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PERSPECTIVAS DE FUTURO EN EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA PROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZAT HOSPITAL UNIVERSITARI.

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1 PERSPECTIVAS DE FUTURO EN EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA PROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZAT HOSPITAL UNIVERSITARI SON DURETA Antoni Benabarre Programa de Trastorns Bipolars Institut Clínic de Neurociències Hospital Clínic de Barcelona

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3 Neurobiología GenéticaNeuropsicología Neuromoduladores Neuroimagen Terapéutica FarmacologíaPsicoeducación Terapia familiar Terapia grupo Estudios abiertos Ensayos clínicos Subtipos Suicidio ASISTENCIA, DOCENCIA, INVESTIGACIÓN, GESTIÓN Clínica Programa de Trastornos Bipolares Comorbidity Comorbilidad

4 Trastorno Bipolar Incidencia del 1.5% al 2% de la población adulta 4ª causa de discapacidad neuropsiquiátrica en todo el mundo Clínica y genéticamente heterogénea La mayoría de pacientes inicialmente mal diagnosticados Aproximadamente del 10% al 15% de los pacientes con Trastorno Bipolar no tratados llevan a cabo el suicidio Pini S et al. Eur Neuropsychopharmacol. In press. Glick ID. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004;6: World Health Organization NIMH. Bipolar Disorder Research American Psychiatric Association. DSM-IV-TR

5 Trastorno Bipolar: una enfermedad crónica El riesgo de recurrencia en 5 años se aproxima al 73% a pesar de la farmacoterapia convencional Los deficits en las funciones psicosociales persisten durante años después de un episodio inicial El 59% de los pacientes muestran alteraciones funcionales 4.5 años después de la hospitalización Una mala función psicosocial predice un menor tiempo de recurrencia Gitlin MJ et al. Am J Psychiatry. 1995;152: Coryell W et al. Am J Psychiatry. 1993;150: Goldberg JF et al. Am J Psychiatry. 1995;152: Bauwens F et al. Depress Anxiety. 1998;8:50-57.

6 10 causas principales de años vividos con discapacidad (AVD) Mundialmente, año 2000 Estimado Personas de 15 a 44 años Condiciones neuropsiquiátricas resaltadas. World Health Organization, RankingEnfermedad o Lesión 1 Depresión Unipolar 2 Abuso de alcohol 3 Esquizofrenia 4 Anemia ferropénica 5 Trastorno Bipolar 6 Pérdida auditiva en adultos 7 VIH/SIDA 8 Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica 9 Osteoartritis 10 Accidentes de tráfico

7 Circuitos cerebrales de la regulación del estado de ánimo Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48(8): MDm Mediodorsal Nucleus of the Thalamus MDm Amygdala Striatum OMPFC Orbital/Medial Pre-Frontal Cortex Hippocampus Amygdala Hippocampus OMPFC Midline Thalamus MV Medullary Velum PB Parabrachial Nucleus PAG Periaqueductal Gray Brain Stem PAG PB MV Acc CA1 CA1 Field CA3 CA3 Field DG Dentate Gyrus PaS Parasubiculum PrS Presubiculum S Subiculum AB Accessory Basal Nucleus B Basal Nucleus L Lateral Nucleus CE Central Amygdaloid Nucleus M Medial Amygdaloid Nucleus PAC Periamygadaloid Nucleus Acc Nucleus Accumbens Ca Caudate P Putamen VP Ventral Pallidum P CE M PAC VP Ca CA3 CA1 S DG PrS PaS

8 Anomalías estructurales: Resonancia Magnética Benabarre et al, Psychother Psychosom, 2002; 71:

9 Volumen de la amígdala por Resonancia Magnética Volumen de Amígdala Izquierda Corregido Controles Bipolares Volumen de Amígdala Izquierda P=.04 Brambilla P, et al. Biol Psychiatry. 2001;49(8):540.

10 Lesiones Hiperintensas en Resonancia Magnética (T2) Altshuler LL, et al. Am J Psychiatry. 1995;152(8): Dupont RM, et al. Biol Psychiatry. 1995;38(7):

11 SPECT de perfusión con TC99mHMPAO en la depresión Bipolar Benabarre et al, J Psychiatry Res (Neuroimag) 2004 Dec 30;132(3):

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16 Activación cerebral en la depresión Drevets WC. Biol Psychiatry. 2000;48(8):

17 RESULTADOS Cohortes del estudio y evaluaciones realizadas CasosControlesTotal Evaluación SPECT sólo13316 Evaluación Neuropsicológica sólo 415 Ambas evaluaciones26228 Total evaluaciones SPECT (*)39544 Total evaluaciones neuropsicológicas Total43649 (*) Detalle de total evaluaciones SpectCasos SPECT fase depresiva16 SPECT fase hipomaníaca - maníaca19 SPECT fase eutímica4

18 Pte. en fase depresiva Hipoperfusión - frontal ant I - cíngulo post I - cerebelo I Hiperperfusión - cerebelo D Asimetría - Cerebelo - Cíngulo post I Diferencias entre ambos hemicerebelos respecto a sujetos control. Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34

19 Asimetría - Cíngulo ant Diferencias entre ambos hemicerebelos respecto a sujetos control. Pte. en fase hipomaniaca Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34

20 Pte. en fase maniaca Hipoperfusión: -cíngulo ant I -cíngulo post I Hiperperfusión: - Temp Ant D - Cíngulo post D Asimetría: - cíngulo ant - estriado Alt. perfusión del Cuerpo estriado Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34

21 Sin alteraciones significativas en las regiones de interés Paciente en fase eutímica Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34

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26 TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES: presente y futuro

27 El tratamiento de la manía aguda y de mantenimiento

28 PREMISAS BÁSICAS –La edad del paciente. –Los potenciales efectos de una eventual recaída. –La conciencia de enfermedad. –La gravedad del episodio previo. –Los potenciales efectos adversos.

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32 TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio Constituye la principal arma para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad. Se ha demostrado muy eficaz para el tratamiento de la manía, y útil en la prevención y tratamiento de la depresión. Importante en la prevención del suicidio.

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34 TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio Finalidad de la determinación de los niveles plasmáticos de litio: reducir los riesgos de toxicidad, asegurarnos estar en dosis terapéuticas y comprobar el cumplimiento. Las cifras de mortalidad de los pacientes no cumplidores son muy superiores a las de los cumplidores.

35 TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio Efectos adversos del litio: –Temblor. –Síndrome polidipsia-poliuria. –Posibilidad de hipotiroidismo subclinico y otras alteraciones tiroideas. –Aumento de peso. –Toxicidad renal. –Riesgo teratogénico.

36 TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio El tratamiento con litio, controlando la litemia es seguro y eficaz. Situaciones de riesgo para la intoxicación: –DIETA SIN SAL. –Sudoración muy importante. –Uso de diuréticos (como antihipertensivos). Se debe preferir por los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II.

37 UNIDADES DE PLENUR VENDIDAS ( ) Millares de unidades

38 TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El valproato Cada vez hay más evidencias de la eficacia de este fármaco. Sobre todo en formas clínicas mixtas, con ciclación rápida o con comorbilidad con el abuso de sustancias. También se determinan sus niveles plasmáticos. Efectos adversos: somnolencia, nauseas, vómitos, molestias intestinales, temblores, alteraciones enzimas hepáticos, trombocitopénia, adelgazamiento de los cabellos.

39 Litio vs. Valproato vs. Placebo en la Manía aguda Puntuación Basal Días Bowden et al, 1994 Placebo Divalproato Litio * * * * *p<0.05 vs placebo

40 Respuesta terapéutica en función del número de episodios previos Swann AC et al. Am J Psychiatry 1999;156:1264–6 Número de episodios previos Placebo (n=63) Litio (n=29) Divalproato (n=62) Mejoría en síntomas maníacos de la SADS

41 TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO CON VALPROATO, LITIO O PLACEBO (1 AÑO) Bowden et al, Arch Gen Psychiatry DepresiónManíaDepresión o manía % PlaceboLitioValproato

42 TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: La carbamacepina Existen estudios que avalan su efectividad en el mantenimiento del trastorno bipolar. Muy buena experiencia con la combinación del carbonato de litio y la carbamacepina. También se determinan sus niveles plasmáticos. Efectos adversos: leucopenia, somnolencia, diplopia, temblor, aumento de peso, alteración de los enzimas hepáticos, hiponatrémia, Sd. Stevens-Johnson,

43 Respuesta Diferencial al litio y la carbamacepina BP I=bipolar I disorder; BP II=bipolar II disorder; BP NOS=bipolar disorder not otherwise specified. Greil et al. J Clin Psychopharmacol. 1998;18: Patients Remaining Well (%) ClassicalNonclassical BP I, no mood-incongruent delusions/comorbidity Months BP II, BP NOS, mood-incongruent delusions, comorbidity P<0.006P<0.08 Lithium Carbamazepine Lithium Carbamazepine n=67 n=104

44 NUEVOS EUTIMIZANTES –ANTIEPILEPTICOS Lamotrigina Gabapentina Topiramato Tiagabina Oxcarbacepina Levetiracetam Pregabalina Retigabina

45 GABAPENTINA Gabapentina Ácido -aminobutírico (GABA) COOH H2NH2NH2NH2N CH 2 H2NH2NH2NH2N COOH AminoácidoAminoácido Estructuralmente relacionado con el GABAEstructuralmente relacionado con el GABA

46 Gabapentina vs. placebo añadidos a litio en la manía Semanas Puntuaciones en la YMRS Pande et al, 1999

47 Gabapentina como tratamiento coadyuvante en T. Bipolar resistente Vieta et al, Eur Psychiatry 2000 LOCF Dosis media: 1310 mg/d * p<0.05

48 80 Gabapentina en bipolares con mala respuesta a otros estabilizadores respuesta a otros estabilizadores Porcentaje de pacientes AnsiedadIrritabilidadSueñoEstabilidadSociabilidadConcentración PeorIgualMejor Vieta et al, Eur Psychiatry 2000

49 Gabapentin in the prophylactic add-on treatment of bipolar disorder Vieta et al, J Clin Psychiatry, 2006 Improvement in CGI-BP-M for BD P=0,004 N=13 N=12 One-year, double-blind, randomized, placebo-controlled trial

50 TOPIRAMATO sulfamato de 2,3:4,5-bis-0- (1-metiletilideno)--D-fructopiranosa CH 2 OSO 2 NH 2


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