61 70 Kg Dosis de Carga: Cmax*Vd: 80 mg/L*3L/Kg*70 Kg= 16.8 g Cmax = 80 mg/Lt Cmin = 20 mg/Lt Vd = 3 L/kg t 1/2 = 8 h Cp= Vad/Cl Vad= Cp * Cl Vad= 50 mg/L * Ke*Vd t1/2= 0.7/ Ke Ke= 0.7/t1/2 Ke= 0.7/8 h Ke= h-1 Vad= 50 mg/L * h-1 * 3L/kg Vad= 50 mg/L * L/h Kg Vad= 13.1 mg/kg /h Vad= 918 mg/h Vad= 22 g en 24 h en infusión continua Dosis= 7.3 g c/8h Esquema de administración

62 Papel de la Farmacocinética Clínica

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65 Monitorización según el Paciente

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67 GRACIAS


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